CN1271338A - 用于制造抗叶酸剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作制备抗叶酸剂5－取代的吡咯并[2,3－d]嘧啶的中间体的通式如下的一系列新的磺酸金属阳离子盐;本发明还涉及制备磺酸金属阳离子盐的新方法和涉及从相应的磺酸金属阳离子盐制备通式如下醛的新方法。

Description

用于制造抗叶酸剂的方法和中间体
依据37 C.F.R.1.53(b)(2)(ii)，本申请要求1997年9月26日递交的美国申请60/093039的利益，该申请是1997年9月26日递交的美国申请08/938385的变换。
                        发明领域
本发明涉及合成有机化学。特别是，本发明涉及制备用于合成有价值的抗叶酸剂化合物的中间体的方法。
                        发明背景
具有抗叶酸剂活性的已知化合物都被公认为治疗癌的化学治疗剂。近来，一系列通式XVI的5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物及其药用盐被公开作为抗叶酸剂或制造抗叶酸剂的中间体，例如US.5416211(U.S.′211)，其中R是NHC*H(CO2R1)CH2CH2CO2R1或OR1，以C*标出的碳原子构型是L，各个R1是氢或是相同或不同的羧基保护基，m是2或3，和A是芳基。
通式XVI化合物的重要中间体是通式XV的α-卤代醛；
Figure A9880955300072
在U.S.′211中公开的通式XV化合物的可能合成路线中，通式XIV醛的α-卤代是最直接的。
Figure A9880955300081
Taylor和Harrington公开的合成法，教导通式XIV化合物的合成路线如下：
Figure A9880955300082
见Taylor，E.C.，Harrington，P.M.，J.Org.Chem.，55，3222(1990)。
Larock等人公开的另一合成法，通过类似的钯[O]催化偶合，形成通式XIV的必需的醛：
Figure A9880955300083
见Larock，R.C.，Leung，W.，Stolz-Dunn，S.，Tet.Let.，30，6629，(1989)。
如果以Larock方法进行，得到所要的和不要的产物混合物，这些组分极难分离，难以得到纯的通式XIV化合物。另外，无论它们是怎样形成的，通式XIV的醛都难以分离，这是因为其固有的不稳定性，而U.S′211公开了就地α-卤代以提供通式XIX的α-卤代醛。
对先有技术的改进，提供了选择性生产通式XIV化合物的简便方法并提供便于分离的醛类似物，可大量制造和贮存，容易转化成其醛形式。
                    发明概述
本发明涉及通式IV的化合物，
Figure A9880955300091
其中M是金属阳离子，
n是1或2，
R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，
R3各自为羧基保护基，和
X是键或C1-C4亚烷基，
该化合物是U.S.′211中公开的抗叶酸剂5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶的有用中间体，而后者是通式IV化合物的相应取代物。
本发明进一步涉及制备通式III化合物的方法，
Figure A9880955300092
其中R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，和
R3各自为羧基保护基；
该方法包括通式IV的化合物与卤化三烷基甲硅烷在溶剂中反应。
本发明还涉及制备通式IV化合物的方法，包括通式III的化合物与通式为M(HSO3 -)n的化合物在溶剂中反应。
                  发明详述
R2是OR3的通式IV化合物是对映体化合物，而R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3的通式IV化合物是非对映体化合物。单个对映体、单个非对映体及其混合物都包括在本发明范围内。在谷氨酸残基中手性中心存在时[R2是其中C*为手性中心的NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3]，L构型是优选的。
在本文中，所有浓度、百分比、比例等都是指重量单位，除非另有说明，溶剂混合物是以体积单位表示。所有温度无例外的是指摄氏温度。括号中的化合物或化合物的混合物，除了用于表示盐形式的括号外，都表示在用于下步反应之前不必分离的中间体。
在本文的通式中，常用化学术语具有其通常的含义，例如，“烷基”是指饱和的直链或支链、具有所指数目碳原子的单价烃基部分，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，也包括更高的同系物和其异构体。
