CN111606850A - 贝达喹啉及其中间体的制备方法 - Google Patents
贝达喹啉及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111606850A CN111606850A CN202010643243.2A CN202010643243A CN111606850A CN 111606850 A CN111606850 A CN 111606850A CN 202010643243 A CN202010643243 A CN 202010643243A CN 111606850 A CN111606850 A CN 111606850A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- reacting
- bedaquiline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了一种贝达喹啉消旋体的制备方法及所使用的关键中间体化合物。本发明的制备贝达喹啉消旋体的方法改变了现有工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。此外，本发明的方法大大提高了反应底物的转化率，提高了反应收率，使产品更容易结晶纯化，同时降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体而言，本发明涉及贝达喹啉及其中间体的制备方法。
背景技术
贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日被美国食品与药物管理局批准用于治疗耐药性结核病的药物。其化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，结构如下所示：
贝达喹啉。
贝达喹啉通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用ATP产生能量，从而发挥抗结核作用，这是一种全新的对抗结核分枝杆菌的作用途径。贝达喹啉是40多年以来首个获准用于临床的具有新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病的药物。
报道贝达喹啉的合成路线的文献相对较少。European Journal of OrganicChemistry,(11),2057-2061，2011报道了一种通过手性催化和不对称合成制得贝达喹啉的方法。该方法收率较高，但是存在步骤较多，使用昂贵的试剂和催化剂，不适合工业化生产的问题。具体的合成路线如下：
专利文献US2005148581A和CN101180302A公开了以4-溴苯胺和苯丙酰氯为起始原料，经多步反应得到贝达喹啉的消旋体，然后经过手性柱色谱纯化或引入手性试剂诱导重结晶得到目标产物的方法，具体的合成路线如下：
该工艺路线物料成本低廉，操作简单，但是化合物1和化合物3在LDA作用下于-78℃下反应，反应时间长，原料不能转化完全，副反应多，所得贝达喹啉纯度不高，导致收率很低，总收率约为6％。
专利文献CN105085395A公开了将化合物1与化合物4反应，再经还原得到贝达喹啉消旋体的方法。具体的合成路线如下，
专利文献CN105175329A公开了利用格氏试剂与萘甲醛反应，经氧化后再次利用格氏试剂得到贝达喹啉消旋体的方法。具体合成路线如下：
然而上述方法都存在一些问题。例如，第一种方法由于步骤长、所用试剂昂贵且反应条件苛刻，因此，不太适合工业化生产。第二和第三种方法都不可避免需要在超低温条件下反应，不适合工业化生产。造成以上问题的主要原因是化合物1在LDA作用下有两个反应位点，第一个是喹啉环的苄位，这是期望的反应位点，相对也比较活泼，第二个是喹啉环上的溴在LDA的作用下也可以反应，生成脱溴的副产物。为了使反应在期望的位点上进行，只有在超低温条件下能够得到比较好的选择性。此外，该反应会产生两个手性中心，四个手性异构体，再加上脱溴产物的四个手性异构体，通过结晶纯化得到目标构型几乎是不可能的，所以反应必须严格控制反应温度低于-70℃以下进行。此外，两个底物——化合物1和化合物3——反应位阻较大，所需的反应温度低，反应时间长，能耗巨大。目前国内很多药企都没有大型的超低温反应釜，如此低的反应温度在实验室或者100L～200L的反应釜里容易实现，但是到几千升的大反应釜实施起来非常困难。而第四种方法，虽然避免了超低温反应，但需要进行两次格氏反应。特别是第一次格氏反应，反应底物上有两个溴，在镁粉条件下选择性会比较差，造成收率低，且去除杂质较为困难。因此，目前的工艺在一定程度上限制了贝达喹啉的大规模生产。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明首先提供如下式III所示的化合物，
本发明还提供式III所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺在DMF和POCl3的作用下制备得到式III所示的化合物，
根据本发明的实施方案，步骤a)中，反应的时间可以为2-10小时。
根据本发明的实施方案，步骤a)中，反应温度可以为10～120℃，例如30～110℃，50～100℃，例如80℃。
根据本发明的实施方案，步骤a)中，N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺与DMF及POCl3的摩尔比可以为1:(1～10):(1～10)，例如为1:(2～9):(2～9)，1:(3～8):(3～8)，1:(4～7):(4～7)，例如为1:5:5、1:6:5、1:5:6、1:5:7、1:7:5等。
根据本发明的实施方案，步骤a)可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的、包括但不限于甲苯，氯苯，乙腈。
在一个实施方案中，式II所示化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺可以通过以下步骤1)制备：
步骤1)：式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮与苯丙酰氯在碱的作用下反应得到式II所示的化合物，
步骤1)的反应时间可以为1-10小时，例如，1-8小时、2-7小时，优选为2-3小时。
步骤1)的反应温度可以为0℃～80℃，进一步优选为10℃～30℃，如室温。
步骤1)中所述的碱可以是无机碱也可以是有机碱，无机碱可以是例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾和磷酸三钠中的一种、两种或更多种。有机碱可以是例如三乙胺、三丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和DBU中的一种、两种或更多种。
在步骤1)中，式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮与苯丙酰氯及碱的摩尔比可以为1:(1～2):(1～4)，例如1:(1.01～1.9):(1.1～3.5)、1:(1.02～1.8):(1.2～3)、1:(1.03～1.7):(1.3～2.5)、1:(1.04～1.6):(1.4～2)，1:(1.05～1.6):(1.5～1.9)，例如1:1.05:1.5。
步骤1)的反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种。
在一个实施方案中，式I所示化合物2-(4-氨基苯基)异吲哚-1,3-二酮可以通过以下步骤0)制备得到：
