WO2011024429A1 - ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents

ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体 Download PDF

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WO2011024429A1
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川添健太郎
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イハラケミカル工業株式会社
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    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrimidinyl acetonitrile derivative and a synthetic intermediate thereof.
  • the pyrimidinyl acetonitrile derivative (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile is obtained by oxidation of this compound (5-chloro-3 -Methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone and then (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxy), a synthetic intermediate of herbicide It is known that it can be derived into (pyrimidin-2-yl) methanol (see Patent Document 1).
  • the present invention solves the above-mentioned drawbacks of the prior art, and from the commercially available raw material, (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) It was made for the purpose of providing a method for easily and efficiently producing a pyrimidinyl acetonitrile derivative typified by acetonitrile.
  • pyrimidinyl acetonitrile derivatives represented by (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile.
  • the above problem can be solved by reacting a 2,4-dihalogenonitrobenzene compound with 4,6-dimethoxy-2-cyanomethylpyrimidine, and 2,4 It was found that the dihalogenonitrobenzene compound can be derived from a commercially available 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound or an alkyl 3,5-dihalogenobenzoate, and based on this finding, the present invention It came to be completed.
  • the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound and its precursor 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound are novel compounds.
  • this invention solves the said subject by providing invention of the following [1] thru
  • the method of the present invention provides a novel industrial production method for pyrimidinyl acetonitrile derivatives.
  • an easily available 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid or an alkyl compound of 3,5-dihalogenobenzoic acid is used as a raw material without using a special reaction apparatus.
  • the target pyrimidinyl acetonitrile derivative can be produced with high selectivity and efficiency in a simple operation under mild conditions.
  • 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound and 3,5-dihalogenobenzoic acid alkyl compound can be produced from 3,5-dihalogenobenzoic acid compound which is a symmetric substance having a simple structure
  • an asymmetric phenyl group such as (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile is selectively selected from readily available raw materials. It became possible to produce a pyrimidinyl acetonitrile derivative having a high yield.
  • the substituent X in the general formula (1) represents any one of halogen atoms composed of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the substituent R in the general formula (1) is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter, the carbon number of the substituent may be abbreviated as “C1 to C6” in this case).
  • C1 to C6 the carbon number of the substituent may be abbreviated as “C1 to C6” in this case.
  • ) Represents a methyl group ⁇ ie, (C1-C6 alkoxy) -methyl group ⁇ substituted by an alkoxy group, specifically, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, isopropoxymethyl group, butoxymethyl group And pentoxymethyl group and hexoxymethyl group.
  • 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) examples include 2,4-dichloro-6-methoxymethylnitrobenzene and 2,4-dibromo-6-methoxymethyl.
  • the method of the present invention reacts a 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) with 4,6-dimethoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the formula (2) in the presence of a base. It is a manufacturing method of the pyrimidinyl acetonitrile derivative represented by General formula (3) characterized by making it produce.
  • the substituent Me in the 4,6-dimethoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by the formula (2) and the pyrimidinyl acetonitrile derivative represented by the general formula (3) represents a methyl group, and is represented by the general formula (3).
  • the substituents X and R in the pyrimidinylacetonitrile derivative have the same meaning as X and R in the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1).
  • the molar ratio of the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) and the 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine represented by the formula (2) can be any molar ratio.
  • 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine represented by the formula (2) with respect to 1 mol of the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) Usually, a range of 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.5 to 2.0 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol can be exemplified.
  • This reaction proceeds in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydroxides represented by sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like; alkaline earths represented by barium hydroxide, calcium hydroxide and the like.
  • inorganic bases examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride; organic bases such as tertiary amine compounds such as pyridine, N, N-diisopropylethylamine, and triethylamine. These bases may be used alone or in combination at any ratio. From the viewpoint of availability, ease of handling, reactivity, etc., it is preferable to use an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. Is more preferable.
  • the molar ratio of the base used in this reaction can be any molar ratio with respect to the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1), but is usually represented by the general formula (1).
  • 2,4-dihalogenonitrobenzene compound in a range of 0.2 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 4.0 mol, more preferably 2.0 to 3.0 mol. A range can be illustrated.
  • solvent in order to make the reaction proceed smoothly.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • aprotic such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile, propylene carbonate, etc.
  • Polar solvents aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and chlorobenzene; halogen-containing solvents such as dichloromethane; ethers such as phenyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; aliphatic carbons such as pentane and n-hexane Hydrogen etc. are mentioned.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile, propylene carbonate, etc. are used, and N, N-dimethylformamide (DMF) is used. It is particularly preferred when used as a solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0 to 10 l, preferably 0 with respect to 1 mol of the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1). It may be in the range of 0.05 to 10 l, more preferably 0.2 to 2 l.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but preferably 0-100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is not particularly limited, but preferably 1 to 30 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) used as a raw material for the method of the present invention has a simple structure having symmetry and is easily available industrially.
  • the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) is a 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4) in the presence of a base.
  • an alkyl 3,5-dihalogenobenzoate compound represented by the general formula (5) (Method B) and represented by the general formula (6) is converted to a 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by the general formula (7), and further obtained It can be obtained by alkylating a 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound.
  • the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4) is specifically 3 , 5-dichloro-2-nitrobenzoic acid, 3,5-dibromo-2-nitrobenzoic acid, 3,5-difluoro-2-nitrobenzoic acid, 3,5-diiodo-2-nitrobenzoic acid it can.
  • the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4) is a known compound or, for example, a corresponding 3,5-dihalogenobenzoic acid compound, which is a symmetric compound, is converted to a nitro compound.
  • the substituent R ′ in the general formula (5) is a C1-C6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, or an n-hexyl group.
  • the substituent X has the same meaning as described above.
  • 3,5-dihalobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (5) include, for example, methyl 3,5-dichlorobenzoate, methyl 3,5-dibromobenzoate, 3,5 -Methyl difluorobenzoate, methyl 3,5-diiodobenzoate, ethyl 3,5-dichlorobenzoate, ethyl 3,5-dibromobenzoate, ethyl 3,5-difluorobenzoate, ethyl 3,5-diiodobenzoate N-propyl 3,5-dichlorobenzoate, n-butyl 3,5-dibromobenzoate, n-pentyl 3,5-difluorobenzoate, isopropyl 3,5-diiodobenzoate, 3,5-dichlorobenzoic acid Examples thereof include n-hexyl.
  • the 3,5-dihalogenobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (5) is a known compound, or a method of alkylating a corresponding 3,5-dihalogenobenzoic acid as a raw material, or a corresponding It can be produced by a method in which 3,5-dihalogenobenzoic acid is used as a raw material and converted to an acid halide by a conventional method (for example, a method of reacting with thionyl halide), followed by alkyl esterification.
  • the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (6) is obtained by reacting the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4) in the presence of a base.
  • an alkyl 3,5-dihalogenobenzoate compound represented by the general formula (5) by nitration with a nitrating agent (Method B). can do.
  • an alkylating agent represented by a methylating agent is used as the alkylating agent used in this reaction.
  • any alkylating agent capable of this reaction may be used, and the alkylating agents may be used alone or in an arbitrary ratio.
  • examples of the alkylating agent that can be used in this reaction include, for example, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, di-n-propyl sulfate, dialkyl sulfate represented by diisopropyl sulfate; methyl methanesulfonate, methyl toluenesulfonate, Ethyl methanesulfonate, ethyl toluenesulfonate, n-propyl methanesulfonate, n-propyl toluenesulfonate, isopropyl methanesulfonate, isopropyl toluenesulfonate, n-butyl methanesulfonate, n-pentyl methanesulfonate, methanesulfone Alkyl alkyl sulfonates and alkyl sulfonates typified by
  • alkylating agent capable of introducing an “alkyl group” can be mentioned.
  • Specific examples of the alkyl group to be introduced include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.
  • dialkyl sulfuric acid and alkyl alkyl sulfonate is preferred, methylating agents such as dimethyl sulfuric acid and methyl methane sulfonate are more preferred, and the use of dimethyl sulfuric acid is preferred. Particularly preferred.
  • the alkylating agent is used at a molar ratio of 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid represented by the general formula (4), but the reaction proceeds at any molar ratio.
  • This reaction proceeds in the presence of a base.
  • a base specifically examples of the base used in this reaction include alkali metal carbonates typified by potassium carbonate and sodium carbonate; potassium hydrogen carbonates and alkali metal hydrogen carbonates typified by sodium hydrogen carbonate; potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as alkali metal hydroxides typified by sodium hydroxide and lithium hydroxide; organic bases such as tertiary amine compounds such as pyridine, N, N-diisopropylethylamine and triethylamine. These bases may be used alone or in combination at any ratio.
  • the use of inorganic bases is preferred, and the use of alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides, alkali metal hydrogen carbonates is more preferred, specifically potassium carbonate.
  • Sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate are preferably used, and potassium carbonate and sodium carbonate are particularly preferably used.
  • the base can be used at any molar ratio to the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid represented by the general formula (4). In the range of 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.33 to 3.0 mol, and more preferably 1. mol per mol of the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by formula (1). A range of 0 to 2.5 moles can be exemplified.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • Solvents such as carbonates; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and ethylene glycol; Ethers such as phenyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; Aromatic carbonization such as toluene, xylene and chlorobenzene Hydrogen; halogen-containing solvent such as dichloromethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane.
  • aprotic polar solvents such as acetone, methyl isobutyl ketone, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), acetonitrile, propylene carbonate, etc. are used.
  • acetone, methyl isobutyl It is particularly preferable to use a ketone as the solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but usually 0 to 10 l with respect to 1 mol of the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4). Preferably, it may be in the range of 0.05 to 10 l, more preferably 0.2 to 2 l.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent to be used, preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is not particularly limited, but preferably 1 to 30 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • Method B The nitration reaction of an alkyl 3,5-dihalogenobenzoate represented by the general formula (5) can be carried out by a usual method using a nitrating agent.
  • the nitrating agent used in this reaction may be any nitrating agent capable of performing this reaction, and the nitrating agent may be used alone or in combination at any ratio.
  • the molar ratio of the nitrating agent used in this reaction is such that the reaction proceeds at any molar ratio with respect to the 3,5-dihalogenobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (5).
  • the amount of the 3,5-dihalogenobenzoic acid alkyl compound to be used is usually in the range of 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.33 to 3.0 mol, more preferably 1.0 to 2 mol. A range of 0.0 mol can be exemplified.
  • a catalyst can also be used.
  • Specific examples of the catalyst used in this reaction include sulfuric acid, concentrated sulfuric acid, fuming sulfuric acid and the like. These concentrations may be, for example, the concentrations described in the above-mentioned “New Experimental Chemistry Course”. Specific examples include 96% sulfuric acid, 30% fuming sulfuric acid (SO 3 %), and the like. These catalysts may be used alone or in combination at any ratio.
  • the molar ratio of the catalyst used is any molar ratio with respect to the 3,5-dihalogenobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (5), but it is usually represented by the general formula (5).
  • the range of moles can be exemplified. However, when using it also as the solvent mentioned later, a large excess amount may be used regardless of the range illustrated here.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited so long as they do not inhibit the reaction.
  • acidic solvents such as sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic acid; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) Ethers such as dioxane; aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene and nitrobenzene; halogen-containing solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; aliphatics such as hexane, heptane and cyclohexane Hydrocarbons: nitroalkanes such as nitromethane.
  • acidic solvents such as sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic acid or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride are used. Particular preference is given to using dichloromethane as solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0 to 10 l, preferably 1 to 10 l, preferably 1 mol of the 3,5-dihalogenobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (5). It may be in the range of 0.05 to 10 l, more preferably 0.2 to 2 l.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range of ⁇ 20 ° C. to 250 ° C., preferably 0-100 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is preferably 10 minutes to 30 hours from the viewpoint of by-product suppression.
  • the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (6) is specifically exemplified.
  • 2,4-Dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene represented by the general formula (7) is produced by reducing an alkyl 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoate represented by the general formula (6). be able to.
  • This reaction uses a reducing agent.
  • a reducing agent used in this reaction, any reducing agent capable of this reaction may be used, and the reducing agents may be used singly or in an arbitrary ratio.
  • borohydride compounds such as sodium borohydride
  • aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride. From the viewpoint of availability, ease of handling, reactivity, and the like, it is more preferable to use a borohydride compound such as sodium borohydride.
  • the reducing agent can be used at any molar ratio with respect to the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (6). 6) In general, the range of 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.33 to 3.0 mol, relative to 1 mol of the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by A range of 0.5 to 2.0 mol is preferable.
  • alcohol is preferably used when a borohydride compound is used.
  • specific examples of the alcohol used in this reaction include C1-C6 alkanols typified by methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; alkane diols typified by ethylene glycol. These alcohols may be used alone or in any proportion. From the viewpoints of availability, ease of handling, reactivity and the like, the use of methanol and ethanol is preferred, and the use of methanol is more preferred.
  • the molar ratio of the alcohol used is such that the reaction proceeds at any molar ratio with respect to the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (6).
  • the range of 0.2 to 20.0 mol, preferably 0.66 to 6.0 mol, more preferably 1 mol with respect to 1 mol of the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by 6) Exemplifies a range of 1.0 to 4.0 mol. However, when using it also as the solvent mentioned later, a large excess amount may be used regardless of the range illustrated here.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited so long as they do not inhibit the reaction.
  • Polar solvents ethers such as phenyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and chlorobenzene
  • halogen-containing solvents such as dichloromethane
  • aliphatic carbons such as pentane and n-hexane
  • Hydrogens Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like.
  • ethers such as phenyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol are used, and particularly when tetrahydrofuran (THF) or methanol is used as a solvent. preferable.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but it is usually 0 to 1 mol per mol of the 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid alkyl compound represented by the general formula (6). It may be in the range of 10 l, preferably 0.05 to 10 l, more preferably 0.2 to 2 l.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent to be used, preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is not particularly limited, but preferably 1 to 30 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene represented by the general formula (7) obtained as described above is a novel compound, specifically, 2,4-dichloro-6-hydroxymethylnitrobenzene, 2 , 4-dibromo-6-hydroxymethylnitrobenzene, 2,4-difluoro-6-hydroxymethylnitrobenzene, 2,4-diiodo-6-hydroxymethylnitrobenzene.
  • the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) is obtained by alkylating the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by the general formula (7) obtained as described above. It is a novel compound that can be produced by making it.
  • the alkylating agent used in this reaction may be any alkylating agent capable of this reaction, and the alkylating agent may be used alone or in any proportion.
  • dialkyl sulfuric acid represented by dimethyl sulfate, diethyl sulfate, di-n-propyl sulfate, diisopropyl sulfate; methyl methanesulfonate, methyl toluenesulfonate, ethyl methanesulfonate, ethyl toluenesulfonate, methanesulfonic acid alkyl sulfonates such as n-propyl, n-propyl toluenesulfonate, isopropyl methanesulfonate, isopropyl toluenesulfonate, n-butyl methanesulfonate, n-pentyl
  • alkyl group to be introduced examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.
  • dialkyl sulfate, alkyl sulfonate, alkyl halide and more preferable are dimethyl sulfate, diethyl sulfate, methyl methanesulfonate, bromide. Mention may be made of ethyl, propyl bromide, isopropyl bromide and butyl bromide.
  • the molar ratio of the alkylating agent used is any molar ratio to the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by the general formula (7).
  • phase transfer catalyst is preferably used in order to facilitate the reaction.
  • phase transfer catalyst used in this reaction include quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium bromide (TBAB), and cyclic ethers such as 18-crown-6 (crown ethers). Can be mentioned. These phase transfer catalysts may be used alone or in any proportion. From the viewpoints of availability, ease of handling, reactivity, etc., the use of quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium bromide (TBAB) is preferred, and the use of tetra-n-butylammonium bromide (TBAB). Is more preferable.
  • the molar ratio of the phase transfer catalyst used in this reaction can be any molar ratio with respect to the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by the general formula (7).
  • 7) is usually 0 to 1.0 mole, preferably 0.001 to 1.0 mole, more preferably 0.01 to 1 mole of the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by 7)
  • a range of ⁇ 0.5 mol, particularly preferably a range of 0.02 to 0.1 mol can be exemplified.
  • This reaction proceeds in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydroxides represented by sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkali metal carbonates represented by potassium carbonate and sodium carbonate; Examples thereof include inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates represented by potassium hydrogen and sodium hydrogen carbonate and aqueous solutions thereof; organic bases such as tertiary amine compounds such as pyridine, N, N-diisopropylethylamine and triethylamine. These bases may be used alone or in combination at any ratio.
  • an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • an aqueous solution is more preferred.
  • the base may be used at any molar ratio to the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by the general formula (7).
  • the base In the range of 0.1 to 10.0 mol, preferably 0.33 to 3.0 mol, more preferably 1 mol per mol of 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by A range of 0.0 to 2.0 mol can be exemplified.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and chlorobenzene
  • halogen-containing solvents such as dichloromethane
  • ethers such as dioxane
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and chlorobenzene are preferably used, and it is particularly preferable to use toluene as a solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0 to 10 l with respect to 1 mol of the 2,4-dihalogeno-6-hydroxymethylnitrobenzene compound represented by the general formula (7). Preferably, it may be in the range of 0.05 to 10 l, more preferably 0.2 to 2 l.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but preferably 0-100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is not particularly limited, but preferably 1 to 30 hours from the viewpoint of suppression of by-products.
  • the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) obtained as described above is a readily available 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4). Or a novel compound that can be produced from an alkyl 3,5-dihalogenobenzoate represented by the general formula (5). Since the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) can be easily derived from readily available raw materials, the 2,4-dihalogenonitrobenzene compound represented by the general formula (1) is represented by the formula By reacting with 4,6-dimethoxy-2-cyanomethylpyrimidine represented by (2), the pyrimidinyl acetonitrile derivative represented by the general formula (3) can be easily produced.
  • an easily available 3,5-dihalogen-2-nitrobenzoic acid compound or an alkyl 3,5-dihalogenobenzoic acid compound is used as a raw material without using a special reaction apparatus.
  • the target pyrimidinyl acetonitrile derivative can be produced with high selectivity under mild conditions with high selectivity and by a simple operation.
  • 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound and 3,5-dihalogenoalkyl benzoate can be produced from 3,5-dihalogenobenzoic acid, which is a symmetrical substance with a simple structure
  • an asymmetric phenyl group such as (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile is selectively selected from readily available raw materials.
  • the pyrimidinyl acetonitrile derivative possessed can be produced with good yield.
  • the obtained pyrimidinyl acetonitrile derivative represented by the general formula (3) is a useful compound as a synthetic intermediate of a herbicide.
  • Example 1 Preparation of methyl 3,5-dichloro-2-nitrobenzoate Into a 1 l four-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer, reflux tube, 3,5-dichloro-2-nitrobenzoic acid 129. 0 g (547 mmol), 76 g (550 mmol) of potassium carbonate, 550 ml of acetone, and 76.3 g (600 mmol) of dimethyl sulfate were added and stirred at 50 ° C. for 5 hours.
  • the oil was crystallized by adding 300 ml of diisopropyl ether and 150 ml of n-hexane, and the resulting crystals were filtered and washed with 300 ml of n-hexane to obtain 111.7 g of white crystals. Crystallization was further repeated twice from the residue of the filtrate, to obtain 19.4 g of methyl 3,5-dichloro-2-nitrobenzoate as white crystals. HPLC purity> 99.8%, yield 96%.
  • Example 2 Production of methyl 3,5-dichloro-2-nitrobenzoate
  • a 300 ml four-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and reflux tube 41.0 g (200 mmol) of methyl 3,5-dichlorobenzoate was added.
  • 100 ml of dichloromethane was added, and 15.4 g (240 mmol) of fuming nitric acid was added dropwise in an ice bath, and then 22.4 g of 30% fuming sulfuric acid (SO 3 %) (160 mmol of H 2 SO 4 contained) was added in the ice bath. ) was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 3 Production of 2,4-dichloro-6-hydroxymethylnitrobenzene
  • a 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a magnetic stirrer and dropping funnel 3.6 g (14.14) of methyl 3,5-dichloro-2-nitrobenzoate was added. 4 mmol), 0.65 g (17.3 mmol) of sodium borohydride and 8 ml of THF were added, and 0.92 g (28.8 mmol) of methanol was added dropwise over 30 minutes while refluxing, followed by stirring for 3 hours. After recovering THF under reduced pressure, 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of 2% hydrochloric acid were added for liquid separation.
  • Example 4 Production of 2,4-dichloro-6-methoxymethylnitrobenzene Into a 100 ml eggplant type flask equipped with a magnetic stirrer and dropping funnel, 2.22 g of crude crystals of 2,4-dichloro-6-hydroxymethylnitrobenzene ( 10 mmol), 10 ml of toluene, 0.64 g (1 mmol) of 50% tetra-n-butylammonium bromide (TBAB) was added, and 2.4 g (15 mmol) of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added in an ice bath. After dropwise addition of 1.89 g (15 mmol) of dimethyl sulfate in an ice bath, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • TBAB 50% tetra-n-butylammonium bromide
  • the system was separated by adding 75 ml of water and 50 ml of toluene, and re-extracted with 30 ml of toluene.
  • the toluene phase was washed with water and then with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then toluene was distilled off under reduced pressure to give 2,4-dichloro-6-methoxy as 2.33 g of a red oily crude product. Methylnitrobenzene was obtained. HPLC purity 90.3%, crude yield 98.7%.
  • Example 5 Preparation of (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile
  • 2-cyanomethyl-4,6-dimethoxypyrimidine 53.8 g, 300 mmol
  • DMF 150 ml
  • the reaction solution was poured into an aqueous solution obtained by adding 2 g (20 mmol) of 35% hydrochloric acid to 50 ml of water, and after sufficiently stirring, filtered and washed with 30 ml of water. The obtained crystals were dried to obtain 3.42-g light brown crystals of (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone. HPLC purity 95.5%, yield 93.0%.
  • a new industrial production method of pyrimidinyl acetonitrile derivatives is provided.
  • 3,5-dihalogeno-2-nitrobenzoic acid compound represented by the general formula (4) or 3,5-dihalogenobenzoic acid represented by the general formula (5) can be easily used as a raw material.
  • An alkyl acid compound can be used, and the desired pyrimidinyl acetonitrile derivative can be produced with high selectivity and simple operation under mild conditions without using a special reaction apparatus, expensive catalyst or transition metal.
  • waste treatment is easy, environmentally friendly, and industrial utility value is high.

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Abstract

　ピリミジニルアセトニトリル誘導体を、工業的に入手可能な原料から簡便に効率よく製造する方法及びその合成中間体を提供する。 【解決手段】　塩基存在下、一般式（１）（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ニトロベンゼン誘導体を、一般式（２）（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）で表される４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式（３）（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体。

Description

ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体
　本発明は、ピリミジニルアセトニトリル誘導体を製造する方法及びその合成中間体に関するものである。
　ピリミジニルアセトニトリル誘導体である（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルについては、この化合物を酸化して得られる（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）ケトンを経て、除草剤の合成中間体である（２－アミノ－３－メトキシメチルフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メタノールに誘導できることが知られている（特許文献１参照）。
　この（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルを得る方法として、塩基存在下、４－ハロゲノ－２－アルコキシメチルニトロベンゼンと置換フェノキシ基で置換されたアセトニトリルを反応させて、５－ハロゲノ－３－アルコキシメチル－２－ニトロフェニルアセトニトリルを得た後、塩基存在下に４，６－ジメトキシ－２－メチルスルホニルピリミジンと反応させる方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、特許文献１の実施例２によれば４－クロロ－２－メトキシメチルニトロベンゼンと４－クロロフェノキシアセトニトリルとの反応を、－５０℃乃至－２０℃の低温下で行っている上、目的物収率も２３％であり、従って工業的実施により適した方法の開発が望まれていた。
特開２００３－２１２８６１号公報
　本発明は、上記従来の技術の持つ欠点を解決し、工業的に入手可能な原料から、（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルに代表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を、簡便に効率よく製造する方法を提供することを目的としてなされた。
　上記のような状況に鑑み、本発明者が（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルに代表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物を４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジンと反応させることにより、上記課題を解決できること、及び、２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、工業的に入手容易な３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物か、又は３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から誘導できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。尚、２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物、及び、その前駆体である２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物は新規化合物である。
　即ち、本発明は、下記〔１〕乃至〔７〕に記載の発明を提供することにより前記課題を解決したものである。
〔１〕塩基存在下、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  　 
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  　 
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
で表される４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  　 
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｍｅは前記と同じ意味を示す。）
で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
〔２〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  　 
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  　 
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化することにより（Ａ法）、又は、一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  　 
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化することにより（Ｂ法）、一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  　 
（式中、Ｘ、Ｒ’は前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を得た後、得られた３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  　 
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
〔３〕一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  　 
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  　 
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化すること（Ａ法）により製造されるものである、〔２〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
〔４〕一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  　 
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  　 
（式中、Ｒ’、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化すること（Ｂ法）により製造されるものである、〔２〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
〔５〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  　 
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物。
〔６〕一般式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  　 
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物。
〔７〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  　 
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  　 
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  　 
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
　本発明方法により、ピリミジニルアセトニトリル誘導体の新規な工業的製造方法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸か、又は、３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を用いて、特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で目的とするピリミジニルアセトニトリル誘導体を高選択的に効率よく、しかも簡便な操作で製造できる。又、３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物と３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物は、単純な構造の対称物質である３，５－ジハロゲノ安息香酸化合物から製造可能であることから、本発明方法により、入手容易な原料物質から、選択的に（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルのような非対称なフェニル基を有するピリミジニルアセトニトリル誘導体を収率よく製造できるようになった。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　まず、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物について説明する。
　一般式（１）中の置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素よりなるハロゲン原子のいずれかを示す。
　一般式（１）中の置換基Ｒは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６（以下、置換基の炭素数については、この場合では「Ｃ１～Ｃ６」のごとく略記することがある。）のアルコキシ基が置換したメチル基｛即ち（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－メチル基｝を示し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペントキシメチル基やヘキソキシメチル基等を挙げることができる。
　従って、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物としては、具体的には例えば、２，４－ジクロロ－６－メトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジブロモ－６－メトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジフルオロ－６－メトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジヨード－６－メトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジクロロ－６－エトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジブロモ－６－エトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジフルオロ－６－エトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジヨード－６－エトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジクロロ－６－プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジブロモ－６－プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジフルオロ－６－プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジヨード－６－プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジクロロ－６－イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジブロモ－６－イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジヨード－６－イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジクロロ－６－ブトキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジブロモ－６－ペントキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジフルオロ－６－ヘキソキシメチルニトロベンゼンを挙げることができる。尚、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は新規化合物である。
　本発明方法は、塩基存在下、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）で表される４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジンとを反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法である。
　式（２）で表される４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジン及び一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体における置換基Ｍｅはメチル基を示し、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体における置換基Ｘ及びＲは、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物におけるＸ及びＲと同じ意味を示している。
　従って、当反応で得られる、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体としては、置換基Ｘ及びＲとして上記一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物について例示した置換基の組み合わせを有するものを挙げることができる。
　　当反応においては、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物の２位のハロゲンのみを選択的に求核置換反応させて、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を選択的に得ることができる。
　当反応における、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物と、式（２）で表される２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンの使用モル比は、如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物１モルに対して、式（２）で表される２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジンは、通常０．１～１０．０モル、好ましくは０．５～２．０モル、より好ましくは０．８～１．２モルの範囲を例示することができる。
　当反応は塩基の存在下で進行する。当反応に用いる塩基としては、具体的には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等に代表されるアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム等に代表されるアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等に代表されるアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等に代表されるアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基或いはこれら無機塩基の水溶液；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の使用が好ましく、水酸化ナトリウムの使用がより好ましい。
　当反応における、塩基の使用モル比は、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．２～１０．０モル、好ましくは１．０～４．０モルの範囲を、より好ましくは２．０～３．０モルの範囲を例示できる。
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類を用いるのがよく、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物１モルに対して通常０～１０ｌ、好ましくは０．０５～１０ｌ、より好ましくは０．２～２ｌの範囲であればよい。
　当反応の反応温度は、０℃～使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは０～１００℃の範囲がよい。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間～３０時間がよい。
　本発明方法の原料として用いる、前記一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、対称性を有する簡単な構造であって、工業的にも入手容易な３，５－ジハロゲノ安息香酸化合物から誘導可能な、前記一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物か、又は、前記一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から容易に誘導することができる。
　より具体的には、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化する（Ａ法）か、又は、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化する（Ｂ法）ことにより得られる、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元することにより、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物へと変換し、更に得られる２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物をアルキル化することにより得ることができる。
　ここで、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物について説明する。
　一般式（４）中の置換基Ｘは、前記と同じ意味を示すので、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物としては、具体的には、３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸、３，５－ジブロモ－２－ニトロ安息香酸、３，５－ジフルオロ－２－ニトロ安息香酸、３，５－ジヨード－２－ニトロ安息香酸を挙げることができる。
　一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物は、公知の化合物であるか、或いは、例えば対称化合物である、対応する３，５－ジハロゲノ安息香酸化合物をニトロ化する方法か、対応する３，５－ジハロゲノ－２－アミノ安息香酸化合物のアミノ基を酸化させる方法か、又は、対応する３，５－ジハロゲノ－２－アミノ安息香酸化合物を原料としてアミノ基をジアゾ化した後、亜硝酸塩と反応させる方法等により製造することができる。
　続いて、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物について説明する。
　一般式（５）中の置換基Ｒ’はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等のＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、置換基Ｘは、前記と同じ意味を示す。
　従って、一般式（５）で表される３，５－ジハロ安息香酸アルキル化合物としては、具体的には例えば、３，５－ジクロロ安息香酸メチル、３，５－ジブロモ安息香酸メチル、３，５－ジフルオロ安息香酸メチル、３，５－ジヨード安息香酸メチル、３，５－ジクロロ安息香酸エチル、３，５－ジブロモ安息香酸エチル、３，５－ジフルオロ安息香酸エチル、３，５－ジヨード安息香酸エチル、３，５－ジクロロ安息香酸ｎ－プロピル、３，５－ジブロモ安息香酸ｎ－ブチル、３，５－ジフルオロ安息香酸ｎ－ペンチル、３，５－ジヨード安息香酸イソプロピル、３，５－ジクロロ安息香酸ｎ－ヘキシル等を挙げることができる。
　一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物は公知の化合物であるか、或いは、対応する３，５－ジハロゲノ安息香酸を原料としてアルキル化する方法か、又は、対応する３，５－ジハロゲノ安息香酸を原料として慣用の方法（例えばハロゲン化チオニルと反応させる方法）で酸ハライドとした後に、アルキルエステル化する方法等により製造することができる。
　続いて、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物の製造方法について説明する。
　一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物は、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物を、塩基存在下にアルキル化剤でアルキル化する（Ａ法）か、又は、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を、ニトロ化剤でニトロ化する（Ｂ法）ことにより製造することができる。
　Ａ法
　一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物の当アルキル化反応は、メチル化剤に代表されるアルキル化剤を用いる。当反応に用いるアルキル化剤としては、当反応が可能なアルキル化剤であればいずれでも構わず、アルキル化剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。
　従って、当反応に使用できるアルキル化剤としては、具体的には例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジｎ－プロピル硫酸、ジイソプロピル硫酸に代表されるジアルキル硫酸；メタンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ－プロピル、トルエンスルホン酸ｎ－プロピル、メタンスルホン酸イソプロピル、トルエンスルホン酸イソプロピル、メタンスルホン酸ｎ－ブチル、メタンスルホン酸ｎ－ペンチル、メタンスルホン酸ｎ－ヘキシルに代表されるアルキルスルホン酸アルキルやアリールスルホン酸アルキル；ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、塩化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル等に代表されるハロゲン化アルキル；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールに代表されるアルコール等の、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」を導入できるアルキル化剤を挙げることができる。導入されるアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を例示することができる。尚、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からジアルキル硫酸やアルキルスルホン酸アルキルの使用が好ましく、ジメチル硫酸、メタンスルホン酸メチルのようなメチル化剤がより好ましく、ジメチル硫酸の使用が特に好ましい。
　当反応における、アルキル化剤の使用モル比は、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸１モルに対して、通常０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０～２．０モルの範囲を例示できる。
　当反応は塩基の存在下で進行する。当反応に用いる塩基としては、具体的には例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸水素塩；、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムに代表されるアルカリ金属水酸化物等の無機塩基；ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、無機塩基の使用が好ましく、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩の使用がより好ましく、具体的には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムの使用が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの使用が特に好ましい。
　当反応における、塩基の使用モル比は、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物１モルに対して、０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０～２．５モルの範囲を例示できる。
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類を用いるのがよく、アセトン、メチルイソブチルケトンを溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物１モルに対して通常０～１０ｌ、好ましくは０．０５～１０ｌ、より好ましくは０．２～２ｌの範囲であればよい。
　当反応の反応温度は、０℃～使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは１０～１００℃の範囲がよい。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間～３０時間がよい。
　Ｂ法
　一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物のニトロ化反応は、ニトロ化剤を用いる通常慣用の方法で実施することができる。当反応に用いるニトロ化剤としては、当反応が可能なニトロ化剤であればいずれでも構わず、ニトロ化剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。
　当反応に使用できるニトロ化剤としては、具体的には例えば、硝酸、濃硝酸、発煙硝酸等が挙げられる。これらのニトロ化剤及びその濃度は、例えば「新実験化学講座」第１４巻－ＩＩＩ、１２６１－１２６７頁（昭和５３年２月２０日発行、丸善株式会社）に記載されている濃度にて用いることが可能である。具体的には例えば、２０％硝酸、９８％発煙硝酸等が挙げられ、この他に硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等の硝酸アルカリ金属塩や、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート等を使用してもよい。
　当反応におけるニトロ化剤の使用モル比は、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、通常、０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０～２．０モルの範囲を例示できる。
　当反応は無触媒でも実施可能であるが、触媒を用いることもできる。当反応に用いる触媒としては、具体的には例えば、硫酸、濃硫酸、発煙硫酸等を挙げることができる。これらの濃度は、例えば前記「新実験化学講座」に記載されている濃度でよく、具体的には例えば、９６％硫酸、３０％発煙硫酸（ＳＯ３％）等が挙げられる。これらの触媒は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。
　当反応における、触媒の使用モル比は、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは０．５～２．０モルの範囲を例示できる。ただし、後述する溶媒を兼ねて使用する場合は、ここに例示の範囲と関係なく、大過剰量を用いても差し支えない。
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、硫酸、酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性溶媒類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等の含ハロゲン溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類：ニトロメタン等のニトロアルカン類等が挙げられる。好ましくは硫酸、酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性溶媒類かジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類を用いるのがよく、ジクロロメタンを溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物１モルに対して通常０～１０ｌ、好ましくは０．０５～１０ｌ、より好ましくは０．２～２ｌの範囲であればよい。
　当反応の反応温度は、－２０℃～２５０℃の範囲を例示できるが、好ましくは０～１００℃の範囲がよい。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１０分～３０時間がよい。
　一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物、又は、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から上述のごとくして得られる、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物について説明する。
　一般式（６）中の置換基Ｒ’、Ｘは前記と同じ意味を示すので、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物としては、具体的には例えば、３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸メチル、３，５－ジブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル、３，５－ジフルオロ－２－ニトロ安息香酸メチル、３，５－ジヨード－２－ニトロ安息香酸メチル、３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸エチル、３，５－ジブロモ－２－ニトロ安息香酸エチル、３，５－ジフルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル、３，５－ジヨード－２－ニトロ安息香酸エチル、３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸ｎ－プロピル、３，５－ジブロモ－２－ニトロ安息香酸ｎ－ブチル、３，５－ジフルオロ－２－ニトロ安息香酸ｎ－ペンチル、３，５－ジヨード－２－ニトロ安息香酸イソプロピル、３，５－ジクロロ安息香酸ｎ－ヘキシル等を挙げることができる。
　続いて、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物の製造方法について説明する。尚、一般式（７）中の置換基Ｘは前記と同じ意味を示す。
　一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼンは、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキルを還元することにより製造することができる。
　当反応は還元剤を用いる。当反応に用いる還元剤としては、当反応が可能な還元剤であればいずれでも構わず、還元剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。
　当反応に使用できる還元剤としては、具体的には例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物等を挙げることができる。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物の使用がより好ましい。
　当反応における、還元剤の使用モル比は、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、通常０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは０．５～２．０モルの範囲を例示できる。
　当反応において、水素化ホウ素化合物を用いる場合にはアルコールを用いることが好ましい。当反応に用いるアルコールとしては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールに代表されるＣ１～Ｃ６アルカノール；エチレングリコールに代表されるアルカンジオール等を挙げることができる。これらのアルコールは単独で、又は任意の割合で用いてもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、メタノール、エタノールの使用が好ましく、メタノールの使用がより好ましい。
　当反応における、アルコールの使用モル比は、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、０．２～２０．０モル、好ましくは０．６６～６．０モルの範囲を、より好ましくは１．０～４．０モルの範囲を例示できる。ただし、後述する溶媒を兼ねて使用する場合は、ここに例示の範囲と関係なく、大過剰量を用いても差し支えない。
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類：メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類等が挙げられる。好ましくはフェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類又はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類を用いるのがよく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノールを溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（６）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物１モルに対して通常０～１０ｌ、好ましくは０．０５～１０ｌ、より好ましくは０．２～２ｌの範囲であればよい。
　当反応の反応温度は、０℃～使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは１０～１００℃の範囲がよい。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間～３０時間がよい。
　上述のごとく得られる、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼンは新規化合物であり、具体的には、２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジブロモ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン、２，４－ジヨード－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼンを挙げることができる。
　続いて一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン誘導体の製造方法について説明する。
　一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、前述のごとくして得られる、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物をアルキル化することにより製造することができる新規化合物である。
　当反応はアルキル化剤を用いる。当反応に用いるアルキル化剤としては当反応が可能なアルキル化剤であればいずれでも構わず、アルキル化剤は単独で、又は任意の割合で用いてもよい。具体的には例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジｎ－プロピル硫酸、ジイソプロピル硫酸に代表されるジアルキル硫酸；メタンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ－プロピル、トルエンスルホン酸ｎ－プロピル、メタンスルホン酸イソプロピル、トルエンスルホン酸イソプロピル、メタンスルホン酸ｎ－ブチル、メタンスルホン酸ｎ－ペンチル、メタンスルホン酸ｎ－ヘキシルに代表されるアルキルスルホン酸アルキルやアリールスルホン酸アルキル；ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、塩化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル等に代表されるハロゲン化アルキル；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールに代表されるアルコール等の、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」を導入できるアルキル化剤を挙げることができる。導入されるアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を例示することができる。尚、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からはジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸アルキル、ハロゲン化アルキルの使用が好ましく、より好ましいものとしてジメチル硫酸、ジエチル硫酸、メタンスルホン酸メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、臭化ブチルを挙げることができる。
　当反応における、アルキル化剤の使用モル比は、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０～２．０モルの範囲を例示できる。
　当反応は無触媒でも実施することができるが、反応を円滑に進めるために相間移動触媒を用いることが好ましい。当反応に用いる相間移動触媒としては、具体的には例えば、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）等の四級アンモニウム塩、１８－クラウン－６等の環状エーテル類（クラウンエーテル類）等を挙げることができる。これらの相間移動触媒は単独で、又は任意の割合で用いてもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）等の四級アンモニウム塩の使用が好ましく、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）の使用がより好ましい。
　当反応における、相間移動触媒の使用モル比は、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して、通常、０～１．０モル、好ましくは０．００１～１．０モル、より好ましくは０．０１～０．５モルの範囲を、特に好ましくは０．０２～０．１モルの範囲を例示できる。
　当反応は塩基の存在下で進行する。当反応に用いる塩基としては、具体的には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムに代表されるアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基及びその水溶液；ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液の使用が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液の使用がより好ましい。
　当反応における、塩基の使用モル比は、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．１～１０．０モル、好ましくは０．３３～３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０～２．０モルの範囲を例示することができる。
　当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素を用いるのがよく、トルエンを溶媒として用いると特に好ましい。
　溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
　溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（７）で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して通常０～１０ｌ、好ましくは０．０５～１０ｌ、より好ましくは０．２～２ｌの範囲であればよい。
　当反応の反応温度は、０℃～使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは０～１００℃の範囲がよい。
　当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間～３０時間がよい。
　上述の通り得られる、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、入手容易な一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物か、又は、一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から製造することができる新規化合物である。一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、入手容易な原料から簡便に誘導できるので、一般式（１）で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）で表される４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジンと反応させることにより、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を簡便に製造することが可能となった。
　本発明によれば、原料として、入手容易な３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物か、又は、３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を用いて、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で高選択的に目的とするピリミジニルアセトニトリル誘導体を高選択的に効率よく、しかも簡便な操作で製造することができる。又、３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物と３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物は、単純な構造の対称物質である３，５－ジハロゲノ安息香酸から製造可能であることから、本発明方法により、入手容易な原料物質から、選択的に（５－クロロ―３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルのような非対称なフェニル基を有するピリミジニルアセトニトリル誘導体を収率よく製造することができる。得られる一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体は、除草剤の合成中間体として有用な化合物である。
　次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例１：３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた１ｌの四つ口フラスコに、３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸１２９．０ｇ（５４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７６ｇ（５５０ｍｍｏｌ）、アセトン５５０ｍｌ、ジメチル硫酸７６．３ｇ（６００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。減圧下にアセトンを回収した後、酢酸エチル４００ｍｌ、水５００ｍｌを加え分液し、酢酸エチル２００ｍｌで再抽出した。酢酸エチル相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、１４８．８ｇの淡黄色オイルを得た。このオイルにジイソプロピルエーテル３００ｍｌ、ｎ－へキサン１５０ｍｌを加え晶析し、得られた結晶をろ過してｎ－へキサン３００ｍｌで洗浄し、１１１．７ｇの白色結晶を得た。ろ液の残渣から更に晶析を２回繰り返し、１９．４ｇの白色結晶として３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸メチルを得た。ＨＰＬＣ純度＞９９．８％、収率９６％。
実施例２：３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに、３，５－ジクロロ安息香酸メチル４１．０ｇ（２００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、氷浴下に発煙硝酸１５．４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を滴下した後、氷浴下に３０％発煙硫酸（ＳＯ３％）２２．４ｇ（含有されるＨ２ＳＯ４は１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で２時間攪拌した。反応液を、２００ｍｌの氷中に滴下した後に分液し、ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。ジクロロメタン層に溶解した状態で３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸メチルを得た。ＧＣ内部標準法（内部標準物質：ドデカン）から求めた収率は９７．０％であり、ＨＰＬＣ純度は９５．４％であった。
融点　７１～７２℃
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：１６１．８，１３６．８，１３４．４，１３０．０，１２７．６，１２５．７，５３．９ｐｐｍ
ＧＣ－ＭＳ　Ｍ＋＝２４９
実施例３：２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼンの製造
　マグネットスターラー、滴下ロートを備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸メチル３．６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム０．６５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ８ｍｌを加え、還流させながらメタノール０．９２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、３時間攪拌した。減圧下にＴＨＦを回収した後、酢酸エチル５０ｍｌ、２％塩酸５０ｍｌを加え分液した。酢酸エチル相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、３．４ｇの淡褐色粗結晶を得た。ＨＰＬＣ純度９５．２％、粗収率１０７％。この淡褐色粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－へキサン）で精製した後、トルエン－へキサンで再結晶し、２．１ｇの２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼンの白色結晶が得られた。ＨＰＬＣ純度９９．８％、収率６５．７％。
融点　１３３～１３４℃
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ－ＭＳ　Ｍ＋＝２２１
実施例４：２，４－ジクロロ－６－メトキシメチルニトロベンゼンの製造
　マグネットスターラー、滴下ロートを備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼンの粗結晶２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌ、５０％臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）０．６４ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下に２５％水酸化ナトリウム水溶液２．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下にジメチル硫酸１．８９ｇ（１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下で２．５時間攪拌した。系に水７５ｍｌ、トルエン５０ｍｌを加え分液し、トルエン３０ｍｌで再抽出した。トルエン相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、２．３３ｇの赤色オイル状粗生成物として２，４－ジクロロ－６－メトキシメチルニトロベンゼンを得た。ＨＰＬＣ純度９０．３％、粗収率９８．７％。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ,２Ｈ），３．４０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ－ＭＳ　Ｍ＋＝２３５
実施例５：（５－クロロ―３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルの製造
　メカニカルスターラー、温度計を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、粗２，４－ジクロロ－６－メトキシメチルニトロベンゼン７１ｇ（３００ｍｍｏｌ相当）、２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジン５３．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１５０ｍｌを加え、均一溶液となるまで攪拌した。氷浴下、ビーズ状の水酸化ナトリウム２６．４ｇ（６６０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで戻しながら４時間攪拌した。反応系に２％塩酸６４０ｍｌ、酢酸エチル３００ｍｌを加えて分液し、酢酸エチル２００ｍｌで水層を再抽出した。得られた酢酸エチル相を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、１１５．３ｇの褐色粗結晶を得た。ＨＰＬＣ純度８８．２％、粗収率１０１．５％。この得られた粗結晶のうち、４０ｇをメタノールで再結晶し、２７．５ｇの淡褐色結晶（ＨＰＬＣ純度９９．７％）が得られた。ろ液残渣を更にメタノールで再結晶し、５ｇの淡褐色結晶（ＨＰＬＣ純度９７．０％）として（５－クロロ―３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルが得られた。収率８０％。
融点　８５～８７℃
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，1Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ,１Ｈ），５．７４（ｓ,１Ｈ），４．５１（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ,６Ｈ），３．４２（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）＋＝３７９．１
（参考例１）：３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸の製造
　メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸４９０ｇ（５ｍｏｌ）、３，５－ジクロロ安息香酸９５．５ｇ（０．５ｍｏｌ）を加え、濃硝酸３７．８ｇ（ｄ＝１．５２、０．６ｍｏｌ）を系の温度が２０℃以下になるように滴下した後、室温下で２．５時間攪拌した。反応液を、１０００ｇの氷中に投入し、攪拌した後ろ過した。得られた結晶を２ｌの水で洗浄し、乾燥させ、１１２．４ｇの白色結晶として３，５－ジクロロ－２－ニトロ安息香酸を得た。ＨＰＬＣ純度９６．８％、収率９５．３％。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：．８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，1Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ－ＭＳ　Ｍ＋＝２３５
（参考例２）：（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）ケトンの製造
　メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、粗（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリル２６．５ｇ（７０ｍｏｌ相当）、ＤＭＦ７０ｍｌを加え溶解させた後、２５％水酸化ナトリウム水溶液１１．２ｇ（７０ｍｍｏｌ）を系の温度が１０℃以下になるように加えた。３５％過酸化水素２０．４ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を１０℃以下になるように滴下した後、室温下で２．５時間攪拌した。反応液に、水２００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌ、３５％塩酸約５０ｇを加え、分液し、更に２００ｍｌの酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル相を併せ、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、２７．５ｇの粗結晶を得た。この粗結晶にジイソプロピルエーテル７０ｍｌを加え、懸濁させた後にろ過し、（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）ケトンが淡褐色の結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率７７．７％。
融点　１３０～１３１℃
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）＋＝３６８．０
（参考例３）：（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）ケトンの製造
　マグネットスターラー、滴下ロートを備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、粗２，４－ジクロロ－６－メトキシメチルニトロベンゼン２．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ相当）、２－シアノメチル－４，６－ジメトキシピリミジン１．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１０ｍｌを加え、均一溶液となるまで攪拌した。氷浴下、ビーズ状の水酸化ナトリウム０．８４ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで戻しながら４時間攪拌した。ＨＰＬＣにて（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アセトニトリルの生成を確認した後、系に３５％過酸化水素２．９２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を１０℃以下になるように滴下した後、室温下で３時間攪拌した。この反応液を、水５０ｍｌに３５％塩酸２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた水溶液に投入し、充分に攪拌した後にろ過し、３０ｍｌの水で洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（５－クロロ－３－メトキシメチル－２－ニトロフェニル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）ケトンが３．４２ｇの淡褐色結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度９５．５％、収率９３．０％。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）＋＝３６８．０
　ピリミジニルアセトニトリル誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な一般式（４）で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物又は一般式（５）で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を用いることが可能で、特殊な反応装置或いは高価な触媒若しくは遷移金属を用いることなく、穏やかな条件下で目的とするピリミジニルアセトニトリル誘導体を高選択的に、しかも簡便な操作で製造できる上、触媒若しくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ないので、廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。

Claims (7)

  1. 　塩基存在下、一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
      　 
    （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
      　 
    （式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
    で表される４，６－ジメトキシ－２－シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
      　 
    （式中、Ｘ、Ｒ、Ｍｅは前記と同じ意味を示す。）
    で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法
  2. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
      　 
    （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
      　 
    （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化することにより（Ａ法）、又は、一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
      　 
    （式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化することにより（Ｂ法）、一般式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
      　 
    （式中、Ｘ、Ｒ’は前記と同じ意味を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を得た後、得られた３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
      　 
    （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、請求項１に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
  3. 一般式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
      　 
    （式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
      　 
    （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化すること（Ａ法）により製造されるものである、請求項２に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
  4. 一般式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
      　 
    （式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
      　 
    （式中、Ｒ’、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化すること（Ｂ法）により製造されるものである、請求項２に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
  5. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
      　 
    （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物。
  6. 一般式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
      　 
    （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物。
  7. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
      　 
    （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
      　 
    （式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
    で表される３，５－ジハロゲノ－２－ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
      　 
    （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    で表される２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４－ジハロゲノ－６－ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、請求項１に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014103947A1 (ja) * 2012-12-25 2014-07-03 日本曹達株式会社 ハロゲン化アニリンおよびその製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110981825A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 安徽省化工研究院 2-硝基苯甲酮类化合物、其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312700A (en) * 1963-05-10 1967-04-04 Nl Combinatie Chem Ind Pyrazineacetonitriles and methods of preparing
EP1101760A1 (en) * 1998-07-29 2001-05-23 IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. Di- or tri-fluoromethanesulfonyl anilide derivatives, process for the preparation of them and herbicides containing them as the active ingredient
WO2003062210A1 (fr) * 2002-01-22 2003-07-31 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Procede pour preparer des derives d'alcool pyrimidinyle et des intermediaires de synthese
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2008145963A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 F2G Limited 2-oxo-2- (2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-3-yl) -acetamide derivatives and related compounds as antifungal agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3632947B2 (ja) * 1998-07-29 2005-03-30 クミアイ化学工業株式会社 ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312700A (en) * 1963-05-10 1967-04-04 Nl Combinatie Chem Ind Pyrazineacetonitriles and methods of preparing
EP1101760A1 (en) * 1998-07-29 2001-05-23 IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. Di- or tri-fluoromethanesulfonyl anilide derivatives, process for the preparation of them and herbicides containing them as the active ingredient
WO2003062210A1 (fr) * 2002-01-22 2003-07-31 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Procede pour preparer des derives d'alcool pyrimidinyle et des intermediaires de synthese
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2008145963A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 F2G Limited 2-oxo-2- (2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-3-yl) -acetamide derivatives and related compounds as antifungal agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"SHIN JIKKEN KAGAKU KOUZA", vol. 14-III, 20 February 1978, MARU- ZEN CO., LTD., pages: 1261 - 1267
BIANCO A. ET AL: "Improved procedure for the reduction of esters to alcohols by sodium borohydride", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 18, no. 15, 1988, pages 1765 - 1771, XP008068843 *
See also references of EP2474536A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014103947A1 (ja) * 2012-12-25 2014-07-03 日本曹達株式会社 ハロゲン化アニリンおよびその製造方法
JP5965499B2 (ja) * 2012-12-25 2016-08-03 日本曹達株式会社 ハロゲン化アニリンおよびその製造方法
US9573881B2 (en) 2012-12-25 2017-02-21 Nippon Soda Co., Ltd. Halogenated aniline and method for producing same
US9758468B2 (en) 2012-12-25 2017-09-12 Nippon Soda Co., Ltd. Halogenated aniline and method for producing same

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