CN103459392B - 一种制备培美曲塞盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种培美曲塞盐的制备方法，包含以下步骤：(a)将如下式(II)所示化合物或其酸式盐与碱性水溶液在不高于10℃的温度下反应，以得到含有培美曲塞盐的第一混合物，其中，式(II)所示化合物的R1与R2独立为C1～C6烷基；(b)自所述第一混合物中分离出培美曲塞盐。

Description

一种制备培美曲塞盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备培美曲塞盐的方法，具体的，涉及一种制备培美曲塞二钠盐的方法。
技术背景
培美曲塞与其盐类是熟知的抗叶酸与抗肿瘤药剂，其化学名称为(S)-2-[4-[2-(4-氨基-2-氧基-3，5，7-三氮双环[4.3.0]九-3，8，10-三烯-9-基)乙基]苯甲酰基]氨基戊二酸，其化学结构如下所示：
最常见的培美曲塞盐是培美曲塞二钠盐，其化学名称为氮-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧基-1氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷胺酸二钠盐。培美曲塞二钠盐七水合物是礼来公司(Eli Lilly and Company)所生产的爱宁达注射剂中的活性成分，其化学结构由下式(I)所示：
各种制备培美曲塞与培美曲塞二钠盐的方法已在本技术领域中被公开，如国际专利申请WO2001014379和WO1999016742。
然而，仍然需要一种更先进的制备培美曲塞盐的方法。
发明内容
本发明提供了一种制备培美曲塞盐的方法，包含下列步骤：
(a)将式(II)所示化合物或其酸式盐与碱性水溶液在不高于10℃的温度下反应，得到含有培美曲塞盐的第一混合物；
于式(II)中，R1与R2独立为C1～C6烷基；
(b)自该第一混合物中分离出该培美曲塞盐。
所述步骤(b)可包括以下步骤：
(b1)将有机反溶剂加入步骤(a)所述第一混合物中，得到第二混合物；
(b2)将所述第二混合物的pH值调整至约6.5到约9.5，得到第三混合物；
(b3)从所述第三混合物中分离出所述培美曲塞盐。
所述步骤(b1)～(b2)在不高于10℃的条件下进行，优选的，在不高于5℃下进行。
优选的，所述步骤(a)在不高于5℃下进行。
所述有机反溶剂可为任何合适的有机溶剂，优选的，为可与水互溶的溶剂，更优的，所述有机反溶剂选自异丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、THF和其组合。
所述式(II)化合物的酸式盐可为任何合适的具有至少一个反阴离子(counteranion)的盐。例如，所述酸式盐是选自p-TSA(p-toluenesulfonic acid)盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、连二磷酸盐(hypophosphoric acid)、氢碘酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、苦杏仁酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马尿酸盐和其组合。优选的，所述酸式盐为p-TSA盐。
优选的，所述式(II)化合物中R1与R2分别为乙基。
优选的，该碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。
优选的，所述培美曲塞盐为培美曲塞二钠盐。
通过上述步骤所得培美曲塞二钠盐粗产物可进一步重结晶，优选的在15℃～30℃下进行，更优选的，在20℃～25℃下进行。
优选的，通过上述步骤(b)所得到的溶液的pH值是被调整至为约7.5～约8.5。在上述步骤(b)中所讨论的pH值，优选的是使用缓冲溶液调整，例如：配于适合溶剂中的盐酸，该溶剂优选为与水互溶的溶剂，更优选的，所述溶剂选自异丙醇、丙醇、水、乙腈、甲醇、乙醇、THF及丙酮，更优选的，为pH调节水溶液。
具有本发明特征的各种新颖性特点将在说明书所附权利要求书中指出。为了更了解本发明、其操作优点及透过其使用所达成的特定目的，请参阅本发明的实施例所例示及说明的内容。
具体实施方式
下列的实施例是供进一步说明本发明，而非作为本发明的限制。
如前所述，该培美曲塞盐是由式(II)所示化合物与碱性水溶液进行反应而制得。例如，所述培美曲塞盐可为培美曲塞二钠盐，钾盐、锂盐或钙盐。
本发明公开了一种制备培美曲塞二钠盐粗产物的方法，该产物可进一步纯化为培美曲塞二钠盐的2.5H2O结晶形式。在本发明的一个实施例中，上述制备方法可包含在低温下将式(II)所示化合物水解成培美曲塞二钠盐粗产物的步骤，接着加入IPA，然后加入盐酸调整pH值。反应过程如下：
上述式(II)化合物为酸式盐，例如为p-TSA盐；R1与R2独立为C1～C6烷基，例如为乙基；X为反阴离子。n表示水分子数目，通常为2.5～7.0。
与本领域现有技术相比，本发明实施例具有以下优点：
(1)相较于国际专利申请WO2001014379与WO1999016742在室温下进行反应，本发明式(II)所示化合物或其盐与碱性水溶液的反应优选在低温(例如不高于10℃)下进行。如表1所示，本发明的发明人意外发现在低温下进行该反应时，可减少或减轻杂质的产生。如前所述，在该反应步骤后，优选可在加入有机反溶剂与调整pH值期间维持低温。
(2)优选在调整pH值之前加入有机反溶剂。本发明的发明人意外发现在调整pH值的步骤之前加入有机反溶剂，可在调整pH值的步骤之前稀释该混合物，以减少局部热效应并减少杂质的产生。相较而言，WO2001014379公开的是在加入该反溶剂之前先调整pH值。
(3)根据本发明，所述式(II)化合物可转化为培美曲塞盐，例如在pH值6.5～9.5条件下。反之，WO1999016742公开的制备方法则包含首先制备自由形式的培美曲塞(在pH值约为3时)，接着将该自由形式的培美曲塞转化为培美曲塞盐(在pH值约为6.5～9.5时)。因此本发明的制备方法过程较为简单和方便。
(4)根据本发明的优选实施例，所述培美曲塞盐粗产物可在室温下结晶；而根据WO2001014379，则是在约70℃下进行结晶。在本发明的优选实施例中，可以免除WO2001014379所公开的冷却、加热与调整pH值的步骤，同时达到简化过程与更有效控制杂质。
表1
杂质含量是以高效能液相层析仪配合光谱仪测定而得
[实施例1]制备培美曲塞二钠盐粗产物
在氮气的环境下，将N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧基-1氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷胺酸二乙酯4-甲苯磺酸盐与纯水(purified process water，PPW)(约10kg)置于适合的反应器内。于氮气环境下，将该反应器冷却至不高于10℃。将已预先冷却的氢氧化钠水溶液(约1.5kg氢氧化钠／约11.4kg纯水)加入至该反应器中，并将反应器温度维持在不高于10℃。于不高于10℃温度下搅拌，直至固体溶解。将已预先冷却的异丙醇(约62.8kg)加入上述混合物，并维持温度于不高于5℃。将已预先冷却的1N盐酸的异丙醇溶液加入该混合物，以调整该混合物的pH值介于6.5～9.5之间。优选的是调整该混合物的pH值介于7.5～8.5，并维持温度于不高于5℃。将该混合物加热至室温(即15～30℃，优选为20～25℃)并搅拌。将该混合物过滤以获得其固体部分，并以异丙醇／PPW清洗。最后真空抽干该固体，以获得培美曲塞二钠盐粗产物(约2.30kg)。
[实施例2]培美曲塞二钠盐的纯化
在氮气的环境下，将所述培美曲塞二钠盐粗产物(约2.1kg)与PPW(约23.3kg)置于一适合的容器内，并维持温度在15～30℃。将异丙醇(约28.3kg)缓慢加入，直到溶液的浊点并搅拌。再将异丙醇(多至约55kg)加入至该容器中并搅拌。将此混合液过滤，以获得其固体部分，并以异丙醇／PPW清洗。最后真空抽干该固体，获得培美曲塞二钠盐(约1.9kg)(产率为90％)。鉴定结果如下，1H·N M R(D2O，ppm)：δ7.51(2H，d，J=8.0Hz)，6.98(2H，d，J=8.0Hz)，6.12(1H，s)，4.26-4.23(1H，m)，3.60-3.54(4H，m)，2.27-2.23(2H，m)，2.13-2.08(1H，m)，2.00-1.94(1H，m)。