步骤0)：使邻苯二甲酸酐与对苯二胺反应，即得式I所示的化合物；
步骤0)的反应时间可以为1-5小时，优选为3小时；
步骤0)的反应温度可以为10～150℃，例如10～130℃。
在步骤0)的反应中，邻苯二甲酸酐与对苯二胺的摩尔比可以为1:(1～2)，例如1:(1.05～1.9)、1:(1.1～1.8)、1:(1.15～1.7)、1:(1.2～1.6)，例如为1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6等。
步骤0)的反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氧六环、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种。
本发明还提供式III所示化合物在制备式IV所示化合物中的用途，
本发明还提供如上所述式IV所示化合物，
本发明还提供式IV所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物，
根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应的时间可以为2-10小时，例如为8小时。
根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应的温度可以为10～80℃，例如为15～70℃，例如65℃。
根据本发明的实施方案，步骤b)中，2-(3-苄基-2-氯-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮与甲醇钠的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1.5～9)，1:(2～8)，1:(2.5～7)，1:(3～6)，例如为1:3、1:4、1:5或1:6。
根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如甲醇、二氧六环、THF和甲基四氢呋喃中的一种、两种或更多种，优选甲醇。
本发明还提供式IV所示化合物在制备化合物V中的用途，
本发明还提供如上所述式V所示化合物，
本发明还提供如上所述式V所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在水合肼或甲胺的作用下反应得到式V所示的化合物，
根据本发明的实施方案，步骤c)中，2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮与水合肼的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(1.5～4.5)，1:(2～4)，例如为1:2。
根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应的时间可以为5～30小时，例如为6～20小时，例如7-15小时，例如8小时。
根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应的温度可以为10～100℃，例如，10～80℃，10～60℃，例如10～30℃。
根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或更多种，优选甲醇或乙醇与二氯甲烷的混合物。
本发明还提供式V所示化合物在制备化合物VI中的用途，
本发明还提供如上所述式VI所示化合物，
本发明还提供如上所述式VI所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI所示的化合物，
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述卤化苄可以为氯化苄、溴化苄或二者以任意比的混合物。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应的时间可以为4～12小时，例如，5～11小时，6～10小时，例如7小时、8小时、9小时或10小时。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应的温度可以为10～100℃，例如20～90℃，30～80℃，例如为40℃、50℃、60℃、70℃、75℃。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在碱的存在下进行，所述碱可以是无机碱也可以是有机碱，包括但不限于碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸三钾、磷酸三钠、吡啶、DBU。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄的摩尔比可以为1:(2～4)，例如1:(2.1～3.9)，1:(2.2～3.8)，1:(2.3～3.7)，1:(2.4～3.6)，1:(2.5～3.5)，例如为1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3:4、1:3.5。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄及碱的摩尔比可以为1:(2～4):(2～5)，例如为1:3:4。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如甲苯、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等中的一种、两种或更多种。
本发明还提供如上所述式VI所示化合物在制备化合物VIII中的用途，
本发明还提供如上所述式VIII所示化合物，
本发明还提供如上所述式VIII所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物，
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应的时间可以为1-5小时，例如为1-4小时。
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应的温度可以为-20℃～30℃，例如0℃～30℃。
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在LDA的作用下进行。根据本发明的实施方案，步骤e)中，化合物VI与化合物VII的摩尔比可以为1:(1～3)，例如为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0。
根据本发明的实施方案，步骤e)中，化合物VI、化合物VII及LDA的摩尔比为1:(1～3):(1～2)，例如为1:(1～2):(1～1.5)，例如为1:1.3:1.1。
本发明还提供式VIII所示化合物在制备化合物IX中的用途，
本发明还提供如上所述式IX所示化合物，
本发明还提供如上所述式IX所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化合物，
根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应的时间可以为1～8小时，例如2～7小时，例如为4～5小时。
根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应的温度可以为10～60℃，例如可以为10～30℃。
根据本发明的实施方案，步骤f)中，式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与Pd/C的重量比可以为1:0.01～0.2，例如1:0.01～1:0.05。
根据本发明的实施方案，步骤f)中，所述反应可以在任何适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种、两种或更多种。
本发明还提供式IX所示化合物在制备式X所示的贝达喹啉消旋体中的用途。
本发明还提供式X所示的贝达喹啉消旋体的制备方法，包括如下步骤：
步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消旋体，
根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应的时间可以为1～5小时，例如为2～4小时，例如3小时。
根据本发明的实施方案，步骤g)中，反应的温度可以为0℃～70℃，例如0℃～50℃，例如为0℃～20℃。
根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应在亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯的存在下进行。
根据本发明的实施方案，步骤g)中，式IX所示化合物1-(6-氨基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯及溴化铜或溴化亚铜的摩尔比可以为1:(1～3):(1～3)，优选为1:1.5:2。
根据本发明的实施方案，步骤g)中，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以是任何适当的溶解反应物但不与反应物反应的溶剂，包括但不限于DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们的混合物。
作为一个实施方案，采用如下方法制备式X所示的贝达喹啉消旋体，
该方法包括以下步骤：
步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺与DMF和POCl3反应得到式III所示的化合物；
步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物；
步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在水合肼或甲胺作用下反应得到式V所示的化合物；
步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI所示的化合物；
步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物；
步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化合物；以及
步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消旋体。
有益效果
本发明提供了结构新颖的贝达喹啉关键中间体(化合物III～VIII)及这些中间体的制备方法。本发明还提供了一种新颖的根据上述中间体制备贝达喹啉消旋体的方法，从而可以更方便、高效、经济地工业化生产贝达喹啉消旋体。本发明的优点具体表现在：
1.本发明贝达喹啉消旋体的制备方法彻底改变了原工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。
2.本发明的方法大大提高了反应底物的转化率，提高了反应收率，使产品更容易结晶纯化，同时降低了生产成本。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：N-(4-氨基苯基)邻苯二甲酰亚胺(化合物I)的制备
参照文献CN103834051A中记载的方法(参见说明书第3页第(2)节胺类物质的合成)，通过如下方法制备：
将邻苯二甲酸酐(14.g)溶于DMF中，分批加入对苯二胺(14g，1.3eq)，升温至150℃反应，维持该温度反应3小时，反应完成后冷却。将反应混合物缓慢倒入冰水中，析出固体，抽滤，得化合物I(17.1g，产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86-7.93(m,4H)，7.02(d,J＝8.0Hz,2H)，6.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.33(s,br,2H)；Ms(+C,ESI):M＝238，实测值：(239,M+1)。
实施例2：N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺(化合物II)的制备
将化合物I(23.8g，1.1eq)溶于70ml甲苯中，加入三乙胺(20.9ml，1.5eq)，反应混合物在冰水中冷却。将苯丙酰氯(17.6g，1.05eq)缓慢滴加到化合物I的甲苯溶液中，加完后自然升温，室温下搅拌过夜。反应完成后，在室温下，向反应混合物中加水200ml，搅拌2h，过滤，滤饼用20ml*3水、20ml甲苯洗涤，干燥后得化合物II(33g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),7.87-7.97(m,5H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.32(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.67(t,J＝8.0Hz,2H)；Ms(+C,ESI):M＝370，实测值：(371,M+1)。
实施例3：2-(3-苄基-2-氯-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物III)的制备
将DMF(29ml，5eq)置于圆底烧瓶中，冰水冷却下滴加POCl3(50ml，7eq)，滴加完毕，继续在冰水中搅拌10min。撤去冰水浴，室温继续搅拌10min。加入乙腈80ml和固体化合物II(37g，1eq)，加热至80℃反应8h。反应完成后，将反应液倾倒在冰水混合的碳酸钠溶液中，搅拌30min，抽滤，水洗，乙醇结晶，干燥后得化合物III(27.1g，产率68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.10-8.11(m,2H),8.02-8.03(m,2H),7.94-7.96(m,2H),7.89-7.90(m,1H),7.25-7.34(m,5H),4.27(s,2H)；Ms(+C,ESI):M＝398，实测值：(399,M+1)。
实施例4：2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物IV)的制备
将化合物III(40g，1eq)悬浮于甲醇中，加入甲醇钠(11.5g，6eq)，加热回流8h。接着在冰水冷却下，缓慢滴加稀盐酸有固体析出，继续滴加稀盐酸调pH值为5～6抽滤，水和甲醇洗涤，干燥后得化合物IV(34.8g，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.99-8.00(m,2H)，7.92-7.95(m,2H)，7.87-7.90(m,2H)，7.68(dd,J＝4Hz，8.0Hz,1H),7.27-7.33(m,4H),7.21-7.23(m,1H),4.06(s,2H),4.03(s,3H)；Ms(+C,ESI):M＝394,实测值：395(M++1).
