KR20120056284A - 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 - Google Patents
피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120056284A KR20120056284A KR1020127007606A KR20127007606A KR20120056284A KR 20120056284 A KR20120056284 A KR 20120056284A KR 1020127007606 A KR1020127007606 A KR 1020127007606A KR 20127007606 A KR20127007606 A KR 20127007606A KR 20120056284 A KR20120056284 A KR 20120056284A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- general formula
- dihalogeno
- compound represented
- represented
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
Abstract
피리미디닐아세토니트릴 유도체를 공업적으로 입수 가능한 원료로부터 간편하게 효율적으로 제조하는 방법 및 그 합성 중간체를 제공한다.
염기 존재하, 일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)로 표시되는 2,4-디할로게노-6-니트로벤젠 유도체를, 일반식(2)
(식 중, Me는 메틸기를 나타낸다.)로 표시되는 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)
(식 중, X, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체.
염기 존재하, 일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)로 표시되는 2,4-디할로게노-6-니트로벤젠 유도체를, 일반식(2)
(식 중, Me는 메틸기를 나타낸다.)로 표시되는 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)
(식 중, X, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체.
Description
본 발명은 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 제조하는 방법 및 그 합성 중간체에 관한 것이다.
피리미디닐아세토니트릴 유도체인 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴에 대해서는, 이 화합물을 산화하여 얻어지는 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤을 거쳐, 제초제의 합성 중간체인 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올로 유도할 수 있는 것이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
이 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴을 얻는 방법으로서, 염기 존재하, 4-할로게노-2-알콕시메틸니트로벤젠과 치환 페녹시기로 치환된 아세토니트릴을 반응시켜, 5-할로게노-3-알콕시메틸-2-니트로페닐아세토니트릴을 얻은 후, 염기 존재하에 4,6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘과 반응시키는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1 참조). 그러나, 이 방법에서는, 특허문헌 1의 실시예 2에 의하면 4-클로로-2-메톡시메틸니트로벤젠과 4-클로로페녹시아세토니트릴과의 반응을 -50℃ 내지 -20℃의 저온하에서 행하고 있을 뿐만 아니라, 목적물 수율도 23%이며, 따라서 공업적 실시에 의해 적합한 방법의 개발이 요망되고 있었다.
본 발명은 상기 종래의 기술이 가지는 결점을 해결하고, 공업적으로 입수 가능한 원료로부터, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴로 대표되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 간편하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 하여 이루어졌다.
상기와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자가 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴로 대표되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 제조하는 방법에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 의외로 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물을 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘과 반응시킴으로써 상기 과제를 해결할 수 있는 것, 및 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은 공업적으로 입수 용이한 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물이나, 또는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물로부터 유도할 수 있는 것을 알아내어, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물, 및 그 전구체인 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물은 신규 화합물이다.
즉, 본 발명은, 하기 〔1〕 내지 〔7〕에 기재된 발명을 제공함으로써 상기 과제를 해결한 것이다.
〔1〕염기 존재하, 일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물을, 식(2)
(식 중, Me는 메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)
(식 중, X, R, Me는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법.
〔2〕일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물이, 일반식(4)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물을 염기 존재하에 알킬화함으로써 (A법), 또는, 일반식(5)
(식 중, R'는 알킬기를 나타내고, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 니트로화함으로써 (B법), 일반식(6)
(식 중, X, R'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 얻은 후, 얻어진 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 환원하여, 일반식(7)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물로 하고, 또한, 얻어진 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물을 염기 존재하에 알킬화함으로써 제조되는 것인, 〔1〕에 기재된 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법.
〔3〕일반식(6)
(식 중, R'는 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물이, 일반식(4)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물을 염기 존재하에 알킬화하는 것(A법)에 의해 제조되는 것인, 〔2〕에 기재된 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법.
〔4〕일반식(6)
(식 중, R'는 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물이, 일반식(5)
(식 중, R', X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 니트로화하는 것(B법)에 의해 제조되는 것인, 〔2〕에 기재된 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법.
〔5〕일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물.
〔6〕일반식(7)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물.
〔7〕일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물이, 일반식(6)
(식 중, R'는 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 환원하여, 일반식(7)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물로 하고, 또한, 얻어진 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물을 염기 존재하에 알킬화함으로써 제조되는 것인, 〔1〕에 기재된 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법.
본 발명 방법에 의해, 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 신규한 공업적 제조 방법이 제공된다. 본 발명 방법에 의하면, 원료로서 입수 용이한 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산이나, 또는, 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 사용하여, 특수한 반응 장치를 사용하지 않고, 온화한 조건하에서 목적으로 하는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 고선택적으로 효율적이며, 게다가 간편한 조작으로 제조할 수 있다. 또, 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물과 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물은 단순한 구조의 대칭 물질인 3,5-디할로게노벤조산 화합물로부터 제조 가능한 점에서, 본 발명 방법에 의해, 입수 용이한 원료 물질로부터 선택적으로 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴과 같은 비대칭한 페닐기를 가지는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 수율 좋게 제조할 수 있게 되었다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
우선, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(1) 중의 치환기 X는 불소, 염소, 브롬, 요오드로 이루어지는 할로겐 원자의 어느 하나를 나타낸다.