Claims (6)

1.一种制备培美曲塞二钠盐的方法，包含以下步骤：
(a)将下式(II)所示化合物或其酸式盐与氢氧化钠溶液在不高于10℃的温度下反应，得到第一混合物；
其中，R1与R2独立为C1～C6烷基；
其中，所述酸式盐是p-TSA盐；
(b1)将与水互溶的有机反溶剂加入步骤(a)所述第一混合物中，得到第二混合物；其中，所述有机反溶剂选自异丙醇，丙醇，甲醇，乙醇和其组合；
(b2)将所述第二混合物的pH值调整至7.5到8.5，得到第三混合物，将该第三混合物加热至20～25℃并搅拌；
(b3)从所述第三混合物中分离出所述培美曲塞二钠盐，
其中，所述步骤(b1)-(b2)是在不高于5℃下进行反应。
2.权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)是在不高于5℃下进行反应。
3.权利要求1所述的方法，其中，所述R1与R2分别为乙基。
4.权利要求1所述的方法，其还包含将所述步骤(b3)所分离出的培美曲塞二钠盐在15到30℃下重结晶的步骤。
5.权利要求4所述的方法，其中，所述重结晶是在水和有机反溶剂中进行。
6.权利要求1所述的方法，其中所述第三混合物中分离出的培美曲塞二钠盐具有下式：
以及所述式(II)化合物具有下式：
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