术语“C1-C4亚烷基”是指有1-4个碳原子的饱和的直链二价烃基部分，其中链内的每个碳原子可被C1-C4烷基单独取代。例如，1，2-二甲基丙-1，3-二基包括在C1-C4亚烷基定义内，但是1，1-二甲基丙-1，3-二基不包括在其中。该术语可由以下部分(但不限于此)进一步说明，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2(CH2)CH2-、甲基乙-1，2-二基、-CH2(CH2)2CH2-，但不包括1，3-二基。优选的C1-C4亚烷基是未取代的，最优选-CH2-和-CH2CH2-。
术语“C2-C6链烯基”是指含有2-6个碳原子的单不饱和的单价烃基，其可以是支链或直链。该术语以下面部分(但不限于此)说明，例如，乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基。
术语“C1-C4烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤代”和“卤化”是指氯化、溴化或碘化。
术语“取代的苄基”、“取代的二苯甲基”和“取代的三苯甲基”是指分别被1-5个独立的硝基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基或羟基(C1-C6烷基)取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基。这些取代仅以立体上可行的方式进行，这样的取代物才是化学稳定的。
术语“取代的C1-C6烷基”和“取代的C2-C6链烯基”是指分别被1-3个独立的卤素、苯基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或取代的苯磺酰基取代的C1-C6烷基和C2-C6链烯基。
术语“取代的苯基”和“取代的苯磺酰基”是指其二者的苯基部分分别被C1-C6烷基、硝基或卤素对-取代的苯基和苯磺酰基。
术语“离去基团”是指易于亲核取代的分子的单价取代基。典型的离去基团包括但不限于苯磺酰基、取代的苯磺酰基、C1-C6烷磺酰基和C1-C6全氟烷磺酰基，卤化物和重氮盐如卤化重氮。
术语“羧基保护基”是指在最终的药用化合物中找不到；而在合成过程中有意导入以保护在化学处理过程中可能另起反应的基团，并在最后除去的那些基团。这样的羧酸保护基的例子包括C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、苄基、取代的苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、三苯甲基、取代的三苯甲基、三烷基甲硅烷基、芳酰基如苯甲酰甲基等。应用什么样的羧基保护基不是关键，只要衍生的羧酸对分子的其它位置上的后续反应是稳定的并在适当的时候可以被除去而不破坏分子的其余部分就可以。类似于在头孢菌素、青霉素和肽技术中使用的羧基保护基也可用于保护本文化合物的羧基取代基。这类基团的进一步例子可以在E.Haslam的“有机化学保护基”，J.G.W.McOmie，Ed.，plenum press，New York，N.Y.，1981，第5章和T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，第2版，John Wiley andSons，New York，N.Y.，1991，第5章中找到。当R1或R3是羧基保护基时，该保护基优选是C1-C4烷基。最优选的保护基是甲基和乙基。
术语“三烷基甲硅烷基”是指独立地取代3个C1-C6烷基的单价甲硅烷基。
术语“卤化三烷基甲硅烷”是指通式(C1-C6烷基)3-Si-卤素的化合物，其中各个C1-C6烷基可以相同或不同。卤化三烷基甲硅烷包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基氯化物、溴化物和碘化物。
术语“金属阳离子”是指碱金属或碱土金属阳离子。碱金属形成单电荷阳离子，例如Li+1、Na+1和K+1，而碱土金属形成双电荷阳离子，例如Mg+2和Ca+2，但是，通式IV化合物、通式M(HSO3 -)n化合物或氯化金属阳离子上的电荷，作为整体，是零。因此，当M是I族金属时，阳离子和阴离子间的摩尔比是1∶1和当M是II族金属阳离子时，按摩尔比是1∶2。
术语“药用盐”是指本发明化合物与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸或对甲苯磺酸)或无机碱(如钠、钾、锂、镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应制备的盐。这样的盐是已知的酸加成盐和碱加成盐，制备药用盐的进一步的例子和方法，请参见例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66，1，1977。