일반식(1) 중의 치환기 R은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1 내지 6(이하, 치환기의 탄소수에 대해서는, 이 경우에서는 「C1~C6」와 같이 약기하는 경우가 있다.)의 알콕시기가 치환한 메틸기{즉 (C1~C6 알콕시)-메틸기}를 나타내고, 구체적으로는 예를 들면, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 펜톡시메틸기나 헥속시메틸기 등을 들 수 있다.
따라서, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물로서는, 구체적으로는 예를 들면, 2,4-디클로로-6-메톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디브로모-6-메톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디플루오로-6-메톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디요오드-6-메톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디클로로-6-에톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디브로모-6-에톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디플루오로-6-에톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디요오드-6-에톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디클로로-6-프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디브로모-6-프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디플루오로-6-프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디요오드-6-프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디클로로-6-이소프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디브로모-6-이소프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디플루오로-6-이소프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디요오드-6-이소프로폭시메틸니트로벤젠, 2,4-디클로로-6-부톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디브로모-6-펜톡시메틸니트로벤젠, 2,4-디플루오로-6-헥속시메틸니트로벤젠을 들 수 있다. 또한, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은 신규 화합물이다.
본 발명 방법은, 염기 존재하, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물을, 식(2)으로 표시되는 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법이다.
식(2)으로 표시되는 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘 및 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체에 있어서의 치환기 Me는 메틸기를 나타내고, 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체에 있어서의 치환기 X 및 R은, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물에 있어서의 X 및 R과 동일한 의미를 나타내고 있다.
따라서, 당 반응에서 얻어지는, 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체로서는, 치환기 X 및 R로서 상기 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물에 대해서 예시한 치환기의 조합을 가지는 것을 들 수 있다.
당 반응에 있어서는, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물의 2위의 할로겐만을 선택적으로 구핵치환반응시켜, 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 선택적으로 얻을 수 있다.
당 반응에 있어서의, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물과, 식(2)으로 표시되는 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘의 사용 몰비는 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 식(2)으로 표시되는 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘은 통상 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.5~2.0몰, 보다 바람직하게는 0.8~1.2몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 염기의 존재하에서 진행한다. 당 반응에 사용하는 염기로서는, 구체적으로는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등으로 대표되는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨, 수산화칼슘 등으로 대표되는 알칼리 토류 금속 수산화물; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등으로 대표되는 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등으로 대표되는 알칼리 금속 탄산수소염 등의 무기 염기 또는 이들 무기 염기의 수용액; 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민 화합물 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들 염기는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 사용이 바람직하고, 수산화나트륨의 사용이 보다 바람직하다.
당 반응에 있어서의, 염기의 사용 몰비는 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 통상 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.2~10.0몰, 바람직하게는 1.0~4.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 2.0~3.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 무용매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행하기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세토아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 페닐에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세토아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류를 사용하는 것이 좋고, N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여 통상 0~10l, 바람직하게는 0.05~10l, 보다 바람직하게는 0.2~2l의 범위이면 된다.
당 반응의 반응 온도는 0℃~사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있는데, 바람직하게는 0~100℃의 범위가 좋다.
당 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 1시간~30시간이 좋다.
본 발명 방법의 원료로서 사용하는, 상기 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은 대칭성을 가지는 간단한 구조로서, 공업적으로도 입수 용이한 3,5-디할로게노벤조산 화합물로부터 유도 가능한 상기 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물이나, 또는, 상기 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물로부터 용이하게 유도할 수 있다.
보다 구체적으로는, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물을 염기 존재하에 알킬화(A법)하거나, 또는, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 니트로화하는(B법) 것에 의해 얻어지는, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 환원함으로써, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물로 변환하고, 또한 얻어지는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물을 알킬화함으로써 얻을 수 있다.
여기서, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(4) 중의 치환기 X는 상기와 같은 의미를 나타내므로, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물로서는, 구체적으로는 3,5-디클로로-2-니트로벤조산, 3,5-디브로모-2-니트로벤조산, 3,5-디플루오로-2-니트로벤조산, 3,5-디요오드-2-니트로벤조산을 들 수 있다.
일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 예를 들면 대칭 화합물인 대응하는 3,5-디할로게노벤조산 화합물을 니트로화하는 방법이나, 대응하는 3,5-디할로게노-2-아미노벤조산 화합물의 아미노기를 산화시키는 방법이나, 또는, 대응하는 3,5-디할로게노-2-아미노벤조산 화합물을 원료로 하여 아미노기를 디아조화한 후, 아질산염과 반응시키는 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
계속해서, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(5) 중의 치환기 R'는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 C1~C6 알킬기를 나타내고, 치환기 X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
따라서, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로벤조산알킬 화합물로서는, 구체적으로는 예를 들면 3,5-디클로로벤조산메틸, 3,5-디브로모벤조산메틸, 3,5-디플루오로벤조산메틸, 3,5-디요오드벤조산메틸, 3,5-디클로로벤조산에틸, 3,5-디브로모벤조산에틸, 3,5-디플루오로벤조산에틸, 3,5-디요오드벤조산에틸, 3,5-디클로로벤조산n-프로필, 3,5-디브로모벤조산n-부틸, 3,5-디플루오로벤조산n-펜틸, 3,5-디요오드벤조산이소프로필, 3,5-디클로로벤조산n-헥실 등을 들 수 있다.
일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 대응하는 3,5-디할로게노벤조산을 원료로 하여 알킬화하는 방법이나, 또는, 대응하는 3,5-디할로게노벤조산을 원료로 하여 관용의 방법(예를 들면 할로겐화티오닐과 반응시키는 방법)으로 산할라이드로 한 후에, 알킬에스테르화하는 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
계속해서, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다.
일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물은, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물을, 염기 존재하에 알킬화제로 알킬화(A법)하거나, 또는, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 니트로화제로 니트로화하는(B법) 것에 의해 제조할 수 있다.
A법
일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물의 당 알킬화 반응은 메틸화제로 대표되는 알킬화제를 사용한다. 당 반응에 사용하는 알킬화제로서는 당 반응이 가능한 알킬화제이면 어느 것이어도 상관없고, 알킬화제는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다.
따라서, 당 반응에 사용할 수 있는 알킬화제로서는, 구체적으로는 예를 들면 디메틸황산, 디에틸황산, 디n-프로필황산, 디이소프로필황산으로 대표되는 디알킬황산; 메탄술폰산메틸, 톨루엔술폰산메틸, 메탄술폰산에틸, 톨루엔술폰산에틸, 메탄술폰산n-프로필, 톨루엔술폰산n-프로필, 메탄술폰산이소프로필, 톨루엔술폰산이소프로필, 메탄술폰산n-부틸, 메탄술폰산n-펜틸, 메탄술폰산n-헥실로 대표되는 알킬술폰산알킬이나 아릴술폰산알킬; 요오드화메틸, 브롬화메틸, 염화메틸, 요오드화에틸, 브롬화에틸, 염화에틸, 요오드화프로필, 브롬화프로필, 염화프로필, 요오드화이소프로필, 브롬화이소프로필, 염화이소프로필, 브롬화부틸, 브롬화펜틸, 브롬화헥실 등으로 대표되는 할로겐화알킬; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올로 대표되는 알코올 등의, 「C1~C6 알킬기」를 도입할 수 있는 알킬화제를 들 수 있다. 도입되는 알킬기로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 예시할 수 있다. 또한, 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서 디알킬황산이나 알킬술폰산알킬의 사용이 바람직하고, 디메틸황산, 메탄술폰산메틸과 같은 메틸화제가 보다 바람직하고, 디메틸황산의 사용이 특히 바람직하다.
당 반응에 있어서의 알킬화제의 사용 몰비는, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 1몰에 대하여, 통상 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.0~2.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 염기의 존재하에서 진행한다. 당 반응에 사용하는 염기로서는, 구체적으로는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨으로 대표되는 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨으로 대표되는 알칼리 금속 탄산수소염; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬으로 대표되는 알칼리 금속 수산화물 등의 무기 염기; 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민 화합물 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들 염기는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서, 무기 염기의 사용이 바람직하고, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염의 사용이 보다 바람직하고, 구체적으로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨의 사용이 바람직하고, 탄산칼륨, 탄산나트륨의 사용이 특히 바람직하다.
당 반응에 있어서의 염기의 사용 몰비는, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 통상 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물 1몰에 대하여, 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.0~2.5몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 무용매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행하기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세토아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 페닐에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세톤, 메틸이소부틸케톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세토아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류를 사용하는 것이 좋고, 아세톤, 메틸이소부틸케톤을 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물 1몰에 대하여 통상 0~10l, 바람직하게는 0.05~10l, 보다 바람직하게는 0.2~2l의 범위이면 된다.
당 반응의 반응 온도는 0℃~사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있는데, 바람직하게는 10~100℃의 범위가 좋다.
당 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 1시간~30시간이 좋다.
B법
일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물의 니트로화 반응은 니트로화제를 사용하는 통상 관용의 방법으로 실시할 수 있다. 당 반응에 사용하는 니트로화제로서는 당 반응이 가능한 니트로화제이면 어느 것이어도 상관없고, 니트로화제는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다.
당 반응에 사용할 수 있는 니트로화제로서는, 구체적으로는 예를 들면 질산, 농질산, 발연질산 등을 들 수 있다. 이들 니트로화제 및 그 농도는 예를 들면 「신실험화학강좌」 제14권-III, 1261-1267페이지(소화 53년 2월 20일 발행, 마루젠 가부시키가이샤)에 기재되어 있는 농도로 사용하는 것이 가능하다. 구체적으로는 예를 들면, 20% 질산, 98% 발연질산 등을 들 수 있고, 그 밖에 질산나트륨, 질산칼륨 등의 질산알칼리 금속염이나, 니트로늄트리플루오로메탄술포나토 등을 사용해도 된다.
당 반응에 있어서의 니트로화제의 사용 몰비는, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물 1몰에 대하여, 통상, 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.0~2.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 무촉매로도 실시 가능하지만, 촉매를 사용할 수도 있다. 당 반응에 사용하는 촉매로서는, 구체적으로는 예를 들면 황산, 농황산, 발연황산 등을 들 수 있다. 이들의 농도는 예를 들면 상기 「신실험화학강좌」에 기재되어 있는 농도이면 되고, 구체적으로는 예를 들면, 96% 황산, 30% 발연황산(SO3%) 등을 들 수 있다. 이들의 촉매는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다.
당 반응에 있어서의 촉매의 사용 몰비는, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 통상 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물 1몰에 대하여, 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 0.5~2.0몰의 범위를 예시할 수 있다. 단, 후술하는 용매를 겸해서 사용하는 경우는, 여기에 예시하는 범위와 관계없이 대과잉량을 사용해도 지장없다.
당 반응은 무용매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행하기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 황산, 아세트산, 무수아세트산, 무수트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 산성 용매류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 함할로겐 용매; 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류: 니트로메탄 등의 니트로알칸류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 황산, 아세트산, 무수아세트산, 무수트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 산성 용매류나 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류를 사용하는 것이 좋고, 디클로로메탄을 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물 1몰에 대하여 통상 0~10l, 바람직하게는 0.05~10l, 보다 바람직하게는 0.2~2l의 범위이면 된다.
당 반응의 반응 온도는 -20℃~250℃의 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 0~100℃의 범위가 좋다.
당 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 10분~30시간이 좋다.
일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물, 또는, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물로부터 상기 서술한 바와 같이 하여 얻어지는, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(6) 중의 치환기 R', X는 상기와 동일한 의미를 나타내므로, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물로서는, 구체적으로는 예를 들면 3,5-디클로로-2-니트로벤조산메틸, 3,5-디브로모-2-니트로벤조산메틸, 3,5-디플루오로-2-니트로벤조산메틸, 3,5-디요오드-2-니트로벤조산메틸, 3,5-디클로로-2-니트로벤조산에틸, 3,5-디브로모-2-니트로벤조산에틸, 3,5-디플루오로-2-니트로벤조산에틸, 3,5-디요오드-2-니트로벤조산에틸, 3,5-디클로로-2-니트로벤조산n-프로필, 3,5-디브로모-2-니트로벤조산n-부틸, 3,5-디플루오로-2-니트로벤조산n-펜틸, 3,5-디요오드-2-니트로벤조산이소프로필, 3,5-디클로로벤조산n-헥실 등을 들 수 있다.
계속해서, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 또한, 일반식(7) 중의 치환기 X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠은, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬을 환원함으로써 제조할 수 있다.
당 반응은 환원제를 사용한다. 당 반응에 사용하는 환원제로서는, 당 반응이 가능한 환원제이면 어느 것이어도 상관없고, 환원제는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다.
당 반응에 사용할 수 있는 환원제로서는, 구체적으로는 예를 들면 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소 화합물; 수소화리튬알루미늄 등의 수소화알루미늄 화합물 등을 들 수 있다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소 화합물의 사용이 보다 바람직하다.
당 반응에 있어서의 환원제의 사용 몰비는, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 0.5~2.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응에 있어서, 수소화붕소 화합물을 사용하는 경우에는 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용하는 알코올로서는, 구체적으로는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올로 대표되는 C1~C6 알칸올; 에틸렌글리콜로 대표되는 알칸디올 등을 들 수 있다. 이들 알코올은 단독으로, 또는 임의의 비율로 사용해도 된다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서, 메탄올, 에탄올의 사용이 바람직하고, 메탄올의 사용이 보다 바람직하다.
당 반응에 있어서의 알코올의 사용 몰비는, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 통상 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물 1몰에 대하여, 0.2~20.0몰, 바람직하게는 0.66~6.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.0~4.0몰의 범위를 예시할 수 있다. 단, 후술하는 용매를 겸해서 사용하는 경우는, 여기에 예시하는 범위와 관계없이 대과잉량을 사용해도 지장없다.
당 반응은 무용매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행하기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세토아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 페닐에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알코올류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알코올류를 사용하는 것이 좋고, 테트라히드로푸란(THF) 또는 메탄올을 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식(6)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물 1몰에 대하여 통상 0~10l, 바람직하게는 0.05~10l, 보다 바람직하게는 0.2~2l의 범위이면 된다.
당 반응의 반응 온도는 0℃~사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있는데, 바람직하게는 10~100℃의 범위가 좋다.
당 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 1시간~30시간이 좋다.
상기 서술한 바와 같이 얻어지는, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠은 신규 화합물이며, 구체적으로는 2,4-디클로로-6-히드록시메틸니트로벤젠, 2,4-디브로모-6-히드록시메틸니트로벤젠, 2,4-디플루오로-6-히드록시메틸니트로벤젠, 2,4-디요오드-6-히드록시메틸니트로벤젠을 들 수 있다.
계속해서 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 유도체의 제조 방법에 대해서 설명한다.
일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은 상기 서술한 바와 같이 하여 얻어지는, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있는 신규 화합물이다.