实施例5：3-苯基-6-氨基-2-甲氧基喹啉(化合物V)的制备
将化合物IV(39.4g,1eq)悬浮于甲醇:二氯甲烷＝10:1的混合溶剂中(200ml)，于室温下加入水合肼(11.8ml，85％含量，2eq)，室温下搅拌8小时。反应完成后用二氯甲烷萃取，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色油状物V(25.3g，产率96％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例6：3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉(化合物VI)的制备
将化合物V(25.3g)溶于DMF中(100ml)，加入K2CO3(52.9g，4eq)，溴化苄(32.4ml，3eq)，升温至75℃反应10h，停止加热，冷却至室温。反应完成后，将反应液缓慢滴加到冰水混合物中，有固体析出，抽滤，水洗，得浅黄色固体化合物VI(34.9g，两步产率82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.32(m,9H),7.16-7.21(m,7H),6.85(s,1H),4.72(s,4H),3.91(s,2H),3.90(s,3H)；Ms(+C,ESI):M＝444，实测值：(445,M+1)。
实施例7：1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇(化合物VIII)的制备
将化合物VI(44.5g，1eq)溶于90ml无水四氢呋喃中，接着用冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加LDA(55ml，2M/L，1.1eq)，加完后继续在该温度下搅拌0.5小时。缓慢滴加化合物VII(29.5g，1.3eq)的THF(90ml)溶液，加完后继续反应1小时，滴加NH4Cl饱和水溶液50ml淬灭反应。乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。浓缩后，经甲醇结晶得到化合物VIII(27.5g，产率41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.62(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.36(m,16H),7.03-7.06(m,1H),6.80(s,1H),5.61(s,1H),4.72-4.73(m,4H),3.23(s,3H),2.49-2.51(m,1H),2.02-2.07(m,1H),1.87(s,6H),1.82-1.86(m,2H)；Ms(+C,ESI):M＝671,实测值：672(M++1).
实施例8：1-(6-氨基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇(化合物IX)的制备
将化合物VIII(6.7g，1eq)溶于70ml乙酸乙酯中，于室温下加入Pd/C(670mg，10％重量)。加完后用氢气置换反应瓶中空气5次，在氢气气氛下搅拌反应5小时。抽滤，除去Pd/C后，浓缩。用甲醇重结晶得浅黄色固体化合物IX(4.1g，产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.58-7.63(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.36(m,4H),7.12-7.15(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),5.75(s,1H),5.65(s,1H),5.10(s,br,2H),3.31(s,3H),2.46-2.50(m,1H),2.16-2.20(m,1H),1.89-1.99(m,8H)。Ms(+C,ESI):M＝491，实测值：(492,M+1)。
实施例9：贝达喹啉消旋体(式X)的制备
将化合物VIIII(4.9g，1eq)溶于50ml乙腈中，加入溴化铜(4.5g，2eq)，冰水冷却至0℃左右，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(1.8ml，1.5eq)。加完后在冰水浴条件下继续搅拌0.5h，自然升温室温，继续搅拌3小时，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩后用乙醇结晶，得式X所示的贝达喹啉消旋体(4.05g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.61(d,J＝8Hz,1H),8.30(s,br,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.30(t,J＝8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),6.87-6.88(m,3H),5.89(s,1H),4.21(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.91-2.10(m,9H)。Ms(+C,ESI):M＝554，实测值：(555,M+1)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式X所示的贝达喹啉消旋体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消旋体，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤g)的反应在亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯的存在下进行；
优选地，其中式IX所示化合物1-(6-氨基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯及溴化铜或溴化亚铜的摩尔比为1:(1～3):(1～3)，优选为1:1.5:2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其在步骤g)之前还包括步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其在步骤f)之前还包括步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其在步骤e)之前还包括步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI所示的化合物；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其在步骤d)之前还包括步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在水合肼或甲胺作用下反应得到式V所示的化合物；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其在步骤c)之前还包括步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其在步骤b)之前还包括步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺与DMF和POCl3反应得到式III所示的化合物；
9.一种式IX所示的化合物作为中间体用于制备式X所示的贝达喹啉消旋体的用途：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010643243.2A CN111606850B (zh) | 2020-07-07 | 2020-07-07 | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010643243.2A CN111606850B (zh) | 2020-07-07 | 2020-07-07 | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111606850A true CN111606850A (zh) | 2020-09-01 |
| CN111606850B CN111606850B (zh) | 2023-07-25 |
Family
ID=72194715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010643243.2A Active CN111606850B (zh) | 2020-07-07 | 2020-07-07 | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111606850B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012140243A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
| CN105198808A (zh) * | 2014-05-27 | 2015-12-30 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种高效生产贝达喹啉的方法 |
| US20180265473A1 (en) * | 2015-10-20 | 2018-09-20 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal forms of bedaquiline fumarate and preparation methods therefor |
| CN110003253A (zh) * | 2013-08-09 | 2019-07-12 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途 |
| CN110066278A (zh) * | 2017-06-01 | 2019-07-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 |
-
2020
- 2020-07-07 CN CN202010643243.2A patent/CN111606850B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012140243A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
| CN110003253A (zh) * | 2013-08-09 | 2019-07-12 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途 |
| CN105198808A (zh) * | 2014-05-27 | 2015-12-30 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种高效生产贝达喹啉的方法 |
| US20180265473A1 (en) * | 2015-10-20 | 2018-09-20 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal forms of bedaquiline fumarate and preparation methods therefor |
| CN110066278A (zh) * | 2017-06-01 | 2019-07-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 侯玲 等: "新型抗结核药物贝达喹啉的合成", 《广西大学学报( 自然科学版)》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111606850B (zh) | 2023-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100551925B1 (ko) | 2-할로벤조산의 제조 방법 | |
| CN111606849B (zh) | 一种2-(2-氨基苯基)喹啉类化合物的合成方法 | |
| JP5782331B2 (ja) | イミドイルクロリド化合物の製造方法及びそれを用いた各種化合物の製造方法 | |
| CN111606850A (zh) | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 | |
| CN111574384B (zh) | 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法 | |
| JP2008063240A (ja) | アントラセン化合物の製造方法 | |
| TWI476183B (zh) | Pyrimidinyl acetonitrile derivatives and their synthesis intermediates | |
| EP1431278A1 (en) | Process for producing (2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| JP4899385B2 (ja) | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
| JP4258658B2 (ja) | アセチレン化合物の製造方法 | |
| JP4032861B2 (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
| CN113582926B (zh) | 4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法 | |
| CN112174877B (zh) | 一种2,4-二芳基-6-三氟甲基吡啶衍生物的制备方法 | |
| WO2003014067A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING ß-OXONITRILE COMPOUND OR ALKALI METAL SALT THEREOF | |
| JPS621392B2 (zh) | ||
| JP2003055285A (ja) | ４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４’−ハロゲノビフェニルおよびその製法、並びに４−ハロゲノ−４’−ヒドロキシビフェニルの製法 | |
| JP3998076B2 (ja) | ポドフィロトキシンの脱メチル化 | |
| CN117327010A (zh) | 一种3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法 | |
| JP4000758B2 (ja) | ２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法 | |
| KR100730766B1 (ko) | 비페닐아세트산의 신규 제조방법 | |
| JP2716243B2 (ja) | Ｎ―ベンジル―３―ヒドロキシスクシンアミド酸およびその製造法 | |
| JP4956760B2 (ja) | ３−ブロモ安息香酸またはそのアルキルエステルの製造方法 | |
| JPWO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| CN116462683A (zh) | 一种n-稠环吲哚类化合物及其制备方法 | |
| JP2021161106A (ja) | ５−ブロモ−４−アルコキシ−２−アルキル安息香酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |