JP5663482B2 - ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents
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Description
(式中、Xは塩素原子を示し、Rはアルコキシメチル基を示す。)
で表される2,4−ジクロロニトロベンゼン化合物を、式(2)
(式中、Meはメチル基を示す。)
で表される4,6−ジメトキシ−2−シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式(3)
(式中、X、R、Meは前記と同じ意味を示す。)
で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
(式中、Xは塩素原子を示し、Rはアルコキシメチル基を示す。)
で表される2,4−ジクロロニトロベンゼン化合物が、一般式(4)
(式中、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化することにより(A法)、又は、一般式(5)
(式中、R’はアルキル基を示し、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ安息香酸アルキル化合物をニトロ化することにより(B法)、一般式(6)
(式中、X、R’は前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸アルキル化合物を得た後、得られた3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式(7)
(式中、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、〔1〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
(式中、R’はアルキル基を示し、Xは塩素原子を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式(4)
(式中、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化すること(A法)により製造されるものである、〔2〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
(式中、R’はアルキル基を示し、Xは塩素原子を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式(5)
(式中、R’、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ安息香酸アルキル化合物をニトロ化すること(B法)により製造されるものである、〔2〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
一般式(4)で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸化合物の当アルキル化反応は、メチル化剤に代表されるアルキル化剤を用いる。当反応に用いるアルキル化剤としては、当反応が可能なアルキル化剤であればいずれでも構わず、アルキル化剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。
一般式(5)で表される3,5−ジクロロ安息香酸アルキル化合物のニトロ化反応は、ニトロ化剤を用いる通常慣用の方法で実施することができる。当反応に用いるニトロ化剤としては、当反応が可能なニトロ化剤であればいずれでも構わず、ニトロ化剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた1lの四つ口フラスコに、3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸129.0g(547mmol)、炭酸カリウム76g(550mmol)、アセトン550ml、ジメチル硫酸76.3g(600mmol)を加え、50℃で5時間攪拌した。減圧下にアセトンを回収した後、酢酸エチル400ml、水500mlを加え分液し、酢酸エチル200mlで再抽出した。酢酸エチル相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、148.8gの淡黄色オイルを得た。このオイルにジイソプロピルエーテル300ml、n−へキサン150mlを加え晶析し、得られた結晶をろ過してn−へキサン300mlで洗浄し、111.7gの白色結晶を得た。ろ液の残渣から更に晶析を2回繰り返し、19.4gの白色結晶として3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸メチルを得た。HPLC純度>99.8%、収率96%。
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた300mlの四つ口フラスコに、3,5−ジクロロ安息香酸メチル41.0g(200mmol)、ジクロロメタン100mlを加え、氷浴下に発煙硝酸15.4g(240mmol)を滴下した後、氷浴下に30%発煙硫酸(SO3%)22.4g(含有されるH2SO4は160mmol)を滴下し、室温下で2時間攪拌した。反応液を、200mlの氷中に滴下した後に分液し、ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。ジクロロメタン層に溶解した状態で3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸メチルを得た。GC内部標準法(内部標準物質:ドデカン)から求めた収率は97.0%であり、HPLC純度は95.4%であった。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ値:7.96(d,J=2.1Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),3.93(s,3H)ppm
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ値:161.8,136.8,134.4,130.0,127.6,125.7,53.9ppm
GC−MS M+=249
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた100mlのナス型フラスコに、3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸メチル3.6g(14.4mmol)、水素化ホウ素ナトリウム0.65g(17.3mmol)、THF8mlを加え、還流させながらメタノール0.92g(28.8mmol)を30分かけて滴下した後、3時間攪拌した。減圧下にTHFを回収した後、酢酸エチル50ml、2%塩酸50mlを加え分液した。酢酸エチル相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、3.4gの淡褐色粗結晶を得た。HPLC純度95.2%、粗収率107%。この淡褐色粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−へキサン)で精製した後、トルエン−へキサンで再結晶し、2.1gの2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチルニトロベンゼンの白色結晶が得られた。HPLC純度99.8%、収率65.7%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ値:7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),4.71(s,2H)ppm
GC−MS M+=221
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた100mlのナス型フラスコに、2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチルニトロベンゼンの粗結晶2.22g(10mmol)、トルエン10ml、50%臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAB)0.64g(1mmol)を加え、氷浴下に25%水酸化ナトリウム水溶液2.4g(15mmol)を加えた。氷浴下にジメチル硫酸1.89g(15mmol)を滴下した後、室温下で2.5時間攪拌した。系に水75ml、トルエン50mlを加え分液し、トルエン30mlで再抽出した。トルエン相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、2.33gの赤色オイル状粗生成物として2,4−ジクロロ−6−メトキシメチルニトロベンゼンを得た。HPLC純度90.3%、粗収率98.7%。
GC−MS M+=235
メカニカルスターラー、温度計を備えた500mlの四つ口フラスコに、粗2,4−ジクロロ−6−メトキシメチルニトロベンゼン71g(300mmol相当)、2−シアノメチル−4,6−ジメトキシピリミジン53.8g(300mmol)、DMF150mlを加え、均一溶液となるまで攪拌した。氷浴下、ビーズ状の水酸化ナトリウム26.4g(660mmol)を加え、徐々に室温まで戻しながら4時間攪拌した。反応系に2%塩酸640ml、酢酸エチル300mlを加えて分液し、酢酸エチル200mlで水層を再抽出した。得られた酢酸エチル相を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、115.3gの褐色粗結晶を得た。HPLC純度88.2%、粗収率101.5%。この得られた粗結晶のうち、40gをメタノールで再結晶し、27.5gの淡褐色結晶(HPLC純度99.7%)が得られた。ろ液残渣を更にメタノールで再結晶し、5gの淡褐色結晶(HPLC純度97.0%)として(5−クロロ―3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アセトニトリルが得られた。収率80%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ値:7.81(d,J=2.4Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),5.93(s,1H),5.74(s,1H),4.51(ABq,JAB=13.5Hz,2H),3.90(s,6H),3.42(s,3H)ppm
LC−MS (M+1)+=379.1
メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計を備えた500mlの四つ口フラスコに、濃硫酸490g(5mol)、3,5−ジクロロ安息香酸95.5g(0.5mol)を加え、濃硝酸37.8g(d=1.52、0.6mol)を系の温度が20℃以下になるように滴下した後、室温下で2.5時間攪拌した。反応液を、1000gの氷中に投入し、攪拌した後ろ過した。得られた結晶を2lの水で洗浄し、乾燥させ、112.4gの白色結晶として3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸を得た。HPLC純度96.8%、収率95.3%。
GC−MS M+=235
メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計を備えた200mlの四つ口フラスコに、粗(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アセトニトリル26.5g(70mmol相当)、DMF70mlを加え溶解させた後、25%水酸化ナトリウム水溶液11.2g(70mmol)を系の温度が10℃以下になるように加えた。35%過酸化水素20.4g(210mmol)を10℃以下になるように滴下した後、室温下で2.5時間攪拌した。反応液に、水200ml、酢酸エチル200ml、35%塩酸約50gを加え、分液し、更に200mlの酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル相を併せ、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、27.5gの粗結晶を得た。この粗結晶にジイソプロピルエーテル70mlを加え、懸濁させた後にろ過し、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンが淡褐色の結晶として得られた。HPLC純度99.3%、収率77.7%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ値:7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.75(s,2H),3.89(s,6H),3.50(s,3H)ppm
LC−MS (M+1)+=368.0
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた50mlのナス型フラスコに、粗2,4−ジクロロ−6−メトキシメチルニトロベンゼン2.36g(10mmol相当)、2−シアノメチル−4,6−ジメトキシピリミジン1.79g(10mmol)、DMF10mlを加え、均一溶液となるまで攪拌した。氷浴下、ビーズ状の水酸化ナトリウム0.84g(21mmol)を加え、徐々に室温まで戻しながら4時間攪拌した。HPLCにて(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アセトニトリルの生成を確認した後、系に35%過酸化水素2.92g(30mmol)を10℃以下になるように滴下した後、室温下で3時間攪拌した。この反応液を、水50mlに35%塩酸2g(20mmol)を加えた水溶液に投入し、充分に攪拌した後にろ過し、30mlの水で洗浄した。得られた結晶を乾燥し、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンが3.42gの淡褐色結晶として得られた。HPLC純度95.5%、収率93.0%。
Claims (7)
- 一般式(1)
(式中、Xは塩素原子を示し、Rはアルコキシメチル基を示す。)
で表される2,4−ジクロロニトロベンゼン化合物が、一般式(4)
(式中、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化することにより(A法)、又は、一般式(5)
(式中、R’はアルキル基を示し、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ安息香酸アルキル化合物をニトロ化することにより(B法)、一般式(6)
(式中、X、R’は前記と同じ意味を示す。)
で表される3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸アルキル化合物を得た後、得られた3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式(7)
(式中、Xは前記と同じ意味を示す。)
で表される2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、請求項1に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
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