당 반응은 알킬화제를 사용한다. 당 반응에 사용하는 알킬화제로서는 당 반응이 가능한 알킬화제이면 어느 것이어도 상관없고, 알킬화제는 단독으로, 또는 임의의 비율로 사용해도 된다. 구체적으로는 예를 들면, 디메틸황산, 디에틸황산, 디n-프로필황산, 디이소프로필황산으로 대표되는 디알킬황산; 메탄술폰산메틸, 톨루엔술폰산메틸, 메탄술폰산에틸, 톨루엔술폰산에틸, 메탄술폰산n-프로필, 톨루엔술폰산n-프로필, 메탄술폰산이소프로필, 톨루엔술폰산이소프로필, 메탄술폰산n-부틸, 메탄술폰산n-펜틸, 메탄술폰산n-헥실로 대표되는 알킬술폰산알킬이나 아릴술폰산알킬; 요오드화메틸, 브롬화메틸, 염화메틸, 요오드화에틸, 브롬화에틸, 염화에틸, 요오드화프로필, 브롬화프로필, 염화프로필, 요오드화이소프로필, 브롬화이소프로필, 염화이소프로필, 브롬화부틸, 브롬화펜틸, 브롬화헥실 등으로 대표되는 할로겐화알킬; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올로 대표되는 알코올 등의, 「C1~C6 알킬기」를 도입할 수 있는 알킬화제를 들 수 있다. 도입되는 알킬기로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 예시할 수 있다. 또한, 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서는 디알킬황산, 알킬술폰산알킬, 할로겐화알킬의 사용이 바람직하고, 보다 바람직한 것으로서 디메틸황산, 디에틸황산, 메탄술폰산메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 브롬화부틸을 들 수 있다.
당 반응에 있어서의 알킬화제의 사용 몰비는, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 통상 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.0~2.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 무촉매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위해서 상간 이동 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용하는 상간 이동 촉매로서는, 구체적으로는 예를 들면 브롬화테트라-n-부틸암모늄(TBAB) 등의 4급 암모늄염, 18-크라운-6 등의 환상 에테르류(크라운 에테르류) 등을 들 수 있다. 이들 상간 이동 촉매는 단독으로, 또는 임의의 비율로 사용해도 된다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서, 브롬화테트라-n-부틸암모늄(TBAB) 등의 4급 암모늄염의 사용이 바람직하고, 브롬화테트라-n-부틸암모늄(TBAB)의 사용이 보다 바람직하다.
당 반응에 있어서의 상간 이동 촉매의 사용 몰비는, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 통상, 0~1.0몰, 바람직하게는 0.001~1.0몰, 보다 바람직하게는 0.01~0.5몰의 범위를, 특히 바람직하게는 0.02~0.1몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 염기의 존재하에서 진행한다. 당 반응에 사용하는 염기로서는, 구체적으로는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬으로 대표되는 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨, 탄산나트륨으로 대표되는 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨으로 대표되는 알칼리 금속 탄산수소염 등의 무기 염기 및 그 수용액; 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민 화합물 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들 염기는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 수용액의 사용이 바람직하고, 수산화나트륨 수용액의 사용이 보다 바람직하다.
당 반응에 있어서의 염기의 사용 몰비는, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물에 대하여 어떠한 몰비여도 반응이 진행하지만, 통상 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.0~2.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당 반응은 무용매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행하기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 페닐에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소를 사용하는 것이 좋고, 톨루엔을 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식(7)으로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여 통상 0~10l, 바람직하게는 0.05~10l, 보다 바람직하게는 0.2~2l의 범위이면 된다.
당 반응의 반응 온도는 0℃~사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있는데, 바람직하게는 0~100℃의 범위가 좋다.
당 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 1시간~30시간이 좋다.
상기 서술한 바와 같이 얻어지는, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은 입수 용이한 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물이나, 또는, 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물로부터 제조할 수 있는 신규 화합물이다. 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물은 입수 용이한 원료로부터 간편하게 유도할 수 있으므로, 일반식(1)으로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물을, 식(2)으로 표시되는 4,6-디메톡시-2-시아노메틸피리미딘과 반응시킴으로써, 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 간편하게 제조하는 것이 가능해졌다.
본 발명에 의하면, 원료로서 입수 용이한 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물이나, 또는, 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 사용하여, 특별한 반응 장치를 사용하지 않고, 온화한 조건하에서 고선택적으로 목적으로 하는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 고선택적으로 효율적이며, 게다가 간편한 조작으로 제조할 수 있다. 또, 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물과 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물은 단순한 구조의 대칭 물질인 3,5-디할로게노벤조산으로부터 제조 가능한 점에서, 본 발명 방법에 의해, 입수 용이한 원료 물질로부터 선택적으로 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴과 같은 비대칭한 페닐기를 가지는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 수율 좋게 제조할 수 있다. 얻어지는 일반식(3)으로 표시되는 피리미디닐아세토니트릴 유도체는 제초제의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
(실시예)
다음에 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3,5-디클로로-2-니트로벤조산메틸의 제조
메커니컬 스터러, 온도계, 환류관을 구비한 1l의 4구 플라스크에, 3,5-디클로로-2-니트로벤조산 129.0g(547mmol), 탄산칼륨 76g(550mmol), 아세톤 550ml, 디메틸황산 76.3g(600mmol)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 감압하에 아세톤을 회수한 후, 아세트산에틸 400ml, 물 500ml를 가하여 분액하고, 아세트산에틸 200ml로 재추출했다. 아세트산에틸상을 물, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류제거하고, 148.8g의 담황색 오일을 얻었다. 이 오일에 디이소프로필에테르 300ml, n-헥산 150ml를 가하여 결정생성하고, 얻어진 결정을 여과하여 n-헥산 300ml로 세정하고, 111.7g의 백색 결정을 얻었다. 여액의 잔사로부터 더욱 결정생성을 2회 반복하고, 19.4g의 백색 결정으로서 3,5-디클로로-2-니트로벤조산메틸을 얻었다. HPLC 순도>99.8%, 수율 96%.
실시예 2 : 3,5-디클로로-2-니트로벤조산메틸의 제조
메커니컬 스터러, 온도계, 환류관을 구비한 300ml의 4구 플라스크에, 3,5-디클로로벤조산메틸 41.0g(200mmol), 디클로로메탄 100ml를 가하고, 빙욕하에 발연질산 15.4g(240mmol)을 적하한 후, 빙욕하에 30% 발연황산(SO3%) 22.4g(함유되는 H2SO4는 160mmol)을 적하하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 반응액을 200ml의 얼음 중에 적하한 후에 분액하고, 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨수로 세정했다. 디클로로메탄층에 용해한 상태에서 3,5-디클로로-2-니트로벤조산메틸을 얻었다. GC 내부 표준법(내부 표준 물질 : 도데칸)으로 구한 수율은 97.0%이며, HPLC 순도는 95.4%였다.
융점 71~72℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ값:7.96(d, J=2.1Hz, 1H), 7.71(d, J=2.1Hz, 1H), 3.93(s, 3H)ppm
13C NMR(300MHz, CDCl3) δ값:161.8, 136.8, 134.4, 130.0, 127.6, 125.7, 53.9ppm
GC-MS M+=249
실시예 3 : 2,4-디클로로-6-히드록시메틸니트로벤젠의 제조
마그넷 스터러, 적하 로트(funnel)를 구비한 100ml의 가지형 플라스크에, 3,5-디클로로-2-니트로벤조산메틸 3.6g(14.4mmol), 수소화붕소나트륨 0.65g(17.3mmol), THF 8ml를 가하고, 환류시키면서 메탄올 0.92g(28.8mmol)을 30분에 걸쳐서 적하한 후, 3시간 교반했다. 감압하에 THF를 회수한 후, 아세트산에틸 50ml, 2% 염산 50ml를 가하여 분액했다. 아세트산에틸상을 물, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류제거하고, 3.4g의 담갈색 미정제 결정을 얻었다. HPLC 순도 95.2%, 미정제 수율 107%. 이 담갈색 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제한 후, 톨루엔-헥산으로 재결정하고, 2.1g의 2,4-디클로로-6-히드록시메틸니트로벤젠의 백색 결정이 얻어졌다. HPLC 순도 99.8%, 수율 65.7%.
융점 133~134℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ값:7.56(d, J=2.1Hz, 1H), 7.48(d, J=2.1Hz, 1H), 4.71(s, 2H)ppm
GC-MS M+=221
실시예 4 : 2,4-디클로로-6-메톡시메틸니트로벤젠의 제조
마그넷 스터러, 적하 로트를 구비한 100ml의 가지형 플라스크에, 2,4-디클로로-6-히드록시메틸니트로벤젠의 미정제 결정 2.22g(10mmol), 톨루엔 10ml, 50% 브롬화테트라-n-부틸암모늄(TBAB) 0.64g(1mmol)을 가하고, 빙욕하에 25% 수산화나트륨 수용액 2.4g(15mmol)을 가했다. 빙욕하에 디메틸황산 1.89g(15mmol)을 적하한 후, 실온하에서 2.5시간 교반했다. 계에 물 75ml, 톨루엔 50ml를 가하여 분액하고, 톨루엔 30ml로 재추출했다. 톨루엔상을 물, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 톨루엔을 증류제거하고, 2.33g의 적색 오일상 미정제 생성물로서 2,4-디클로로-6-메톡시메틸니트로벤젠을 얻었다. HPLC 순도 90.3%, 미정제 수율 98.7%.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ값:7.48(d, J=1.8Hz, 1H), 7.46(d, J=1.8Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 3.40(s, 3H)ppm
GC-MS M+=235
실시예 5 : (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴의 제조
메커니컬 스터러, 온도계를 구비한 500ml의 4구 플라스크에, 미정제 2,4-디클로로-6-메톡시메틸니트로벤젠 71g(300mmol 상당), 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘 53.8g(300mmol), DMF 150ml를 가하고, 균일 용액이 될 때까지 교반했다. 빙욕하, 비즈상의 수산화나트륨 26.4g(660mmol)을 가하고, 서서히 실온까지 되돌리면서 4시간 교반했다. 반응계에 2% 염산 640ml, 아세트산에틸 300ml를 가하여 분액하고, 아세트산에틸 200ml로 수층을 재추출했다. 얻어진 아세트산에틸상을 물, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류제거하고, 115.3g의 갈색 미정제 결정을 얻었다. HPLC 순도 88.2%, 미정제 수율 101.5%. 이 얻어진 미정제 결정 중 40g을 메탄올로 재결정하여, 27.5g의 담갈색 결정(HPLC 순도 99.7%)이 얻어졌다. 여액 잔사를 추가로 메탄올로 재결정하고, 5g의 담갈색 결정(HPLC 순도 97.0%)으로서 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴이 얻어졌다. 수율 80%.
융점 85~87℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ값:7.81(d, J=2.4Hz, 1H), 7.63(d, J=2.4Hz, 1H), 5.93(s, 1H), 5.74(s, 1H), 4.51(ABq, JAB=13.5Hz, 2H), 3.90(s, 6H), 3.42(s, 3H)ppm
LC-MS (M+1)+=379.1
(참고예 1) : 3,5-디클로로-2-니트로벤조산의 제조
메커니컬 스터러, 적하 로트, 온도계를 구비한 500ml의 4구 플라스크에, 농황산 490g(5mol), 3,5-디클로로벤조산 95.5g(0.5mol)을 가하고, 농질산 37.8g(d=1.52, 0.6mol)을 계의 온도가 20℃ 이하가 되도록 적하한 후, 실온하에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 1000g의 얼음 중에 투입하고, 교반한 후 여과했다. 얻어진 결정을 2l의 물로 세정하고 건조시켜, 112.4g의 백색 결정으로서 3,5-디클로로-2-니트로벤조산을 얻었다. HPLC 순도 96.8%, 수율 95.3%.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ값:8.02(d, J=2.1Hz, 1H), 7.76(d, J=2.1Hz, 1H)ppm
GC-MS M+=235
(참고예 2) : (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 제조
메커니컬 스터러, 적하 로트, 온도계를 구비한 200ml의 4구 플라스크에, 미정제 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴 26.5g(70mmol 상당), DMF 70ml를 가하여 용해시킨 후, 25% 수산화나트륨 수용액 11.2g(70mmol)을 계의 온도가 10℃ 이하가 되도록 가했다. 35% 과산화수소 20.4g(210mmol)을 10℃ 이하가 되도록 적하한 후, 실온하에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물 200ml, 아세트산에틸 200ml, 35% 염산 약50g을 가하여 분액하고, 또한 200ml의 아세트산에틸로 재추출했다. 아세트산에틸상을 합쳐 물, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류제거하고, 27.5g의 미정제 결정을 얻었다. 이 미정제 결정에 디이소프로필에테르 70ml를 가하고, 현탁시킨 후에 여과하고, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤이 담갈색의 결정으로서 얻어졌다. HPLC 순도 99.3%, 수율 77.7%.
융점 130~131℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ값:7.90(d, J=2.4Hz, 1H), 7.54(d, J=2.4Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.89(s, 6H), 3.50(s, 3H)ppm
LC-MS (M+1)+=368.0
(참고예 3) : (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 제조
마그넷 스터러, 적하 로트를 구비한 50ml의 가지형 플라스크에, 미정제 2,4-디클로로-6-메톡시메틸니트로벤젠 2.36g(10mmol 상당), 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘 1.79g(10mmol), DMF 10ml를 가하고, 균일 용액이 될 때까지 교반했다. 빙욕하, 비즈상의 수산화나트륨 0.84g(21mmol)을 가하고, 서서히 실온까지 되돌리면서 4시간 교반했다. HPLC로 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세토니트릴의 생성을 확인한 후, 계에 35% 과산화수소 2.92g(30mmol)을 10℃ 이하가 되도록 적하한 후, 실온하에서 3시간 교반했다. 이 반응액을 물 50ml에 35% 염산 2g(20mmol)을 가한 수용액에 투입하고, 충분히 교반한 후에 여과하고, 30ml의 물로 세정했다. 얻어진 결정을 건조하고, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤이 3.42g의 담갈색 결정으로서 얻어졌다. HPLC 순도 95.5%, 수율 93.0%.
LC-MS (M+1)+=368.0
피리미디닐아세토니트릴 유도체의 신규한 공업적 제조법이 제공된다. 본 발명 방법에 의하면, 원료로서 입수 용이한 일반식(4)으로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물 또는 일반식(5)으로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 사용하는 것이 가능하며, 특수한 반응 장치 또는 고가의 촉매 혹은 천이금속을 사용하지 않고, 온화한 조건하에서 목적으로 하는 피리미디닐아세토니트릴 유도체를 고선택적으로, 게다가 간편한 조작으로 제조할 수 있음과 아울러, 촉매 혹은 천이금속에 유래하는 유해한 폐기물도 나오지 않으므로, 폐기물 처리가 용이하여 친환경적이며, 공업적인 이용 가치가 높다.
Claims (7)
- 제 1 항에 있어서, 일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물이, 일반식(4)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산 화합물을 염기 존재하에 알킬화함으로써(A법), 또는, 일반식(5)
(식 중, R'는 알킬기를 나타내고, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노벤조산알킬 화합물을 니트로화함으로써(B법), 일반식(6)
(식 중, X, R'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 얻은 후, 얻어진 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 환원하여, 일반식(7)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물로 하고, 또한, 얻어진 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물을 염기 존재하에 알킬화함으로써 제조되는 것인 것을 특징으로 하는 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서, 일반식(1)
(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노니트로벤젠 화합물이, 일반식(6)
(식 중, R'는 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 3,5-디할로게노-2-니트로벤조산알킬 화합물을 환원하여, 일반식(7)
(식 중, X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물로 하고, 또한, 얻어진 2,4-디할로게노-6-히드록시메틸니트로벤젠 화합물을 염기 존재하에 알킬화함으로써 제조되는 것인 것을 특징으로 하는 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2009-200158 | 2009-08-31 | ||
JP2009200158 | 2009-08-31 | ||
PCT/JP2010/005171 WO2011024429A1 (ja) | 2009-08-31 | 2010-08-23 | ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120056284A true KR20120056284A (ko) | 2012-06-01 |
KR101757873B1 KR101757873B1 (ko) | 2017-07-14 |
Family
ID=43627551
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127007606A KR101757873B1 (ko) | 2009-08-31 | 2010-08-23 | 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120178931A1 (ko) |
EP (1) | EP2474536B1 (ko) |
JP (1) | JP5663482B2 (ko) |
KR (1) | KR101757873B1 (ko) |
CN (1) | CN102574814B (ko) |
AU (1) | AU2010287976A1 (ko) |
BR (1) | BR112012004513A2 (ko) |
CO (1) | CO6511200A2 (ko) |
IL (1) | IL218384A0 (ko) |
RU (1) | RU2012107429A (ko) |
TW (1) | TWI476183B (ko) |
WO (1) | WO2011024429A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5965499B2 (ja) * | 2012-12-25 | 2016-08-03 | 日本曹達株式会社 | ハロゲン化アニリンおよびその製造方法 |
CN110981825A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-10 | 安徽省化工研究院 | 2-硝基苯甲酮类化合物、其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1021397A (en) * | 1963-05-10 | 1966-03-02 | Nl Combinatie Chem Ind | Pyrazineacetonitriles and methods of preparing them |
JP3632947B2 (ja) * | 1998-07-29 | 2005-03-30 | クミアイ化学工業株式会社 | ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤 |
EP1101760B1 (en) * | 1998-07-29 | 2003-10-15 | IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. | Difluoromethanesulfonyl anilide derivatives, process for the preparation of them and herbicides containing them as the active ingredient |
JP4161290B2 (ja) * | 2002-01-22 | 2008-10-08 | イハラケミカル工業株式会社 | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
CN101142194B (zh) * | 2005-03-14 | 2012-10-10 | 顶点制药有限责任公司 | 吲哚衍生物,组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法 |
GB0710121D0 (en) * | 2007-05-25 | 2007-07-04 | F2G Ltd | Antifungal agents |
-
2010
- 2010-08-23 BR BR112012004513A patent/BR112012004513A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-23 EP EP10811488.5A patent/EP2474536B1/en not_active Not-in-force
- 2010-08-23 US US13/392,595 patent/US20120178931A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-23 KR KR1020127007606A patent/KR101757873B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-23 CN CN201080046929.8A patent/CN102574814B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-23 WO PCT/JP2010/005171 patent/WO2011024429A1/ja active Application Filing
- 2010-08-23 AU AU2010287976A patent/AU2010287976A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-23 JP JP2011528640A patent/JP5663482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-23 RU RU2012107429/04A patent/RU2012107429A/ru unknown
- 2010-08-25 TW TW099128412A patent/TWI476183B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-29 CO CO12035697A patent/CO6511200A2/es unknown
- 2012-02-29 IL IL218384A patent/IL218384A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012107429A (ru) | 2013-10-10 |
BR112012004513A2 (pt) | 2015-09-08 |
US20120178931A1 (en) | 2012-07-12 |
EP2474536A1 (en) | 2012-07-11 |
CN102574814A (zh) | 2012-07-11 |
IL218384A0 (en) | 2012-04-30 |
JPWO2011024429A1 (ja) | 2013-01-24 |
TW201113257A (en) | 2011-04-16 |
AU2010287976A1 (en) | 2012-03-29 |
WO2011024429A1 (ja) | 2011-03-03 |
EP2474536B1 (en) | 2014-06-25 |
KR101757873B1 (ko) | 2017-07-14 |
JP5663482B2 (ja) | 2015-02-04 |
CO6511200A2 (es) | 2012-08-31 |
CN102574814B (zh) | 2015-09-16 |
EP2474536A4 (en) | 2013-02-13 |
TWI476183B (zh) | 2015-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3954106B2 (ja) | ニトロビフェニルの製造方法 | |
CA2935601A1 (en) | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one and processes for their preparation | |
EP2481742B1 (en) | Preparation method of aromatic boronate compounds | |
KR20110025980A (ko) | 치환된 비페닐의 제조 방법 | |
US10011557B2 (en) | Method for producing biphenylamines from azobenzenes by ruthenium catalysis | |
KR101757873B1 (ko) | 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 | |
KR101950252B1 (ko) | 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 | |
CN112876404B (zh) | 一种邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法 | |
KR101587438B1 (ko) | 3-메르캅토아닐린 화합물의 제조법 | |
CA3184706A1 (en) | Preparation method of phenylisoxazoline compound | |
US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
KR101308227B1 (ko) | 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법 | |
KR101109942B1 (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
CN102442947B (zh) | 孟鲁司特钠中间体的制备方法 | |
JP4161290B2 (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
JP4899385B2 (ja) | 3−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
KR20120049891A (ko) | 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법 및 그 합성 중간체 | |
CA2577942A1 (en) | Chiral 3-halophthalic acid derivatives | |
WO2024018354A1 (en) | A process for the synthesis of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids and intermediates thereof | |
KR820001888B1 (ko) | N-알킬벤조티아졸론 유도체의 제조방법 | |
JP2003113153A (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
JP6084570B2 (ja) | 3,4−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法 | |
EP1044956A1 (en) | A process for the preparation of 2-(4-methylphenyl) benzoic acid derivatives | |
JP2017206453A (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体類 | |
JP2002234864A (ja) | 置換ハロゲン化ベンゼン類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |