TWI476183B - Pyrimidinyl acetonitrile derivatives and their synthesis intermediates - Google Patents

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Description

嘧啶基乙腈衍生物之製造方法及其合成中間體
本發發明係有關於嘧啶基乙腈衍生物的製造方法及其合成中間體。
關於嘧啶基乙腈衍生物(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈，已知將此化合物氧化所得的(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)酮，可誘導成除草劑的合成中間體(2-胺基-3-甲氧基甲基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲醇(參照專利文獻1)。
關於(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈的製造方法，已知在鹼的存在下，將4-鹵化-2-烷氧基甲基硝基苯與以苯氧基取代的乙腈反應，獲得5-鹵化-3-烷氧基甲基-2-硝基苯基乙腈後，在鹼的存在下，與4,6-二甲氧基-2-甲基磺醯嘧啶反應之方法(參照專利文獻1)。然而，此方法，依據專利文獻1實施例2的內容，在-50℃至-20℃的低溫下進行4-氯-2-甲氧基甲基硝基苯與4-氯苯氧基乙腈的反應時，目標物的回收率只有23%，因此需要開發一種適合工業實施的方法。
【專利文獻1】特開2003-212861號公報
本發明為解決上述傳統技術的缺點，提供由工業上可獲得的原料，簡便、有效率地製造(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈代表的嘧啶基乙腈衍生物為目的。
有鑑於上述情況，本發明人對於(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈代表之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，重複研究之結果，意外地發現，將2,4-二鹵化硝基苯化合物與4,6-二甲氧基-2-氰甲基嘧啶反應，可解決上述問題，以及2,4-二鹵化硝基苯化合物可由工業上容易獲得的3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物或3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物誘導而得，基於此發現以完成本發明。又，2,4-二鹵化硝基苯化合物及其前驅物2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物為新穎化合物。
即，本發明提供下列[1]至[7]記載之發明以解決上述問題。
[1]　式(3)所示之嘧啶基乙腈衍生物之製造方法，
(式中，X表示鹵素原子，R表示烷氧基甲基，Me表示甲基)其特徵在於，在鹼的存在下，式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物
(式中，X表示鹵素原子，R表示烷氧基甲基)與式(2)所示之4,6-二甲氧基-2-氰甲基嘧啶
(式中，Me表示甲基)反應。
[2]　上述[1]之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，其中，式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物
(式中，X表示鹵素原子，R表示烷氧基甲基)，係由式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物
(式中，X與前述相同)在鹼的存在下進行烷化(A法)，或由式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物
(式中，R’表示烷基，X與前述相同)進行硝化(B法)，獲得式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物(式中的X、R’與前述相同)，將所獲得的3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物還原，獲得式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物
(式中的X與前述相同)，再將所獲得的2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物在鹼的存在下進行烷化所製造。
[3]　上述[2]之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，其中式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物
(式中的R’表示烷基，X表示鹵素原子)，係由式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物
(式中的X與前述相同)在鹼的存在下進行烷化(A法)所製造。
[4]　上述[2]之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，其中式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物
(式中，R’表示烷基，X表示鹵素原子)，係由式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物
(式中的R’、X與前述相同)進行硝化(B法)所製造。
[5]　一種式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物，
(式中的X表示鹵素原子，R表示烷氧基甲基)。
[6]　一種式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，
(式中的X表示鹵素原子)。
[7]　上述[1]之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，其中式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物
(式中的X表示鹵素原子，R表示烷氧基甲基)，係由式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物
(式中的R’表示烷基，X表示鹵素原子)還原，獲得式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物