术语“相转移催化剂”是指一种盐，其阳离子有大的非极性取代基，这使有机溶剂中的该盐具有好的溶解性。最普通的例子是四烷基铵和四烷基鏻离子，例如四烷基铵氯化物或溴化物。
术语“钯催化剂”是指作为钯(Pd(O))源的试剂。适合的Pd(O)源包括但不限于钯(O)双(二亚苄基丙酮)和乙酸钯(II)。
术语“卤化剂”是指可以提供卤素的亲电源给目标分子的试剂。典型的卤化剂包括但不限于苯亚硒氯、苯亚硒溴或苯亚硒碘、亚硫酰溴或亚硫酰氯、二溴巴比妥酸、N-溴-、N-碘-和N-氯琥珀酰亚胺、元素氯、元素溴(和溴的复合物如溴二噁烷复合物)和元素碘等。
术语“热力学碱”是指提供酸性物质可逆的脱质子作用的碱，或是对于作为所给反应的副产物可以产生的那些质子是质子阱，和是足以引起所要反应而不显著地引起任何不要求的反应。热力学碱的例子包括但不限于乙酸盐、二水合乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物(如锂、钠或钾的乙酸盐、二水合乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物)，三(C1-C4烷基)胺，或含氮芳香杂环(例如咪唑和吡啶)。
术语“适合的溶剂”是指任何溶剂，或溶剂混合物，对进行的反应是惰性的，但足以溶解反应剂起介质作用并引起所要的反应。
通式IV化合物可以通过下面方案1说明的新方法制备，其中Lg是离去基团，R4是氢或C1-C4烷基，和X′是C1-C4亚烷基。
条件是，如果X′不是键，那么，醇的α-碳必须是-CH2-部分，和n、R2和X的定义同上面通式IV。
                      方案1
Figure A9880955300131
含通式III化合物的混合物，可以通过在适当的热力学碱和相转移催化剂存在下，任选地在金属阳离子氯化物存在下，将通式II的化合物溶解或悬浮于适当溶剂中并加通式I化合物和钯催化剂而制备。将所有反应剂加到一起后，反应在至少约0°-100℃进行。在此宽的温度范围内，当通式II化合物中Lg是溴化物时，反应混合物应加热至至少约50℃，较好是至少约60℃，最好是至少约65℃，进行约8-24小时。当Lg是碘化物时，反应增强，约0°-25℃是典型的温度范围，优选室温。反应优选进行约8-10小时。
该反应的适宜溶剂包括但不限于二甲基亚砜、四氢呋喃、N，N′-二甲基咪唑、乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈及其混合物等。典型地，碱金属乙酸盐一般是优选的热力学碱，特别优选乙酸锂。不过，当Lg是溴时，二水合乙酸锂是优选的碱。一般，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺是优选的溶剂。溴化四丁基铵一般是优选的相转移催化剂。乙酸钯(II)是典型地优选钯催化剂。虽然不要求，不过，优选应用碱金属氯化物，以便最高产率的得到通式III产物。氯化锂是优选的金属阳离子氯化物。优选的通式I化合物是其中R4是氢和X′是键、-CH2-或-CH2CH2-的化合物。在通式II化合物中，Lg优选是溴、碘或三氟甲基磺酰氧基。最优选Lg部分是碘。最优选通式I化合物是3-丁烯醇。
相对于通式II化合物，典型地应用优选试剂的以下量：
热力学碱1.0-约3.0，优选约1.05-约1.3当量；
金属阳离子氯化物0-约4，优选约2.8-3.2当量；
相转移催化剂0-约3.0，优选约0.4-0.6当量；
钯催化剂0.015-约0.1，优选约0.02-0.03当量；和
通式I化合物1.0-约2.0，优选约1.1-1.3当量。
上面讨论的反应得到包括通式III化合物的产物混合物，该混合物可被分离，但优选按方案1进一步反应。在进行总方法的下一新步骤之前，不必进行通式III化合物的提纯或从不要副产物分离。优选用水不溶混的溶剂简便的提取，然后过滤出钯催化剂。提取的适宜溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、四氯化碳及其混合物等。优选溶剂典型地是乙酸乙酯。
通式M(HSO3 -)n的金属亚硫酸氢盐反应剂可以加到由上所得有机提取滤液中(含通式III化合物和副产物的混合物)。典型地是低级醇，优选以甲醇5％变性的乙醇(3A乙醇)或以甲苯0.5％变性的乙醇(2B-3醇)，和水也可作为此反应的助溶剂加入。所加乙醇的体积优选约等于最初存在的乙酸乙酯体积，而在混合物中水的体积正比于变性乙醇的体积，优选约1∶5。适宜的金属亚硫酸氢盐反应剂包括但不限于亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸氢钾(KHSO3)、亚硫酸氢锂(LiHSO3)和亚硫酸氢镁(Mg(HSO3)2)。优选的金属亚硫酸氢盐反应剂是亚硫酸氢钠。所用金属亚硫酸氢盐的量相对于通式III化合物典型地为约0.85当量至1.2当量，更优选约0.90-1.1当量和最优选约0.95-1.0当量。反应在室温至约55℃下进行2-约15小时。优选在约35°-50℃进行约2-5小时。
反应完成后，根据含通式III化合物的混合物，形成不同量的各种磺酸金属阳离子盐产物。主要组分是通式IV的磺酸金属阳离子盐。典型地，通式IV的主要组分化合物将自动地从产物混合物中沉淀出，但不会发生自发的结晶作用，小心地调节溶剂体积可以引起主要产物的结晶。通常乙酸乙酯的量相对于乙醇和水增加有利于主要组分磺酸金属阳离子盐的沉淀。对于本领域的技术人员，调节溶剂体积的技术是熟知的。一旦结晶，所要主要组分通式IV的磺酸金属阳离子盐可通过过滤收集。优选的通式IV化合物是：
应用以上化学反应可以合成通式IV化合物，这包括但不限于：
1-羟基-3-(4-甲酯基苯基)丙磺酸钠盐；
1-羟基-3-(4-乙酯基苯基)丙磺酸钾盐；
1-羟基-2，3-二甲基-4-(4-甲酯基苯基)丁磺酸锂盐；
N-(4-[(3-羟基-3-磺酸钠盐)丙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯；
N-(4-[(3-羟基-3-磺酸钾盐)丙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯；
N-(4-[(1，2-二甲基-4-羟基-4-磺酸锂盐)丁基]苯甲酰基)-L-谷氨酸二丙酯。
通式III化合物也可以通过方案2所示新方法从通式IV化合物制备，其中，M、n、R2和X的定义同上面通式IV。
                 方案2
Figure A9880955300152
通过溶解或悬浮通式IV的化合物于适当溶剂中并加三烷基甲硅烷基卤化物，可以将通式IV化合物转化为通式III的醛。适宜的溶剂包括但不限于丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯仿及其混合物等。优选的溶剂典型地是乙腈。业已发现，通过在加三烷基甲硅烷基氯化物之前，以惰性气体使含通式IV化合物的溶液脱气，可以增加反应的产率。典型地，氯气作为惰性气体。优选的三烷基甲硅烷基卤化物是三甲基甲硅烷基氯化物。典型地，应用化学计算过量的三烷基甲硅烷基卤化物，例如，典型地应用相对于通式IV化合物2-4化学计算过量。通常优选2.7-约2.9化学计算过量。典型地，反应混合物要反应约15分钟至1小时。反应通常在至少约30℃，优选至少约40℃，更优选至少约50℃和最优选约60-70℃的升温下进行。
虽然由本发明的全新方法形成的通式III化合物的分离和提纯是可能的，但是，这些化合物典型地实际上不被提纯而是通过下面方案3所示方法直接转化成通式VII(a)的5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R2和X的定义同通式IV。
                     方案3
Figure A9880955300161
通式V的化合物可以通过加卤化剂到含有方案2制备的通式III化合物的溶液中制备。上述反应的温度优选60-70℃，但在加卤化剂之前最好冷却反应。加卤化剂可以在0°-60℃进行，但已发现，约35°-45℃较好。一旦加入卤化剂，所得混合物被搅拌约5分钟-2小时。一般，卤化反应时间约5分钟-1小时，但优选20分钟或更少。在通式V化合物中优选的卤取代基是溴和优选的卤化剂典型地是元素溴。反应一完成，通过加已知卤清除剂如亚硫酸氢钠水溶液骤冷反应。然后，将通式V化合物提取入适宜的水不溶混的有机溶剂。含通式V的该溶液是高纯度的，可以直接用于通式VII(a)或通式VII化合物及其药用盐或溶剂化物的制备，接着，进行U.S.5416211所述过程，该技术合并于本文作参考。
当通式II、IV、IV、VII或VII(a)任一化合物含有羧基保护基时，它们可以通过本技术领域已知的方法除去。本发明范围内预料的加上和除去羧基保护基的许多反应描述于一些标准文献中，包括例如肽卷I，Schrooder and Lubke，Academic Press(London and New York，1965)和上面引述过的The Greene。除去优选的羧基保护基，特别是甲基和乙基的方法，大体叙述于以下实施例5和7中。
当通式VII化合物中R是NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1或通式II、IV、IV或VII(a)化合物中R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3时，R或R2可以在合成中任何方便点加上去。例如，谷氨酸残基可以在方案1-3反应后加上去，这大体叙述于下面实施例5和6中。另外，商业上可买到的通式NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3的谷氨酸二烷基酯，可以在方案1的后续反应之前，与商业上可买到的对卤苯甲酸偶合。
方案1-3反应的适宜时间可以由常规光谱技术监测反应的进程来确定。反应溶剂的选择一般不是重要的，只要所用溶剂对该反应是惰性的并足以溶解反应物为所要反应提供介质即可。除非另有指明，所有反应优选在惰性气氛中进行。优选的惰性气体为氮气。
方案1中说明的制备通式IV新化合物的方法，大大简化了通过烯醇偶合于芳基卤化物形成的通式III化合物的提纯。方案2说明的方法是先前未知的从磺酸金属阳离子盐生产醛的方法。该转化作用预期对于一般合成应用是普遍可用的并有很大的潜力。特别是在此情形下，该转化作用选择性地产生通式III化合物。另外，可以看作醛类似物的本发明中的通式IV化合物是稳定的、通常为结晶物质，适合于大量制造、提纯和贮存。这样，一般来说，需要通式III醛或类似醛的商业方法，通过本发明的综合方法被卤化。
以下实施例仅仅为了说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有其通常的含义，除非另有说明、例如“℃”、“N”、“mmol”、“g”、“d”、“ml”、“M”、“HPLC”、“1H NMR”、“13C-NMR”和“vol”分别指摄氏度、当量、毫摩尔、克、密度、毫升、克分子、高效液相色谱、质子核磁共振、碳13核磁共振，和相对于原料以ml/g表示的量。另外，IR谱所列最大吸收仅仅是有价值的那些，并非所有的最大吸收。
               实施例1
4-(4-甲酯基苯基)丁醛
下面所用的DeloxanTHP Type 2树脂通过与异丙醇(2.0vol、20ml)混合并用乙酸乙酯(4.0vol，40ml)洗涤进行预处理。在后续使用之前，过滤有机层/树脂浆。
将4-溴苯甲酸甲酯(60.0g，279.0mmol)、二水合乙酸锂(31.31g、306.9mmol)、氯化锂(35.48g，837mmol)和氯化四丁铵(41.22g，131.49mmol)加到二甲基甲酰胺(698ml)中。通过鼓入氮气使所得溶液脱气。加3-丁烯-1-醇(24.19g，28.81ml，334.81mmol)和乙酸钯(1.57g，6.98mmol)并于65℃加热搅拌反应混合物约10小时。通过HPLC监测原料的消耗(剩下的4-溴苯甲酸甲酯少于0.4％)来指示反应的完成(反相，60％乙腈：2.5％乙酸缓冲液)。冷却反应混合物至25°-30℃，加水(700ml)和乙酸乙酯(700ml)。搅拌反应混合物10分钟，接着允许分层。分出有机层，保留，水层用乙酸乙酯(720ml)再提取两次。合并乙酸乙酯和原有机层，用盐水(350ml)洗涤。过滤有机层，除去元素钯，用DeloxanTHP Type II树脂(3.0g干重)浆化45分钟。得到标题化合物的乙酸乙酯溶液，产率约87％。浓缩小量乙酸乙酯溶液进行产物检定。1H NMR：(d6-DMSO)δ9.65(t，J＝1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，2.43(td，J＝7.4，1.5Hz，2H)，1.82(m，2H).13C-NMR：(d6-DMSO)δ203.1，166.2，147.4，129.3，128.7，127.4，51.9，42.4，34.3，23.0.
               实施例2
1-羟基-4-(4-甲酯基苯基)丁磺酸钠盐
在约37℃真空浓缩实施例1的乙酸乙酯提取物至3.6vol(8.7ml)。加3A醇(3vol，7.2ml)和水(0.63vol，1.51ml)，接着加亚硫酸氢钠(1.04g，10.03mmol)。搅拌反应混合物约8小时。10分钟后，开始结晶出磺酸。经1H NMR分析反应混合物的滤液检定反应的完成。过滤所得白色浆液，得到标题化合物(2.78g，8.98mmol)，为白色结晶固体，产率约80％。用乙醇(1.8vol)洗滤饼，40℃下真空干燥。异构体杂质未被NMR检出。1H-NMR：(d6-DMSO)δ7.86(d，J＝8.27Hz，2H)，7.32(d，J＝8.27Hz，2H)，5.33(d，J＝2.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.81(s，3H)，2.63(m，2H)，1.75(m，1H)，1.73(m，1H)，1.61(m，1H)，1.48(m，1H).13C-NMR：(d6-DMSO)δ166.2，148.3，129.2，128.7，127.1，82.7，51.9，35.1，31.2，27.2.IR：(KBr片)3237，2962，2930，2889，1726cm-1.
