CN102442947B - 孟鲁司特钠中间体的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及孟鲁司特钠中间体的制备方法。如式V所示的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其包括下列步骤：惰性气体下，溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物与亲核试剂化合物IV进行亲核取代反应，反应温度为0℃～30℃。本发明的制备方法反应条件温和，产物单一，提纯简便，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，更适用于工业化生产。

Description

孟鲁司特钠中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及孟鲁司特钠中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名为：2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸钠，该化合物可以用作止喘剂、抗过敏剂等。该化合物首先由加拿大Merk Frosst公司合成，并由该公司在CN1061407A中公开了该化合物的结构及其制备方法，其合成方法是将1(S)-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙醇与2-(1-(巯甲基)环丙基)乙酸酯反应制备。
Figure BSA00000603631800021
CN1428335A中公开了另一种孟鲁司特钠合成方法，该方法是以2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3(R)-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料，将羟基转化为离去基团磺酸酯，然后与硫代乙酸盐反应得到2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3(R)-(乙酰巯基)丙基)苯甲酸甲酯，然后再与格氏试剂反应，得到巯基叔醇，然后与2-(1-溴甲基)环丙基乙酸酯反应得到2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸酯，将环丙基乙酸酯在碱作用下得到环丙基乙酸，然后与氢氧化钠进一步作用得到目标化合物孟鲁司特钠。
Figure BSA00000603631800031
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：为了克服制备孟鲁司特钠中间过程复杂，反应条件苛刻，副反应多，提纯处理繁琐的缺陷，而提供了孟鲁司特钠中间体的制备方法。本发明的制备方法反应条件温和，产物单一，提纯简便，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，更适用于工业化生产。本发明制得的中间体可进一步用来制备含有该中间体结构片段的各种化合物。
本发明提供了一种如式V所示的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其包括下列步骤：惰性气体下，溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物与亲核试剂化合物IV进行亲核取代反应，反应温度为0℃～30℃；
其中，R为含C1～5的直链或支链烷基、苄基或取代苄基。
本发明中，所述的取代苄基中的取代基指任何不影响巯基亲核取代反应的取代基，一般为不带质子氢的取代基，如含C1～20的直链或支链烷基(优选含C1～10的直链或支链烷基，更优选含C1～5的直链或支链烷基)、含C1～20的烷氧基(优选含C1～10的烷氧基，更优选含C1～5的烷氧基)、硝基和含1～20个碳原子的二烷基胺基(优选含1～10个碳原子的二烷基胺基，更优选含1～5个碳原子的二烷基胺基)等。
本发明中，所述的亲核反应的反应条件可为本领域常规的亲核反应的反应条件，如参考文献US2009/326232A1，2009；Page column 5中的反应条件。本发明特别选择下述反应条件。
本发明中，所述的制备方法，较佳地包括下列反应步骤：将式III化合物、式IV化合物、碱与溶剂混合时，较佳地将温度控制在0℃～5℃。
本发明中，所述的碱较佳地为无机碱，更佳地为碱金属的氢化物、碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐；所述的碱金属的氢化物较佳地为氢化钠、氢化钾或氢化锂；所述的碱金属的碳酸盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等，更佳地为碳酸铯；所述的碱金属的碳酸氢盐较佳地为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明中，所述的碱和式III化合物的摩尔比较佳地为1～3∶1，更佳地为1～2∶1，最佳地为1.5∶1。
本发明中，所述的溶剂可为非质子溶剂，较佳地为非质子偶极溶剂，更佳地为DMF。
本发明中，所述的溶剂的量较佳地为5mL/g式III化合物～20mL/g式III化合物，更佳地为10mL/g式III化合物～15mL/g式III化合物，最佳地为12.5mL/g式III化合物。
本发明中，所述的化合物III和化合物IV的摩尔比较佳地为1∶1～1∶2，更佳地为1∶1～1∶1.5，最佳地为1∶1.1。
本发明中，所述的亲核反应结束后，所用的后处理可为本领域亲核反应常规的后处理方法，较佳地经饱和食盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩即可。
本发明中，所述的反应温度较佳地为25℃～30℃。
本发明中，所述的惰性气体为有机反应领域常用的惰性气体，较佳地为氮气和/或氩气。
本发明中，所述的式III化合物可由下述方法制得，其包括下列步骤：①溶剂中，在碱的作用下，将化合物II中的仲羟基和磺酰化试剂进行磺酰化反应；②将步骤①得到的反应液直接与卤代试剂进行卤代反应，即可；
Figure BSA00000603631800051
其中，X为Cl，Br或I。
式III化合物的制备方法中，所述的磺酰化反应的反应条件可为常规的磺酰化反应条件，如可参照文献WO2008/126075A1，2008；Page column 12中的反应条件。下述各反应条件为本发明特别选择的反应条件。
其中，所述的碱较佳地为有机碱或无机碱；所述的有机碱较佳地为叔胺、碱金属的叔丁醇化物或碱金属的六甲基二硅基胺基化物；所述的叔胺较佳地为二异丙基乙基胺、三乙胺、叔丁胺或1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(DBU)等，最佳地为二异丙基乙基胺；所述的碱金属的叔丁醇化物较佳地为叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的碱金属的六甲基二硅基胺基化物较佳地为六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)或六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)等；所述的无机碱较佳地为碱金属的氢化物；所述的碱金属的氢化物较佳地为氢化钠、氢化钾或氢化锂。