(式中X的定義與前述相同)，再將所獲得的2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物在鹼的存在下，進行烷化所製造。
根據本發明，提供嘧啶基乙腈衍生物的新穎工業上之製造方法。使用本發明之方法，就原料而言，可使用容易取得的3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸或3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，不需要特殊的反應裝置，於穩定的條件下，可高選擇地以效率佳且簡便操作製造目的的嘧啶基乙腈衍生物。又，3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物及3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，可由單純結構的對稱物質3,5-二鹵化苯甲酸化合物製造，因此，根據本發明之方法，可從容易獲得的原料物質，製造產率良好之選擇性具有(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈之非對稱苯基的嘧啶基乙腈衍生物。
以下，對本發明進行詳細的說明。
首先，對式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物進行說明。
式(1)中的取代基X表示氟、氯、溴及碘之任一鹵素原子。
式(1)中的取代基R表示以碳數1-6直鏈或支鏈(以下取代基的碳數以「C1～C6」表示)的烷氧基取代之甲基{即(C1～C6烷氧基)-甲基}，具體例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基或己氧基甲基等。
因此，式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物，具體的例子包括，2,4-二氯-6-甲氧基甲基硝基苯、2,4-二溴-6-甲氧基甲基硝基苯、2,4-二氟-6-甲氧基甲基硝基苯、2,4-二碘-6-甲氧基甲基硝基苯、2,4-二氯-6-乙氧基甲基硝基苯、2,4-二溴-6-乙氧基甲基硝基苯、2,4-二氟-6-乙氧基甲基硝基苯、2,4-二碘-6-乙氧基甲基硝基苯、2,4-二氯-6-丙氧基甲基硝基苯、2,4-二溴-6-丙氧基甲基硝基苯、2,4-二氟-6-丙氧基甲基硝基苯、2,4-二碘-6-丙氧基甲基硝基苯、2,4-二氯-6-異丙氧基甲基硝基苯、2,4-二溴-6-異丙氧基甲基硝基苯、2,4-二氟-6-異丙氧基甲基硝基苯、2,4-二碘-6-異丙氧基甲基硝基苯、2,4-二氯-6-丁氧基甲基硝基苯、2,4-二溴-6-戊氧基甲基硝基苯、2,4-二氟-6-己氧基甲基硝基苯。式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物為新穎的化合物。
本發明之方法為式(3)所示之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，其特徵在於，在鹼的存在下，使式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物與式(2)所示之4,6-二甲氧基-2-氰甲基嘧啶反應。
式(2)所示之4,6-二甲氧基-2-氰甲基嘧啶及式(3)所示之嘧啶基乙腈衍生物的取代基Me表示甲基，式(3)所示嘧啶基乙腈衍生物之取代基X及R與式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物的X及R定義相同。
因此，此反應可獲得的式(3)所示之嘧啶基乙腈衍生物，取代基X及R可列舉如式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物例示的取代基之組合。
該反應中，僅對式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物的第2個鹵素選擇性進行親核性取代反應，可選擇性獲得式(3)所示之嘧啶基乙腈衍生物。
該反應中，式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物與式(2)所示之2-氰甲基-4,6-二甲氧基嘧啶的使用莫耳比，可以任何的莫耳比進行反應，對於1莫耳的式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物，式(2)所示之2-氰甲基-4,6-二甲氧基嘧啶通常為0.1～10.0莫耳，較佳為0.5～2.0莫耳，更佳為0.8～1.2莫耳之範圍。
該反應在鹼的存在下進行。可使用於該反應的鹼具體例如，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等代表的鹼金屬氫氧化物；氫氧化鋇、氫氧化鈣等代表的鹼土金屬氫氧化物；碳酸鉀、碳酸鈉等代表的鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等金屬碳酸鹽類等代表的無機鹼或前述之無機鹼水溶液；氫化鈉等鹼金屬氫化物；吡啶、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等三級胺化合物等的有機鹼。這些鹼可單獨或以任意比例混合使用。以容易獲得及反應性來看，較佳使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，更佳為氫氧化鈉。
該反應中，鹼的使用莫耳比，對於式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物，可使用任意莫耳比進行反應，但通常對於1莫耳的式(1)2,4-二鹵化硝基苯化合物，其為0.2～10.0莫耳，較佳為1.0～4.0莫耳，更佳為2.0～3.0莫耳的範圍。
在此反應中即使無溶劑也可實施，但為了使反應平順地進行，較佳使用溶劑。該反應所使用的溶劑以不會阻礙反應進行者為較佳，例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非質子極性溶劑類；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴；二氯甲烷等含鹵素溶劑；苯基醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷等醚類；戊烷、n-己烷等脂肪族烴類等。較佳使用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非質子極性溶劑類，以N,N-二甲基甲醯胺(DMF)作為溶劑使用者特別適宜。
溶劑可單獨使用，或為以任意混合比例之混合溶劑使用。
溶劑量以可於反應系中充份攪拌為佳，對於1莫耳的式(1)2,4-二鹵化硝基苯化合物，通常為0～10L，較佳為0.05～10L，更佳為0.2～2L的範圍。
此反應之反應溫度可例如0℃至～使用溶劑的回流溫度之範圍，較佳為0～100℃之範圍。
此反應之反應時間並無特別限制，由抑制副產物產生的觀點來看，較佳為1小時～30小時。
作為本發明方法的原料使用之上述式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物，為具有對稱性的簡單構造，可由工業上容易獲得的3,5-二鹵化苯甲酸化合物可誘導的上述式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物、或上述式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物所容易誘導者。
更具體地說，式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物可由式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物在鹼存在下進行烷化(A法)，或由式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物進行硝化(B法)，所得的式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物還原，轉換為式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，再對所獲得的2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物進行烷化而獲得。
在此，對式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物進行說明。
式(4)中的取代基X所代表的意義與上述相同，式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物，具體可列舉3,5-二氯-2-硝基苯甲酸、3,5-二溴-2-硝基苯甲酸、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸、3,5-二碘-2-硝基苯甲酸。
式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物可為公知化合物，或可由例如對稱化合物之對應的3,5-二鹵化苯甲酸化合物進行硝化、對應3,5-二鹵化-2-胺基苯甲酸化合物的胺基進行氧化、或對應的3,5-二鹵化-2-胺基苯甲酸化合物作為原料，將胺基進行重氮化後，與亞硝酸鹽反應的方法等而製造。
接著，對式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物進行說明。
式(5)中的取代基R’表示甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、n-戊基、n-己基等C1～C6烷基，取化基X所代表的意義與前述相同。
因此，式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，具體例如3,5-二氯苯甲酸甲酯、3,5-二溴苯甲酸甲酯、3,5-二氟苯甲酸甲酯、3,5-二碘苯甲酸甲酯、3,5-二氯苯甲酸乙酯、3,5-二溴苯甲酸乙酯、3,5-二氟苯甲酸乙酯、3,5-二碘苯甲酸乙酯、3,5-二氯苯甲酸正丙酯、3,5-二溴苯甲酸正丁酯、3,5-二氟苯甲酸正戊酯、3,5-二碘苯甲酸異丙酯、3,5-二氯苯甲酸正己酯等。
式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物可為公知的化合物，或可由對應的3,5-二鹵化苯甲酸為原料進行烷化，或由對應的3,5-二鹵化苯甲酸為原料，以常用的方法(例如與亞硫酸基鹵化物反應)形成酸鹵化物後，進行烷基酯化等方法製造。
接著，對式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物的製造方法進行說明。
式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物，可由式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物在鹼存在下，利用烷化劑進行烷化(A法)，或由式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物以硝化劑進行硝化(B法)而製造。
A法
式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物的烷化反應使用甲基化劑所代表的烷化劑。此反應所用之烷化劑可為任一烷化劑，烷化劑可為單獨或以任何比例混合使用。
因此，可使用於此反應的烷化劑具體例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、硫酸二異丙酯等所代表的硫酸二烷基酯；甲烷磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲烷磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、甲烷磺酸正丙酯、甲苯磺酸正丙酯、甲烷磺酸異丙酯、甲苯磺酸異酯、甲烷磺酸正丁酯、甲烷磺酸正戊酯、甲烷磺酸正己酯所代表之烷基磺酸烷基酯或芳基磺酸烷基酯；碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、碘丙烷、溴丙烷、氯丙烷、碘化異丙烷、溴化異丙烷、氯化異丙烷、溴丁烷、溴戊烷、溴己烷等所代表之鹵化烷；甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇代表之醇類等，之可導入「C1～C6烷基」的烷化劑。被導入的烷基可例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、n-戊基、n-己基等。又以容易取得使用及反應性等觀點來看，較佳使用硫酸二烷基酯或烷基磺酸烷基酯，更佳以硫酸二甲酯、甲烷磺酸甲酯之甲基化劑，最佳使用硫酸二甲酯。
在此反應中，烷化劑的使用莫耳比，對於式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸，可以任何莫耳比進行反應，但對於1莫耳之式(4)的3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸，通常為0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳的範圍，更佳為1.0～2.0莫耳的範圍。
此反應在鹼的存在下進行。此反應所使用的鹼，具體例如碳酸鉀、碳酸鈉所代表之鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等所代表的鹼金屬碳酸氫鹽；氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等所代表的鹼金屬氫氧化物等之無機鹽；吡啶、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等三級胺化合物等之有機鹽。上述鹼可單獨、或以任意比例混合使用。以容易取得使用及反應性等觀點來看，較佳使用無機鹼，更佳使用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸氫鹽，具體以碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉的使用為佳，最佳為碳酸鉀、碳酸鈉的使用。
在此反應中，鹼的使用莫耳比，對於式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸，可以任何莫耳比進行反應，但通常對於1莫耳的式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物，為0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳的範圍，更佳為1.0～2.5莫耳的範圍。
此反應即使無溶劑也可實施，但為了使反應平順地進行，較佳使用溶劑。該反應所使用的溶劑以不阻礙此反應者為佳，例如，丙酮、甲基異丁基酮、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非質子極性溶劑類；甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類；苯基醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷等醚類；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴；二氯甲烷等含鹵素溶劑；戊烷、n-己烷等脂肪族烴類等。較佳使用丙酮、甲基異丁基酮、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非質子極性溶劑，更佳使用丙酮、甲基異丁基酮作為溶劑。
溶劑可單獨或以任意混合比例之混合溶劑使用。
溶劑量為可在反應系充分攪拌的量為佳，但對於1莫耳的式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物，通常為0～10L，較佳為0.05～10L，更佳為0.2～2L。
該反應之反應溫度可例如0℃至～使用溶劑的回流溫度之範圍，但較佳為10～100℃之範圍。
該反應之反應時間無特別限制，由抑制副產物生成的觀點來看，較佳為1小時～30小時。
B法
式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物的硝化反應，可以利用硝化劑的慣用方法實施。該反應所使用的硝化劑可為該反應可能的硝化劑，硝化劑可單獨或任意比例混合使用。
可使用於此反應中的硝化劑，具體例如硝酸、濃硝酸、發煙硝酸等。這些硝化劑及其濃度可參照「新實驗化學講座」第14卷-III、1261-1267頁(昭和53年2月20日發行、丸善株式會社)所記載之濃度使用。具體例如，20%硝酸、98%發煙硝酸等，也可使用其他硝酸鈉、硝酸鉀等鹼金屬硝酸鹽、或三氟甲烷磺酸硝(nitronium)等。
在此反應中的硝化劑使用莫耳比，對於式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，可使用任何莫耳比進行反應，但對於1莫耳式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，通常為0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳的範圍，更佳為1.0～2.0莫耳的範圍。
此反應即使無觸媒也可實施，但也可使用觸媒。該反應所使用之觸媒，具體例如硫酸、濃硫酸、發煙硫酸等。這些觸媒的濃度可例如上述「新實驗化學講座」所記載的濃度，具體例如96%硫酸、30%發煙硫酸(SO3 %)等。這些觸媒可單獨或以任意比例混合使用。
在此反應中觸媒的使用莫耳比，對於式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，可使用任何莫耳比進行反應，但對於1莫耳之式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，通常例如0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳的範圍，更佳為0.5～2.0莫耳的範圍。然而，在同時合併使用後述溶劑的情形，沒有此述的例示範圍的關係，過量使用沒有影響。
在此反應中即使無溶劑也可實施，但為了使反應平順地進行，較佳使用溶劑。該反應所使用的溶劑以不阻礙反應者為佳，例如硫酸、醋酸、無水醋酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸等酸性溶劑類；二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷等醚類；氯苯、鄰二氯苯、硝基苯等芳香族烴；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等含鹵素的溶劑；己烷、庚烷、環己烷等脂肪族烴類：硝基甲烷等硝基烷類等。較佳為硫酸、醋酸、無水醋酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸等酸性溶劑類、或二氯甲烷、氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類，更佳為以二氯甲烷作為溶劑使用。
溶劑可單獨或以任意混合比例之混合溶劑使用。
溶劑量以反應系可充份攪拌的量為佳，但對於1莫耳式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，通常為0～10L，較佳為0.05～10L，更佳為0.2～2L。
此反應的反應溫度為-20℃～250℃之間，較佳為0～100℃。
此反應的反應時間無特別限制，由抑制副產物觀點來看，較佳為10分～30小時。
對於從式(4)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物，或式(5)所示之3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物以上述方法獲得的式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物，進行說明。
式(6)中的取代基R’、X所代表的意義與前述相同，因此，式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物，具體例如3,5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯、3,5-二溴-2-硝基苯甲酸甲酯、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯、3,5-二碘-2-硝基苯甲酸甲酯、3,5-二氯-2-硝基苯甲酸乙酯、3,5-二溴-2-硝基苯甲酸乙酯、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸乙酯、3,5-二碘-2-硝基苯甲酸乙酯、3,5-二氯-2-硝基苯甲酸正丙酯、3,5-二溴-2-硝基苯甲酸正丁酯、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸正戊酯、3,5-二碘-2-硝基苯甲酸異丙酯、3,5-二氯苯甲酸正己酯等。
繼續說明式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物的製造方法。式(7)中的取代基X所代表的意義與前述相同。
式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯由還原式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯而製造。
此反應使用還原劑。該反應所使用之還原劑，可為此反應中可能的還原劑，還原劑可單獨或以任意比例混合使用。
使用於此反應中的還原劑，具體例如硼氫化鈉等硼氫化合物；氫化鋁鋰等氫化鋁化合物等。以容易取得使用及反應性等觀點來看，較佳使用硼氫化鈉等硼氫化合物。
在此反應中還原劑的使用莫耳比，對於式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物而言，可以任意莫耳比進行反應，但對於1莫耳式(6)之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物，通常為0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳的範圍，更佳為0.5～2.0莫耳的範圍。
在此反應中，使用硼氫化合物的情形，使用醇類為佳。此反應中所使用的醇類，具體例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇所代表之C1～C6醇類；乙二醇所代表之烷二醇等。上述醇類可單獨使用，或以任意比例混合使用。以容易取得使用及反應性等觀點來看，較佳使用甲醇、乙醇，更佳使用甲醇。
在此反應中醇類的使用莫耳比，對於式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物而言，使用任意莫耳比可進行反應，但通常對於1莫耳式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物，為0.2～20.0莫耳，較佳為0.66～6.0莫耳的範圍，更佳為1.0～4.0莫耳的範圍。然而，在同時合併使用後述溶劑的情形，無此例示範圍的關係，過量使用沒有影響。
此反應即使溶劑也可實施，但為了使反應平順地進行，使用溶劑為佳。此反應所使用的溶劑以不阻礙反應者為佳，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非質子極性溶劑類；苯基醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷等醚類；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴類；二氯甲烷等含鹵素溶劑；戊烷、n-己烷等脂肪族烴類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類等。較佳使用苯基醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷等醚類或甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類，更佳使用四氫呋喃(THF)或甲醇作為溶劑。
溶劑可單獨使用，或以任意混合比例之混合溶劑使用。
溶劑量以可於反應系充分攪拌的量為佳，對於1莫耳式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸酯化合物，通常為0～10L，較佳為0.05～10L，更佳為0.2～2L的範圍。
此反應之反應溫度可例如0℃至～使用溶劑的回流溫度之範圍，較佳為10～100℃之範圍。
此反應的反應時間無特別限制，以抑制副產物觀點來看，較佳為1小時～30小時。
由上述所獲得之式(7)所示的2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯為新穎化合物，具體可例如2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯、2,4-二溴-6-羥甲基硝基苯、2,4-二氟-6-羥甲基硝基苯、2,4-二碘-6-羥甲基硝基苯。
接著，對式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯衍生物的製造方法進行說明。
式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物，係由上述獲得之式(7)所示的2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物進行烷化所製造的新穎化合物。
此反應中使用烷化劑。此反應所用之烷化劑可為此反應可能的烷化劑，烷化劑可單獨或以任何比例使用。具體例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸鹽二正丙酯、硫酸二異丙酯所代表之硫酸二烷基酯；甲烷磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲烷磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、甲烷磺酸正丙酯、甲苯磺酸正丙酯、甲磺酸異丙酯、甲苯磺酸異丙酯、甲烷磺酸正丁酯、甲烷磺酸正戊酯、甲烷磺酸正己酯所代表之烷基磺酸烷基酯或芳基磺酸烷基酯；碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、碘丙烷、溴丙烷、氯丙烷、碘異丙烷、溴異丙烷、氯異丙烷、溴丁烷、溴戊烷、溴己烷等代表之鹵化烷；甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇代表之醇類等之可導入「C1～C6烷基」的烷化劑。被導入的烷基，具體例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、n-戊基、n-己基等。以容易取得使用及反應性等觀點來看，硫酸二烷基酯、烷基磺酸烷基酯、鹵化烷的使用為佳，更佳為硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲烷磺酸甲酯、溴乙烷、溴丙烷、溴異丙烷、溴丁烷。
在此反應中烷化劑的使用莫耳比，對於式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物而言，可以任意莫耳比進行反應，但通常對於1莫耳式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，為0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳之範圍，更佳為1.0～2.0莫耳之範圍。
此反應即使無觸媒也可實施，但為了使反應平順地進行，較佳使用相轉移觸媒。此反應所使用的相轉移觸媒，具體例如溴化四正丁基銨(TBAB)等四級銨鹽、18-冠-6等環醚類(冠醚類)等。上述相轉移觸媒可單獨使用，或以任何比例使用。以容易取得使用及反應性等觀點來看，溴化四正丁基銨(TBAB)等四級銨鹽的使用為佳，更佳為溴化四正丁基銨(TBAB)的使用。
在此反應中相轉移觸媒的使用莫耳比，對於式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，任意莫耳比皆可進行反應，但對於1莫耳式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯，通常例如0～1.0莫耳，較佳為0.001～1.0莫耳，更佳為0.01～0.5莫耳的範圍，最佳為0.02～0.1莫耳的範圍。
此反應在鹼的存在下進行。此反應所使用的鹼，具體例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等所代表之鹼金屬氫氧化物；碳酸鉀、碳酸鈉所代表之鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀、碳酸氫鈉所代表之鹼金屬碳酸氫鹽等無機鹽及其水溶液；吡啶、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等三級胺化合物之有機鹽。上述鹼可單獨，或以任意比例混合。以容易取得使用及反應性等觀點，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機鹼水溶液的使用為佳，更佳使用氫氧化鈉水溶液。
在此反應中鹼的使用莫耳比，對於式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，可以任意莫耳比進行反應，但通常對於1莫耳式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，可例如0.1～10.0莫耳，較佳為0.33～3.0莫耳的範圍，更佳為1.0～2.0莫耳的範圍。
此反應即使無溶劑也可實施，但為了使反應平順地進行，使用溶劑者為佳。此反應所使用的溶劑以不阻礙反應者為佳，例如，甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴；二氯甲烷等含鹵素溶劑；苯基醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷等醚類；戊烷、n-己烷等脂肪族烴類等。較佳使用甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴，更佳以甲苯作為溶劑使用。
溶劑可單獨使用，或以任意混合比例之混合溶劑使用。
溶劑量以可於反應系充分攪拌的量為佳，對於1莫耳式(7)所示之2,4-二鹵化-6-羥甲基硝基苯化合物，通常為0～10L，較佳為0.05～10L，更佳為0.2～2L的範圍。
此反應之反應溫度例如0℃至使用溶劑的回流溫度之範圍，較佳為0～100℃的範圍。
此反應的反應時間無特別限制，以抑制副產物的觀點來看，較佳為1小時～30小時。
由上述可知，式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物係為可由容易取得之式(4)所示的3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物或式(5)所示的3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物所製造的新穎化合物。式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物因為可從容易取得的原料簡單誘導，因此式(1)所示之2,4-二鹵化硝基苯化合物與式(2)所示之4,6-二甲氧基-2-氰甲基嘧啶反應，可簡便地製造出式(3)所示之嘧啶基乙腈衍生物。
根據本發明，原料使用容易取得的3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物或3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，不需使用特別的反應裝置，在穩定的條件下可高選擇性有效率地、且以簡便操作製造目的嘧啶基乙腈衍生物。又，3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物及3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物可由單純構造的對稱物質3,5-二鹵化苯甲酸製造，藉由本發明之方法，由容易取得的原料選擇性且產率良好地製造(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈等具有非對稱苯基的嘧啶基乙腈衍生物。所獲得之式(3)所示的嘧啶基乙腈衍生物為作為除草劑的合成中間產物之有用化合物。
【實施例】
以下列舉實施例具體說明本發明化合物的製造方法，但本發明不根據此等實施例有任何的限定。
實施例1：3,5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯的製造
將129.0g的3,5-二氯-2-硝基苯甲酸(547mmol)、76g的碳酸鉀(550mmol)、550ml的丙酮、76.3g的硫酸二甲酯(600mmol)加入具有攪拌器、溫度計、迴流管的1升四口燒瓶中，於50℃下攪拌5小時。減壓下回收丙酮後，加入400ml的乙酸乙酯、500ml的水後分層，以200ml的乙酸乙酯再萃取。乙酸乙酯層依次以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，獲得148.8g的淡黃色油狀物。將300ml的二異丙基醚、150ml的正己烷加入此油狀物晶析，將所得獲的結晶過濾，以300ml的正己烷清洗後，得到111.7g的白色結晶。對濾液的殘餘物再重覆進行晶析2次，獲得19.4g的白色結晶的3,5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯。HPLC純度＞99.8%、收率為96%。
實施例2：3,5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯的製造
將41.0g的3,5-二氯苯甲酸甲酯(200mmol)、100ml的二氯甲烷加入具有攪拌器、溫度計、迴流管的300ml四口燒瓶中，於冰浴下滴入15.4g的發煙硝酸(240mmol)後，在冰浴下滴入22.4g的30%發煙硫酸(SO3 %)(含有160mmol的H2 SO4 )，在室溫下攪拌2小時。將反應液滴入200ml的冰中後分液，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二氯甲烷層。獲得溶解於二氯甲烷層狀態的3,5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯。GC內部標準法(內部標準物質：十二烷)測得的收率為97.0%，HPLC純度為95.4%。熔點：71～72℃1 NMR(300MHz，CDCl3 )δ值：7.96(d，J=2.1Hz，1H)，7.71(d，J=2.1Hz，1H)，3.93(s,3H)ppm13 C NMR(300MHz，CDCl3 )δ值：161.8，136.8，134.4，130.0，127.6，125.7，53.9ppmGC-MS M+ =249
實施例3：2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯的製造
將3.6g的3,5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯(14.4mmol)、0.65g的硼氫化鈉(17.3mmol)、8ml的THF添加至具有攪拌器、漏斗的100ml燒瓶中，使迴流同時滴加0.92g的甲醇(28.8mmol)30分鐘，攪拌3個小時。在減壓下回收THF後，加入50ml的乙酸乙酯、50ml的2%塩酸分離液體。乙酸乙酯相依序以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，獲得3.4g的淡褐色粗結晶。HPLC純度為95.2%，粗收率為107%。將此淡褐色粗結晶以矽膠層析管柱(乙酸乙酯-己烷)純化後，利用甲苯-正己烷再結晶，獲得2.1g的2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯的白色結晶。HPLC純度為99.8%，收率為65.7%。熔點133～134℃1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δ值：7.56(d，J=2.1Hz，1H)，7.48(d，J=2.1Hz，1H)，4.71(s,2H)ppmGC-MS M+ =221
實施例4：2,4-二氯-6-甲氧基甲基硝基苯的製造
將2.22g的2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯的粗結晶(10mmol)、10ml的甲苯、0.64g的50%溴化四正丁基銨(TBAB)(1mmol)加至具有攪拌器、滴下漏斗的100ml燒瓶中，在冰浴下加入2.4g的25%氫氧化鈉水溶液(15mmol)。在冰浴下滴加1.89g的硫酸二甲酯(15mmol)後，於室溫攪拌2.5小時。加入75ml的水、50ml的甲苯分液，再以30ml的甲苯提出。依序以水及飽和食鹽水清洗甲苯相，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下蒸餾去除甲苯，獲得2.33g的紅色油狀粗生成物之2,4-二氯-6-甲氧基甲基硝基苯。HPLC純度為90.3%，粗收率為98.7%。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ值：7.48(d，J=1.8Hz，1H)，7.46(d，J=1.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.40(s，3H)ppm GC-MS M+ =235
實施例5：(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈的製造
將71g的粗2,4-二氯-6-甲氧基甲基硝基苯(相當於300mmol)、53.8g的2-氰甲基-4,6-二甲氧基嘧啶(300mmol)、150ml的DMF加入具有攪拌器、溫度計的500ml四口燒瓶中，持續攪拌至均一溶液。在冰浴下，加入26.4g珠狀的氫氧化鈉(660mmol)，一邊緩慢地回溫至室溫一邊攪拌4小時。反應系中加入640ml的2%鹽酸、300ml的乙酸乙酯後分液，以200ml的乙酸乙酯提取水層。依序以水及飽和食鹽水清洗獲得的乙酸乙酯相，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，獲得115.3g的褐色粗結晶。HPLC純度為88.2%，粗收率為101.5%。將此獲得的粗結晶，以40g的甲醇再結晶，獲得27.5g的淡褐色結晶(HPLC純度99.7%)。濾液殘餘物再以甲醇進行再結晶，獲得5g的淡褐色結晶(HPLC純度97.0%)之(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈。收率為80%。熔點85～87℃1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δ值：7.81(d，J=2.4Hz，1H)，7.63(d，J=2.4Hz，1H)，5.93(s,1H)，5.74(s,1H)，4.51(ABq，JAB=13.5Hz，2H)，3.90(s,6H)，3.42(s,3H)ppmLC-MS(M+1)+ =379.1
參考例1：3,5-二氯-2-硝基苯甲酸的製造
將490g的濃硫酸(5mol)、95.5g的3,5-二氯苯甲酸(0.5mol)添加至具有攪拌器、漏斗的的500ml四口燒瓶中，反應系溫度為20℃以下滴加入37.8g的濃硝酸(d=1.52、0.6mol)後，於室溫下攪拌2.5小時。將反應液投入1000g的冰中，攪拌後進行過濾。所得結晶以2L的水清洗，乾燥，獲得112.4g白色結晶之3,5-二氯-2-硝基苯甲酸。HPLC純度為96.8%，收率為95.3%。1 H NMR(300MHz，CDC13 )δ值：8.02(d，J=2.1Hz，1H)，7.76(d，J=2.1Hz，1H)ppmGC-MS M+ =235
參考例2：(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)酮的製造
將粗26.5g的粗(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈(相當於70mol)、70ml的DMF添加至具有攪拌器、漏斗、溫度計的200ml四口燒瓶中，溶解後，於反應系溫度為10℃以下滴加11.2g的25%氫氧化鈉水溶液(70mmol)。於10℃以下，滴加20.4g的35%過氧化氫(210mmol)後，於室溫下攪拌2.5小時。將200ml的水、200ml的乙酸乙酯、約50g的35%鹽酸加至反應液中，分層，再以200ml的乙酸乙酯提取。合併乙酸乙酯相，依序以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，獲得27.5g的粗結晶。於此粗結晶中加入70ml的二異丙基醚，使懸浮後過濾，獲得淡褐色結晶的(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)酮。HPLC純度為99.3%，收率為77.7%。熔點130～131℃1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δ值：7.90(d，J=2.4Hz，1H)，7.54(d，J=2.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.75(s，2H)，3.89(s，6H)，6.50(s，3H)ppmLC-MS(M+1)+ =368.0
參考例3：(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)酮的製造
將2.36g的粗2,4-二氯-6-甲氧基甲基硝基苯(相當於10mmol)、1.79g的2-氰甲基-4,6-二甲氧基嘧啶(10mmol)、10ml的DMF添加至具有攪拌器、漏斗、溫度計的50ml燒瓶中，持續攪拌至形成均一溶液。在冰浴下，加入0.84g的珠狀氫氧化鈉(21mmol)，一邊緩慢地回復至室溫一邊攪拌4小時。以HPLC確認(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙腈生成後，於反應系為10℃以下滴加2.92g的35%過氧化氫(30mmol)後，在室溫下攪拌3小時。將2g的35%塩酸(20mmol)加入50ml水之水溶液加至此反應液中，充分攪拌後過濾，以30ml的水洗淨。將所獲得的結晶乾燥，獲得3.42g淡褐色結晶之(5-氯-3-甲氧基甲基-2-硝基苯基)(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)酮。HPLC純度為95.5%，收率為93.0%。LC-MS(M+1)+ =368.0
【產業利用性】
本發明提供嘧啶基乙腈衍生物的新穎工業上的製造方法。根據本發明之方法，原料可使用容易取得之式(4)所示3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸化合物或式(5)所示3,5-二鹵化苯甲酸酯化合物，不需要使用特殊的反應裝置或高價的觸媒或過渡金屬，在穩定的條件下，可高選擇性且簡便操作地製造目的嘧啶基乙腈衍生物上，因為沒有來自觸媒或過渡金屬的有害廢棄物，因此廢棄物處理容易，對環境友善，工業利用價值高。

Claims (7)

  1. 一種下式(3)所示嘧啶基乙腈衍生物之製造方法， (式中，X表示氯原子，R表示烷氧基甲基，Me表示甲基)其特徵在於，在鹼存在下，將式(1)所示之2,4-二氯硝基苯化合物 (式中，X表示氯，R表示烷氧基甲基)，與式(2)所示之4,6-二甲氧基-2-氰甲基嘧啶反應 (式中，Me表示甲基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之嘧啶基乙腈衍生物之製造方法，其中，式(1)所示之2,4-二氯硝基苯化合物 (式中，X表示氯，R表示烷氧基甲基)，係由式(4)所示之3,5-二氯-2-硝基苯甲酸化合物 (式中X的定義與前述相同)，在鹼存在下，進行烷化(A法)，或由式(5)所示之3,5-二氯苯甲酸酯化合物 (式中，R’表示烷基，X與前述相同)進行硝化(B法)，獲得式(6)所示之3,5-二氯-2-硝基苯甲酸酯化合物 (式中，X、R’的定義與前述相同)，將所獲得的3,5-二氯-2-硝基苯甲酸酯化合物還原，獲得式(7)所示之2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯化合物 (式中X的定義與前述相同)，再將所獲得的2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯化合物在鹼存在下進行烷化所製造。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之嘧啶基乙腈衍生物之製造方法，其中，式(6)所示之3,5-二鹵化-2-硝基苯甲酸 酯化合物 (式中，R’表示烷基，X表示氯原子)，係由式(4)所示之3,5-二氯-2-硝基苯甲酸化合物 (式中的X與前述相同)在鹼存在下進行烷化(A法)所製造。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之嘧啶基乙腈衍生物之製造方法，其中，式(6)所示之3,5-二氯-2-硝基苯甲酸酯化合物 (式中，R’表示烷基，X表示氯原子)，係由式(5)所示之3,5-二氯苯甲酸酯化合物 (式中的R’、X與前述相同)進行硝化(B法)所製造。
  5. 一種式(1)所示之2,4-二氯硝基苯化合物， (式中，X表示氯原子，R表示烷氧基甲基)。
  6. 一種式(7)所示之2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯化合物， (式中，X表示氯原子)。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之嘧啶基乙腈衍生物的製造方法，其中，式(1)所示之2,4-二氯硝基苯化合物 (式中，X表示氯原子，R表示烷氧基甲基)，係由式(6)所示之3,5-二氯-2-硝基苯甲酸酯化合物 (式中，R’表示烷基，X表示氯原子)還原，獲得式(7)所示之2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯化合物 (式中X的定義與前述相同)，再將所獲得的2,4-二氯-6-羥甲基硝基苯化合物在鹼存在下，進行烷化所製造。
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