               实施例3
1-羟基-2-溴-4-(4-甲酯基苯基)丁醛
向装有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中加4-(4-氧丁基)苯甲酸甲酯亚硫酸氢钠加合物(3.10g，10mmol)、乙腈(14ml)和三甲基氯硅烷(3.6ml，28mmol)。鼓氮气5分钟，然后，在氮气氛下于60℃加热混合物1小时。此时的反应混合物是亮黄色的。将混合物冷至5℃，加溴(0.5ml，9.7mmol)。于1分钟内，溴棕色消失。溶液是亮黄色，可见的固体是无色的。从冷浴上移开混合物，再搅拌2小时。加水(14ml)和亚硫酸氢钠(0.14g)，消除骤冷余下的溴，并搅拌所得混合物1小时混合物在二氯甲烷(14ml)和另外7ml水之间分配。分出有机相并在旋转蒸发器上汽提直至仅剩26ml。此为标题化合物，不必提纯或进一步分离，接着用于下面实施例4中。小量二氯甲烷溶液浓缩后用于检定产物。1H-NMR：(CDCl3)δ9.40(d，1H)，7.95(d，2H)，7.26(d，2H)，4.15(ddd，1H)，3.88(s，3H)，2.89(m，1H)，2.79(m，1H)，2.35(m，1H)，2.21(m，1H).13C-NMR：(CDCl3)δ191.4，166.8，145.1，129.9，128.5，128.5，54.4，52.0，32.7，32.6.
               实施例4
4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯
向含有1-羟基-2-溴-3-(4-甲酯基苯基)丁醛的26ml实施例3的有机层中，加2，4-二溴-6-羟基嘧啶(1.26g，10mmol)、乙酸钠(1.68g，20mmol)和水(23ml)。向此反应混合物中鼓氮5分钟。在氮气氛下于40℃加热混合物2小时。冷却混合物至室温，过滤，用23ml 1∶1乙腈和水的混合物洗涤收集的固体。干燥滤饼，得到1.47g亮黄色针状物。HPLC分析表明实施例3和4的总产率为45％，标题化合物纯度为94.8％(反相，50％-30％甲醇：20mM磷酸二氢钾或磷酸二氢铵缓冲液梯度洗脱)。1H-NMR(d6-DMSO)δ10.66(s，1H)，10.23(s，1H)，7.84(d，2H)，7.32(d，2H)，6.31(s，1H)，6.08(s，2H)，3.80(s，3H)，2.98(dd，2H)，2.86(dd，2H).13C-NMR(d6-DMSO)δ166.3，159.4，152.3，151.3，148.4，129.2，128.7，127.1，117.6，113.6，98.8，52.0，36.3，27.9.
               实施例5
4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸
向烧瓶中加13.0g 4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯和150ml 2N氢氧化钠水溶液。搅拌并加热浆液至40℃。以HPLC监察反应(反相，50％-30％甲醇：20mM磷酸二氢钾或磷酸二氢铵缓冲液梯度洗脱)。加3A醇(230mol)于溶液中，并以可信的4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(由U.P5416211法获得)引晶。以6N盐酸(48.5ml)调节溶液pH至4.4。滤出固体，以1∶1水和3A醇混合物洗涤。于50℃真空干燥固体。得到10.84g标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ10.66(br s，1H)，10.33(br s，1H)，7.83(d，2H)，7.30(d，2H)，6.31(s，1H)，6.17(br s，2H)，2.97(m，2H)，2.85(m，2H).13C-NMR(d6-DMSO)δ167.6，159.5，152.4，151.4，147.9，129.4，128.6，128.4，117.7，113.6，98.8，36.4，28.0.
               实施例6
N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3
-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺
酸盐
装有磁搅拌、温度计和N2导管的烧瓶中，加1.93g(为检定已校准)4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(2.5g，77％)和13.5ml二甲基甲酰胺。搅拌浆液15分钟并加1.94g N-甲基吗啉(2.9当量)。以冰/水浴冷却混合物至5℃并一次加入氯二甲氧基三嗪(1.46g，1.28当量)。在一次加入L-谷氨酸二乙酯(1.99g，1.28当量)之前，搅拌混合物40分钟。反应物温热至室温。经HPLC监测反应(反相，20％-46％乙腈：0.5％乙酸缓冲液梯度洗脱)，于23℃1小时内完成。将反应混合物转移至250ml含36ml去离子水和18ml二氯乙烷的锥形瓶中。反应瓶用18ml二氯甲烷冲洗。搅拌混合物15分钟，然后使其分层。在45℃浴温下减压旋转蒸发，使二氯甲烷层从46g浓缩至13g。用55ml 3A醇稀释浓缩物，再浓缩至10g，除去二氯甲烷。用3A醇稀释浓缩物至总体积60ml，将所得溶液加热至70°-75℃。于30-90分钟加入溶于55ml 3A醇中的对甲苯磺酸(3.16g，2.57当量)。回流所得浆液1小时。冷却浆液至室温，用7cm布氏漏斗过滤。用25ml乙醇洗涤湿饼，于50℃下真空干燥过夜，得到3.66g标题化合物，纯度95％。1H NMR(d6 DMSO)δ11.59(br s，1H)，11.40(s，1H)，8.66(d，1H)，7.88(br s，1H)，7.79(d，2H)，7.58(d，2H)，7.29(d，2H)，7.16(d，2H)，6.52(s，1H)，4.42(m，1H)，4.09(q，2H)，4.03(q，2H)，2.94(m，2H)，2.89(m，2H)，2.43(m，2H)，2.28(s，3H)，2.08(m，1H)，2.02(m，1H)，1.17(t，3H)，1.14(t，3H).13C NMR(d6 DMSO)δ172.3，171.9，166.7，157.2，150.6，145.8，144.4，138.6，138.3，131.3，128.4，128.3，127.5，125.6，119.2，115.4，99.1，60.6，60.0，52.0，35.8，30.2，27.2，25.8，20.8，14.1，14.1.
               实施例7
N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3
-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸
向在50ml锥形瓶中的1.00g N-[4-(2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐中，加1N氢氧化钠水溶液(6.7ml)，并搅拌所得混合物至所有固体溶解(约20分钟)。溶液是亮绿色。另加6-7ml去离子水并以稀盐酸调节至pH2.8-3.1。将所得浆液加热至约70℃以便产生较大颗粒的固体。过滤固体得到标题化合物。
               实施例8
N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3
-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸二钠盐
将实施例7所得的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸溶于3.8ml水和2.2ml 1N氢氧化钠中。用稀盐酸和1N氢氧化钠调节混合物的pH至7.5-8.5。溶液加热至70℃并加40ml 3A醇。使溶液冷至室温，这期间变成稠浆。滤出固体，用4∶1乙醇：水洗。于50℃真空箱中干燥固体。得到640mg标题化合物，为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，6.30(s，1H)，4.09(m，1H)，2.88(m，2H)，2.83(m，2H)，2.05-1.71(m，4H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6/D2O)δ179.9，176.9，167.1，160.8152.9，151.7，146.7，132.6，129.4，127.9，118.7，115.2，99.5，56.1，36.8，35.3，30.1，28.4.
               实施例9
1-羟基-4-(L-N-[1，3-二乙酯基丙基]苯-4-甲酰胺)
丁磺酸钠盐
将L-N-1，3-(二乙酯基丙基)-4-碘苯甲酰胺(10.0g，23.1mmol)、氯化锂(2.937g，69.3mmol)、乙酸锂(2.592g，25.4mmol)、氯化四丁铵(3.412g，11.55mmol)和二甲基甲酰胺(57.7ml)混合在一起。向混合物中鼓氮气。加3-丁烯-1-醇(1.998g，27.7mmol)和乙酸钯(II)(0.130g，0.577mmol)。在氮气氛下60℃加热混合物24小时。经HPLC监测反应完成(反相，60％，乙腈：2.5％乙酸缓冲液)。反应混合物在乙酸乙酯(58ml)和水(58ml)间分配。分层，水层用乙酸乙酯提取两次(每次58ml)。合并有机层，用盐水洗(30ml)。将所得有机层浓缩至25ml。加乙酸乙酯(15ml)、水(3.25ml)和亚硫酸氢钠(0.636g，6.11mmol)。于25℃下搅拌混合物16小时。加丙酮(75ml)。过滤收集产物沉淀，真空箱中干燥，得1.59g标题化合物，产率48.6％。
               实施例10
N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3
-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯
在一个装有磁搅拌的25ml的圆底烧瓶中，加入1-羟基-4-(L-N-[1，3-二乙酯基丙基]苯-4-甲酰胺)丁磺酸钠盐(0.922g，2.0mmol)、乙腈(5ml)和氯化三甲基甲硅烷(0.72ml)。向混合物中鼓氮5分钟，然后，于60℃加热1小时。将温度调至40℃并加溴(98μl，1.9mmol)。经1H NMR检定，转化成了α-溴化物中间体。将反应混合物冷至室温，用1％亚硫酸氢钠溶液(2.5ml)洗涤。有机相汽提成油，加2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(300mg，2.4mmol)、乙酸钠(500mg)、水(5ml)和乙腈(5ml)。于40℃加热混合物6小时。收集有机相并浓缩成油(450mg)。经1H NMR和HPLC(反相，20％-46％乙腈：0.5％乙酸缓冲液梯度洗脱)证实，该油为主是标题化合物。
本发明已详细叙述，包括其制备实施例。然而，熟悉本技术的人员都清楚，从本文的公开考虑，可以进行许多修改和/或改进，这些都落入本发明权利要求说明的本发明的范围和精神。

Claims (29)

1.通式IV的化合物，其中M是金属阳离子，
n是1或2，
R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，
R3各自为羧基保护基，和
X是键或C1-C4亚烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是键、-CH2-或-CH2CH2-和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，其中C*标记的有关碳原子的构型是L型。
3.权利要求2的化合物，其中X是-CH2-。
4.权利要求1的化合物，其中M是碱金属阳离子，n是1和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，其中C*标记的有关碳原子的构型是L型。
5.权利要求4的化合物，其中碱金属是钠。
6.权利要求1的化合物，其中M是钠，n是1，X是-CH2-和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，其中C*标记的有关碳原子的构型是L型。
7.制备通式III化合物的方法，
Figure A9880955300022
其中R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，
R3各自独立地是羧基保护基，和X是键或C1-C4亚烷基，该方法包括，在溶剂中通式IV的化合物与卤化三烷基甲硅烷反应，
Figure A9880955300031
其中X和R2的定义同通式III，
M是金属阳离子，和
n是1或2。
8.权利要求7的方法，其中通式IV化合物是其中X是键、-CH2-或-CH2CH2-和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3的化合物，其中C*标记的有关碳原子的构型是L构型。
9.权利要求8的方法，其中X是-CH2-。
10.权利要求7的方法，其中通式IV化合物是其中M是碱金属阳离子、n是1和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3的化合物，其中C*标记的有关碳原子的构型是L构型。
11.权利要求10的方法，其中碱金属是钠。
12.权利要求7的方法，其中溶剂是乙腈，卤化三烷基甲硅烷是氯化三甲基甲硅烷，和反应在50°-70℃进行。
13.权利要求12的方法，其中通式IV化合物是其中M是钠，n是1，X是-CH2-和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3的化合物，其中C*标记的有关碳原子的构型是L构型。
14.通式IV化合物的制备方法，
Figure A9880955300032
其中M是金属阳离子，
n是1或2，
R2是NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3，
R3各自独立地是羧基保护基，
X是键或C1-C4亚烷基，该方法包括，通式III的化合物，
Figure A9880955300041
其中R2和X的定义同上面通式IV，与通式M(HSO3 -)n的化合物在溶剂中反应，其中M的定义同上面通式IV，和n是1或2。
15.权利要求14的方法，其中通式III化合物是其中X是键、-CH2-或-CH2CH2-和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3的化合物，其中C*标记的有关碳原子的构型是L构型。
16.权利要求15的方法，其中X是-CH2-。
17.权利要求16的方法，其中通式M(HSO3 -)n的化合物是其中M是碱金属阳离子和n是1，反应温度是35°-50℃。
18.权利要求17的方法，其中碱金属是钠。
19.权利要求14的方法，其中溶剂是乙酸乙酯、3A-乙醇和水的混合物。
20.权利要求14的方法，其中还包括通式I的化合物，
Figure A9880955300042
其中R4是氢或C1-C4烷基，和
X′是键或C1-C4亚烷基，
条件是，如果X′不是键，那么，醇的α-碳必须是-CH2-部分，在溶剂中，在钯催化剂和相转移催化剂存在下，任意地在金属阳离子氯化物存在下，与通式II的化合物反应，得到通式III化合物，
Figure A9880955300051
其中R2的定义同上面通式IV，和
Lg是离去基团。
21.权利要求7的方法，还包括，
a)在溶剂中卤化通式III的化合物形成通式V的化合物，其中R2和X的定义同上面通式III，和
卤素是氯、溴或碘，
b)加碱和通式VI化合物到步骤a)的产物中，
Figure A9880955300053
c)任意地从步骤b)的产物除去羧基保护基，和
d)任意地使步骤b)或步骤c)的产物成盐，提供通式VII的化合物或其药用盐或溶剂物，其中R是NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1或OR1，和
R1各自独立地是氢或羧基保护基。
22.权利要求21的方法，其中通式V的化合物是其中X是键、-CH2-或-CH2CH2-和R2是NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3或OR3的化合物，其中C*标记的有关碳原子的构型是L构型。
23.权利要求22的方法，其中权利要求21的步骤a)在35°-45℃下进行。
24.权利要求22的方法，其中通式VII的化合物是其中R是NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1的化合物。
25.权利要求24的方法，其中通式V的化合物是其中X是-CH2-的化合物。
26.权利要求25的方法，其中权利要求21的步骤c)被选择和通式VII的化合物是氢氧化钠碱加成盐。
27.通式IV的化合物，基本上是说明书实施例所涉及的化合物。
28.制备通式IV化合物的方法，基本上是说明书实施例所述的方法。
29.制备通式III化合物的方法，基本上是说明书实施例所述的方法。
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