其中，所述的碱与式II化合物的摩尔比较佳地为1～4∶1，更佳地为2～3∶1，最佳地为2.5∶1。
其中，所述的磺酰化试剂较佳地为磺酰氯和/或磺酸酐；所述的磺酰氯较佳地为甲磺酰氯、苯磺酰氯和对位烷基取代的苯磺酰氯中的一种或多种，更佳地为甲磺酰氯；所述的磺酸酐较佳地为甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酸酐和对位烷基取代的苯磺酸酐中的一种或多种；所述的烷基为C1～C5的直链或支链烷基，较佳地为C1～C3的直链或支链烷基。
其中，所述的磺酰化试剂与式II化合物的摩尔比较佳地为1～3∶1，更佳地为2～2.8∶1，最佳地为2.5∶1。
其中，所述的磺酰化反应的反应温度较佳地为-35℃～0℃，更佳地为-30℃～-5℃，最佳地为-25℃～-10℃。
式III化合物的制备方法中，所述的卤代反应的反应条件可为常规的卤代反应条件，如可参照文献Journal of the American Chemical Society，1952，vol.74，p.5851，5852，5853，5857中的反应条件。下述反应条件为本发明特别选择的反应条件。
其中，所述的卤代试剂较佳地为氯化锂、四丁基氯化铵、二异丙基乙基胺的盐酸盐和三乙胺的盐酸盐中的一种或多种，更佳地为氯化锂和/或四丁基氯化铵。
其中，所述的卤代试剂和式II化合物的摩尔比较佳地为0～9∶1，更佳地为1～5∶1，最佳地为3∶1。
其中，所述的卤代反应的反应温度较佳地为-10℃～30℃，更佳地为0℃～25℃，最佳地为10℃～20℃。
式III化合物的制备方法中，所述的溶剂较佳地为甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为甲苯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种，最佳地为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或甲苯。
式III化合物的制备方法中，所述的溶剂的用量较佳地为5mL/g式II化合物～25mL/g式II化合物，更佳地为10mL/g式II化合物～20mL/g式II化合物，最佳地为15mL/g式II化合物。
式III化合物的制备方法中，所述的磺酰化卤代反应结束后所用的后处理可为本领域常规的后处理方法，较佳地为加入冰水，乙酸乙酯萃取后，依次用饱和食盐水和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩即可。
式III化合物的制备方法中，所述的制备方法，较佳地还包括在惰性气体保护下进行反应，所述的惰性气体为本领域常规使用的惰性气体，较佳地为氮气和/或氩气。
由上述方法制得的化合物V，可作为中间体用于各种含有该化合物结构片段的化合物的合成；较佳地用于孟鲁司特钠的合成，反应路线如下：
其中涉及到的由化合物V到化合物VI及由化合物VI到化合物I的反应方法为常规的水解反应和酸碱中和反应，如可参考文献：WO2008/1213A1，2008；Page column 11-12中的反应方法和反应条件。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
①本发明的制备方法反应条件温和，产物单一，提纯简便，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，更适用于工业化生产。
②本发明制得的中间体可进一步用来制备含有该中间体机构片段的各种化合物，如用于合成作为止喘剂和抗过敏剂的孟鲁司特钠的合成。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1式V化合物的制备
2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸甲酯的制备方法。
在冰水浴(10℃)和氩气保护的条件下，2-(2-(3(S)-氯-3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)丙基)苯基)-2-丙醇(16.1g，33.8mmol)，1-巯甲基环丙基-2-乙酸甲酯(5.4g，33.8mmol)，碳酸铯(16.5g，50.7mmol)被投入DMF(200mL)中撤去冰水浴，反应体系于室温下反应3小时。TLC监控反应。反应完毕，1000mL饱和食盐水被加入体系中，用乙酸乙酯(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩，得14.72g浅黄色油状式V化合物，收率72.5％。
ee值＝92％
LCMS：[M+H]+＝600.2；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝16.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06～7.14(m，3H)，4.90(s，1H)，3.99(t，J＝7.2Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.06(td，J＝4.8Hz，12.4Hz，1H)2.77(td，J＝4.8Hz，12.4Hz，1H)，2.49(s，2H)，2.38(q，J＝15.6Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.44(s，6H)，0.42(m，4H)。
实施例2式III化合物的制备
2-(2-(3(S)-氯-3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)丙基)苯基)-2-丙醇的制备方法。
在室温(25-30℃)以及氩气保护下，在反应瓶中依次加入2-(2-(3(R)-羟基-3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)丙基)苯基)-2-丙醇(25.1g，55mmol)、DMF(400mL)和二异丙基乙基胺(17.74g，137.5mmol)，搅拌至完全溶解。冰盐浴将体系降温至-10℃，于30分钟内滴加甲磺酰氯(15.6g，137.5mmol)，然后于该温度下反应10小时。(TLC或者HPLC监测原料反应完毕)；一次性加入氯化锂(11.7g，275mmol)，撤去冰浴，自然回至室温，继续反应14小时。TLC跟踪反应完毕。加入冰水300mL乙酸乙酯(60mL×3)，合并有机相。依次用饱和食盐水，水洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。浓缩有机相到原体积的1/5，加入石油醚500mL搅拌半小时，然后静置过夜，过滤，干燥得16.1g式III化合物白色固体，收率61.5％。
ee值＝92％
LC-MS：[M+H]+＝476.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99～8.03(m，2H)，7.88～7.94(m，3H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，，1H)，7.45～7.52(m，2H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09～7.22(m，3H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.98(s，1H)，3.20(m，1H)，2.92(m，1H)，2.43(m，2H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)。
实施例3式III化合物的制备
2-(2-(3(S)-氯-3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)丙基)苯基)-2-丙醇的制备方法。
在室温(25-30℃)以及氩气保护下，在反应瓶中依次加入2-(2-(3(R)-羟基-3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)丙基)苯基)-2-丙醇(4.58g，10mmol)、甲苯(68mL)和二异丙基乙基胺(25mmol)，搅拌至完全溶解。冰盐浴(氯化钙/冰)将体系降温至-25℃，于30分钟内滴加甲磺酰氯(25mmol)，然后于该温度下反应10小时。(TLC或者HPLC监测原料反应完毕)；一次性加入四丁基氯化铵(50mmol)，撤去冰浴，自然回至室温，继续反应14小时。TLC跟踪反应完毕。加入冰水300mL乙酸乙酯(60mL×3)，合并有机相。依次用饱和食盐水，水洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。浓缩，加入石油醚150mL，乙酸乙酯15mL搅拌半小时，然后静置过夜，过滤，干燥得3.0g式III化合物白色固体，收率63％。
ee值＝92％
LC-MS：[M+H]+＝476.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99～8.03(m，2H)，7.88～7.94(m，3H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，，1H)，7.45～7.52(m，2H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09～7.22(m，3H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.98(s，1H)，3.20(m，1H)，2.92(m，1H)，2.43(m，2H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)。

Claims (12)

1.一种如式Ⅴ所示的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：①溶剂中，在碱的作用下，将化合物Ⅱ中的仲羟基和磺酰化试剂进行磺酰化反应；②将步骤①得到的反应液直接与卤代试剂进行卤代反应；
Figure FDA00003267481100011
然后，惰性气体下，溶剂中，在碱的作用下，将如式Ⅲ所示的化合物与亲核试剂化合物Ⅳ进行亲核取代反应，反应温度为25℃～30℃；
Figure FDA00003267481100012
步骤①中，所述的碱为叔胺、碱金属的氢化物、碱金属的叔丁醇化物或碱金属的六甲基二硅基胺基化物，所述的溶剂为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，所述的磺酰化试剂为磺酰氯和/或磺酸酐；
步骤②中，所述的卤代试剂为氯化锂、四丁基氯化铵、二异丙基乙基胺的盐酸盐和三乙胺的盐酸盐中的一种或多种；
其中，R为C1～5的烷基、苄基或取代苄基；X为Cl，Br或I；
所述的亲核取代反应中的碱为碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐；所述的亲核取代反应中的溶剂为非质子偶极溶剂；所述的取代苄基中的取代基为含C1～20的直链或支链烷基、含C1～20的烷氧基和含1～20个碳原子的二烷基胺基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～1:2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中，将式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、碱与溶剂混合时，温度控制在0℃～5℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应中的碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为1～3：1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述的碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～4：1。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的叔胺为二异丙基乙基胺、三乙胺、叔丁胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯；所述的碱金属的氢化物为氢化钠、氢化钾或氢化锂；所述的碱金属的叔丁醇化物为叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的碱金属的六甲基二硅基胺基化物为六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠或六甲基二硅胺基钾。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的磺酰化试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～3：1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯和对位烷基取代的苯磺酰氯中的一种或多种；所述的磺酸酐为甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酸酐和对位烷基取代的苯磺酸酐中的一种或多种；所述的烷基为C1～C5的直链或支链烷基。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的磺酰化反应的反应温度为-35℃～0℃。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卤代试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～5：1。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卤代反应的反应温度为-10℃～30℃。
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