KR100899325B1 - 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법 - Google Patents

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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기의 공정:
(제 1 공정)
하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00035
(식중, R 및 R1 은 하기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다)
으로 나타내는 화합물 (I) 을 염기 존재하에서 할로겐화제와 반응시키는 공정;
(제 2 공정)
제 1 공정 완료후, 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 하기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다) 를 첨가하는 공정; 및
(제 3 공정)
제 2 공정 완료후, 환원제를 첨가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00036
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타내고; X 는 할로게노를 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (IV) 인 옥사세펨 화합물의 제조 방법.

Description

1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING 1-OXACEPHALOSPORIN-7α-METHOXY-3-CHLOROMETHYL DERIVATIVE}
본 발명은 항균제로서 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성용 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
라타목세프 또는 플로목세프와 같은 1-옥사세팔로스포린을 고효율로 공업적으로 제조할 때의 중요 중간체로서, 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체 (이하, 7α-메톡시-3-클로로메틸 화합물이라고도 함) 가 공지되어 있다. 이의 제조 방법으로서는, 원료인 3-엑소메틸렌 화합물에 Cl2 를 광조사에 의해 부가한 후 7α-메톡시화시키는 방법이 알려져 있다. 그러나, 광조사는 일반적으로 고가의 광반응 설비가 필요하며, 따라서 공업적으로 유리하지 않다. 예를 들면, 비특허 문헌 1 에는 하기의 반응이 기재되어 있다.
Figure 112007001287829-pct00001
비특허 문헌 2 및 3 에는 하기의 방법이 기재되어 있다.
Figure 112007001287829-pct00002
한편, 광반응을 회피하는 제조 방법은 특허 문헌 1 에 기재되어 있다. 반응의 개요는 하기와 같다.
Figure 112007001287829-pct00003
상기 방법은 3-엑소메틸렌 화합물 1 로부터 7α-메톡시-3-클로로메틸 화합물 4 를 수득하기 위해서, 중간체 6 을 합성해서, 일단 단리시키기 때문에, 원-포트 (one-pot) 반응이 아니다. 실시예 4 에서는, 중간체 6 은 3-엑소메틸렌 화합물 1 에, 염기로서 퀴놀린 존재하에서 염소를 반응시켜 합성하지만, 수율은 약 9.6 % 로 낮다. 실시예 5 에서는, 염기로서 α-피콜린을 사용하여 염소화를 수행하지만, 광반응을 또한 사용하며, 수율은 여전히 바람직하지 않다. 중간체 6 에서 화합물 4 로의 공정에서는, 메톡시화제로서 NaOMe/MeOH 를 사용하지만, 부생물 제거를 위해 컬럼 크로마토그래피를 또한 사용하므로, 상기 방법은 공업적으로 유리하다고 말할 수 없다.
[특허 문헌 1]
일본 공개 특허 공보 JP-A 59-67289
[비특허 문헌 1]
Tetrahedron Letters Vol. 21, pp351-354, 1980
[비특허 문헌 2]
Kinki Kagaku Kogyo Kai (June 1988, P10)
[비특허 문헌 3]
Yakugaku Zasshi (111(2), P77, 1991)
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의 공업적 제조 방법으로서, 광조사 반응의 회피 때문에 간편하고, 바람직하게는 고수율로 목적물을 제조하는 제조 방법의 개발이 요망된다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명의 발명자들은 예의 검토한 결과, 3-엑소메틸렌 화합물을 출발 원료로 사용함으로써, 광조사 반응을 사용하지 않고, 바람직하게는 연속 반응, 더욱 바람직하게는 원-포트 반응을 통해 고수율로 7α-메톡시-3-클로로메틸 화합물을 수득할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
(1) 하기의 공정:
(제 1 공정)
하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00004
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (I) 을 염기 존재하에서 할로겐화제와 반응시키는 공정;
(제 2 공정)
제 1 공정 완료후, 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 를 첨가하는 공정; 및
(제 3 공정)
제 2 공정 완료후, 환원제를 첨가하는 공정을 포함하는, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00005
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
(2) 하기의 공정:
(제 1 공정)
하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00006
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (I) 을 염기 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00007
(식중, R 및 R1 은 상기 정의한 바와 같고; X 는 할로겐을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (II) 를 합성하는 공정;
(제 2 공정)
제 1 공정 완료후, 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 를 첨가하여, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00008
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
으로 나타내는 화합물 (III) 을 합성하는 공정; 및
(제 3 공정)
화합물 (III) 을 환원제와 반응시켜, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00009
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
으로 나타내는 화합물 (IV) 를 합성하는 공정을 포함하는, 상기 (1) 에 따른 화합물 (IV) 의 제조 방법.
(3) 제 1 공정 내지 제 3 공정을 원-포트 방식으로 수행하는, 상기 (1) 또는 (2) 에 따른 제조 방법.
(4) 염기가 방향족 아민이고, 및/또는 할로겐화제가 염소인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
(5) MOMe 가 LiOMe 인, 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
(6) 환원제가 티오황산 나트륨 또는 아황산 나트륨인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
(7) R 이 임의 치환 페닐이고, R1 이 벤즈히드릴인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
(8) 화합물 (I) 에 대해서, 할로겐화제로서 염소를 3 몰 당량 이상 사용하고, MOMe 로서 LiOMe 를 4 몰 당량 이상 사용하는, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
(9) 화합물 (I) 에 대해서, 할로겐화제로서 염소를 3 내지 4 몰 당량 사용하고, MOMe 로서 LiOMe 를 4 내지 6 몰 당량 사용하는, 상기 (8) 에 따른 제조 방법.
(10) 제 1 공정의 반응 온도가 0 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 제 2 공정의 반응 온도가 -40 내지 -60 ℃ 인, 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
(11) 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00010
(식중, R 및 R1 은 상기 정의한 바와 같고; X 는 할로겐을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (II) 를 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 와 반응시켜, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00011
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
으로 나타내는 화합물 (III) 을 합성하는 공정, 및
화합물 (III) 을 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00012
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타내고, X 는 할로겐을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
(12) 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00013
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
으로 나타내는 화합물 (III) 을 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00014
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타내고, X 는 할로겐을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
(13) 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00015
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
으로 나타내는 화합물 (III).
(14) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 화합물 (IV) 를 제조한 후, 1) 3-위치에서의 측쇄 형성 반응, 2) 7-위치에서의 탈아실화 반응, 3) 7-위치에서의 측쇄 형성 반응, 4) 4-위치 카르복시에서의 탈보호 반응, 5) 4-위치 카르복시에서의 에스테르화 반응, 및 6) 염 형성 반응에서 선택되는 하나 이상의 반응을 수행하는 7α-메톡시-옥사세펨 화합물의 제조 방법.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 3-엑소메틸렌 화합물인 화합물 (I) 로부터 7α-메톡시-3-할로게노메틸 화합물인 화합물 (IV) 를 간편하게 고수율로 제조하는 것이 가능하다. 상기 반응은 바람직하게는 연속 반응, 더욱 바람직하게는 원-포트 반응으로 수행된다. 유리하게는, 본 발명의 원-포트 반응은 반응 정지 시약이 필요하지 않으며, 반응액의 농축, 공정 도중의 추출 및 용매 치환과 같은 조작이 필요하지 않으므로, 공업적 제조 방법으로서 매우 유리하다. 또한, 본 발명은 상기 제조 방법에서의 신규 중간체인 화합물 (III) 을 제공한다. 본 제조 방법은 각종 7α-메톡시-옥사세펨 화합물의 공업적 제조에 이용 가능하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이제, 화합물 (I) 로부터 화합물 (IV) 의 제조 방법을 설명한다.
(제 1 공정)
하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00016
(식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (I) 을 원하는 경우 용매중에서, 염기 존재하에 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식:
Figure 112007001287829-pct00017
(식중, R 및 R1 은 상기 정의한 바와 같고; X 는 할로겐을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 (II) 를 합성한다.
염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기로서는, 방향족 아민, 바람직하게는 피리딘 유도체 (예: 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린 (예: 2-피콜린), 루티딘 (예: 2,6-루티딘), 콜리딘 (예: 2,4,6-콜리딘)) 또는 지방족 아민 (예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN)) 이 사용된다. 바람직하게는 방향족 아민, 구체적으로는 피리딘 유도체, 특히 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘이 예시된다.
염기의 사용량은 화합물 (I) 에 대해서 약 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.5 몰 당량이다. 염기의 첨가는 반응을 촉진시키고, 부생물로서 발생하는 염화수소를 포착하여 반응액을 중성으로 유지시키며 출발 원료 또는 생성물의 분해를 억제하는 효과를 가진다.
할로겐화제로서는, 염소, 브롬 등이 예시되며, 염소가 바람직하다.
할로겐화제의 사용량은 화합물 (I) 에 대해서 3 몰 당량 이상, 바람직하게는 3 내지 5 몰 당량, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 몰 당량, 특히 바람직하게는 3.1 내지 3.5 몰 당량이다. 화합물 (I) 에서 화합물 (II) 로의 전환만을 위해서라면, 할로겐화제의 사용량은 이론적으로 2 몰 당량이 충분하다. 그러나, 본 발명에서는, 염기를 상기 범위를 초과하는 양으로 사용하는 경우, 잔존하는 염기가 제 2 공정의 반응을 효율적으로 진행시킨다는 것이 또한 밝혀졌다. 따라서, 예를 들어, 원 포트 시스템에서 연속 반응을 실행하는 경우에는, 염기를 이론값을 초과하는 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 점은 본 발명의 특징중 하나이다.
반응 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는한 각종 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면 염화 메틸렌, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 또는 이들의 혼합 용매에서 선택되지만, 바람직하게는 염화 메틸렌이다.
반응 온도는 통상 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온 부근이다.
반응 시간은 수 시간 내지 수십 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간이다.
제 1 공정에서 제조된 화합물 (II) 는 일단 단리할 수 있으나, 단리 공정없이 반응액의 형태로 다음 공정을 시작할 수 있다.
(제 2 공정)
제 1 공정 완료후, 단리한 화합물 (II) 또는 제 1 공정의 반응액에, 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 를 첨가하여 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (III) 을 합성한다:
Figure 112007001287829-pct00018
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다).
할로겐화제로서는, 상기 열거한 것들이 예시된다. 제 1 공정에서부터 연속해서 반응을 수행하는 경우에는, 전술한 바와 같이, 바람직하게는 제 1 공정 완료후에 잔존하는 할로겐화제를 그대로 사용할 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 화합물 (II) 에 대해서 1 몰 당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰 당량이다. 반응후, 할로겐의 일부는 MOMe 에서 유래하는 알칼리 금속과 염 (MX, (X 는 할로겐 원자이다)) 을 형성한다.
MOMe (Me 는 메틸이다) 의 M (알칼리 금속) 으로서는, Li 및 Na 가 예시되나, 바람직하게는 Li 이다. 메톡시화제로서는, Mg(OMe)2 등이 사용될 수 있다.
MOMe 의 사용량은 화합물 (II) 에 대해서 4 몰 당량 이상, 바람직하게는 약 4 내지 6 몰 당량, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 5.2 몰 당량이다.
제 2 공정의 수율을 향상시키기 위해서는, 할로겐화제 및 MOMe 의 사용 비율의 선택이 중요하다. 특히, 제 1 공정에서부터 연속해서 제 2 공정을 수행하는 경우에는, 화합물 (I) 에 대해서 할로겐화제를 바람직하게는 3 내지 4 몰 당량, 더욱 바람직하게는 3.1 내지 3.5 몰 당량의 양으로 사용하고, 화합물 (II) 에 대해서 MOMe 를 바람직하게는 약 4 내지 6 몰 당량, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 5.2 몰 당량의 양으로 사용한다.
MOMe 는 바람직하게는 메탄올 용액의 형태로 첨가된다.
반응 용매로서는, 상기 열거한 것들을 필요에 따라 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -70 ℃ 내지 -20 ℃, 바람직하게는 -60 ℃ 내지 -30 ℃, 더욱 바람직하게는 -50 ℃ 내지 -40 ℃ 이다.
반응 시간은 수 시간 내지 수십 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간이다.
제 2 공정에서 제조된 화합물 (III) 은 일단 단리할 수 있으나, 단리 공정없이 반응액의 형태로 다음 공정을 시작할 수 있다. 화합물 (III) 은 신규 화합물이며, 본 제조 방법에 적합한 중간체이다.
(제 3 공정)
제 2 공정 완료후, 단리한 화합물 (III) 또는 제 2 공정으로부터의 반응액에 환원제를 첨가하여, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (IV) 를 합성한다:
Figure 112007001287829-pct00019
(식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다).
환원제로서는, 화합물 (III) 의 7-위치에서의 N-Cl 을 NH 로 환원시킬 수 있는 한, 각종 환원제를 사용할 수 있으며, 그 예는 아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 산성 아황산 나트륨, 디알킬설파이드 (예: 디메틸설파이드) 및 포스핀 (예: 트리페닐포스핀) 을 포함하며, 아황산 나트륨 또는 티오황산 나트륨이 바람직하다. 아황산 나트륨의 경우는, 바람직하게는 약 1 내지 10 %, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 10 % 의 수용액 형태로 첨가된다.
환원제의 사용량은 화합물 (III) 에 대해서 약 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 6 몰 당량이다.
반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 5 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 수 분 내지 수 시간, 바람직하게는 10 분 내지 1 시간이다.
제 2 공정에서 합성된 중간체인 화합물 (III) 은 MOMe 존재하에서도 탈프로톤화되지 않으며, β-락탐 고리의 분자내 분열이 진행되지 않기 때문에 안정하다. 또한, 최종 생성물인 화합물 (IV) 는 염기성 조건에 노출하지 않고서 단리되기 때문에, 상기 분열을 회피할 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 본 제조 방법의 한가지 특징은 반응 조건을 제어함으로써 화합물 (II) 로부터 일단 화합물 (III) 을 생성시키는데 있으며, 그 결과, 부생물의 발생이 억제되고, 3 가지 공정에 의해서도 예상외로 목적 화합물 (IV) 가 고수율 (예: 75 % 이상, 바람직하게는 80 % 이상, 더욱 바람직하게는 90 % 이상) 로 수득된다.
(치환기의 정의)
R 로 나타내는 아실 잔기는 세팔로스포린 화학 분야에서 일반적으로 사용 가능하고, 옥사세펨 골격의 7-위치 아미노기에 결합할 수 있는 아실기에서 유래하는 것이면, 각종 아실 잔기를 사용할 수 있다. 이러한 아실은 목적의 항균성 화합물의 7-위치 측쇄를 형성하는 아실일 수 있거나, 또는 이것을 합성하는 동안에 아미노 보호기로서 작용하는 아실일 수 있다. R 로서는, 아미노 보호기에서 유래하는 아실 잔기가 바람직하고, 이러한 아실 잔기의 예는 임의 치환 페닐 또는 벤질 (치환기: 저급 알킬 (예: 메틸, 에틸), 할로겐, 니트로, 저급 알콕시 (예: 메톡시)) 또는 페녹시메틸을 포함한다. 바람직하게는, 이것은 임의 치환 페닐이다.
R1 로 나타내는 카르복시 보호기는 세팔로스포린 화학 분야에서 분자중의 다른 부분에 임의의 원치않는 변화를 일으키지 않고서 부착/탈착되는 것으로 주지되어 있는 카르복시 보호기를 포함한다. 대표적인 예는 에스테르 형성기인 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 (메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시에틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메탄 술포닐에틸, 트리클로로에틸, t-부틸 등), 탄소수 3 내지 8 의 알케닐기 (프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 헥세닐, 페닐프로페닐, 디메틸헥세닐 등), 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬기 (벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 벤즈히드릴, 페닐에틸, 트리틸, 디-t-부틸 히드록시벤질, 프탈리딜, 펜아실 등), 탄소수 6 내지 12 의 아릴기 (페닐, 톨루일, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐 등), 탄소수 1 내지 12 의 아미노기 (아세톤 옥심, 아세토페논 옥심, 아세토알독심, N-히드록시 숙신산 이미드 또는 N-히드록시 프탈이미드와 같은 에스테르를 형성하는 기), 탄소수 3 내지 12 의 탄화수소화 실릴기 (트리메틸 실릴, 디메틸메톡시 실릴, t-부틸디메틸 실릴 등), 및 탄소수 3 내지 12 의 탄화수소화 스타닐기 (트리메틸 스타닐 등) 을 포함한다. 아르알킬이 바람직하고, 벤즈히드릴이 더욱 바람직하다.
본 제조 방법에서 수득되는 화합물 (IV) 는 옥사세펨 항균제 합성용 중간체로서 유용하다. 예를 들면, 당업계에 주지된 방법에 따라, 화합물 (IV) 에 대해서 1) 3-위치에서의 측쇄 형성 반응 (예: 3-위치 메틸렌에 대한 구핵 반응), 2) 7-위치에서의 탈아실화 반응 (예: 아미노기에서의 탈보호 반응), 3) 7-위치에서의 측쇄 형성 반응 (예: 아미노기에 대한 아실화 반응), 4) 4-위치 카르복시에서의 탈보호 반응, 5) 4-위치 카르복시에서의 에스테르화 반응, 및 6) 염 형성 반응에서 선택되는 반응을 적절히 조합하여 수행함으로써, 목적의 7α-메톡시-옥사세펨 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 1
Figure 112007001287829-pct00020
7-벤조일-엑소메틸렌 (화합물 1) 35.2 g (75.1 mmol) 을 염화 메틸렌 260 mL 에 용해시키고, 피리딘 6.5 g (1.1 eq) 을 0 ℃ 에서 5 분간 첨가하였다. 동일 온도에서 5 분간 교반한 후, 염소 18.5 g (3.29 eq) 을 0 ℃ 에서 150 분간 도입하였다. 이 시점에서, HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 의해 반응액중의 화합물 2 (3-위치 이성질체의 혼합물) 의 생성을 확인하였다. 또한, 반응액의 일부를 취출하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 염산 수용액 및 탄산 수소 나트륨 수용액으로 처리하여 화합물 2 를 단리하였다.
이어서, 동일 온도에서 20 분간 교반한 후, 10 % LiOMe (리튬 메톡시드) 의 메탄올 용액 157 mL (4.75 eq) 를 -40 내지 -50 ℃ 에서 140 분간 적하하였다. 이 시점에서, 반응액의 일부를 취출하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 염산 수용액 및 탄산 수소 나트륨 수용액으로 처리하여 화합물 3 을 단리하였다.
이어서, 동일 온도에서 5 분간 교반한 후, 아세트산 4.4 mL (1.02 eq) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 5.5 % 아황산 나트륨 수용액 (351 mL, 2.2 eq) 에 10 ℃ 에서 20 분간 첨가하고, 이어서 35 % 염산 13.4 mL (2.0 eq) 를 첨가하였다. 염화 메틸렌 층을 분리하고, 묽은 중탄산 나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 농축시켰다. 이어서, 메탄올을 첨가하여 7β-벤조일-7α-메톡시-3-클로로메틸 화합물 (화합물 4) 을 석출시켰다. 빙냉후, 여과를 통해서 화합물 4 를 수득하였다.
(화합물 4)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.63 (3H, s, C7-OCH3), 4.50 (2H, s, C3'-H 또는 C2-H), 4.55 (2H, s, C2-H 또는 C3'-H), 5.25 (1H, s, C6-H), 7.00 (1H, s, CHPh2), 7.10-7.95 (16H, m, C6H5, NH)
실시예 2
Figure 112007001287829-pct00021
실시예 1 에서 수득한 화합물 4 (16 g) 의 염화 메틸렌 (850 mL) 용액에, 나트륨-1-메틸-1H-테트라졸-5-티올레이트 2수화물 (5.43 g) 과 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (300 ㎎) 의 수용액 (120 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 격렬히 교반하고, 1 시간후, 나트륨-1-메틸-1H-테트라졸-5-티올레이트 2수화물 (2.8 g) 과 4 차 암모늄염 (300 ㎎) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 분리하고, 수성상을 염화 메틸렌으로 추출하여 테트라졸릴 티오메틸 화합물 (화합물 5) (18.1 g) 을 산출하였다. 이어서, 이것을 벤젠-에테르 (1:2) 로부터 결정화시켜, 벤젠을 결정 용매로서 함유하는 결정 화합물 5 를 산출하였다. 화합물 5 는, 예를 들면 JP-A 52-133997 에 기재된 라타목세프 합성용 중간체로서 유용하다.
융점 88 내지 89 ℃
1H NMR (CDCl3) δ: 3.63 (3H, s, C7-OCH3), 3.82 (3H, s, N-CH3), 4.28 (2H, s, C2-H), 4.65 (2H, s, C3'-H), 5.17 (1H, s, C6-H), 6.95 (1H, s, CHPh2), 7.20- 8.00 (15H, 방향족-H)
상기 방법에 따라서, 하기 화합물 6 을 합성하였다.
Figure 112007001287829-pct00022
화합물 6 은, 예를 들면 JP-A 59-139385 에 기재된 플로목세프 합성용 중간체로서 유용하다.
실시예 3
실시예 1 의 방법에 따라, R = 톨릴의 경우에 대해서, 염기로서 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 콜리딘을 사용하여 유사한 방식으로 반응을 수행함으로써, 화합물 (I) 로부터 화합물 (IV) 를 고수율로 수득하였다 (R1 = BH, X = Cl).
실시예 4
실시예 1 의 방법에 따라, R = 4-클로로페닐의 경우에 대해서, 염기로서 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 콜리딘을 사용하여 유사한 방식으로 반응을 수행함으로써, 화합물 (I) 로부터 화합물 (IV) 를 고수율로 수득하였 다 (R1 = BH, X = Cl).
실시예 5
실시예 1 의 방법에 따라, R = 페녹시메틸의 경우에 대해서, 염기로서 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 콜리딘을 사용하여 유사한 방식으로 반응을 수행함으로써, 화합물 (I) 로부터 화합물 (IV) 를 고수율로 수득하였다 (R1 = BH, X = Cl).
실시예 6
실시예 1 또는 실시예 3 내지 5 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 수득한 화합물 (IV) 의 7-위치 아미노 측쇄 부분의 탈아실화를 통해서, 7β-아미노-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기의 공정:
    (제 1 공정)
    하기 화학식:
    Figure 112008084586812-pct00023
    (식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (I) 을 염기 존재하에서 할로겐화제와 반응시키는 공정;
    (제 2 공정)
    제 1 공정 완료후, 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 를 첨가하는 공정; 및
    (제 3 공정)
    제 2 공정 완료후, 환원제를 첨가하는 공정을 포함하는, 하기 화학식:
    Figure 112008084586812-pct00024
    (식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타내며; X 는 할로겐을 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 공정:
    (제 1 공정)
    하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00025
    (식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (I) 을 염기 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00026
    (식중, R 및 R1 은 상기 정의한 바와 같고; X 는 할로겐을 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (II) 를 합성하는 공정;
    (제 2 공정)
    제 1 공정 완료후, 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 를 첨가하여, 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00027
    (식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
    으로 나타내는 화합물 (III) 을 합성하는 공정; 및
    (제 3 공정)
    화합물 (III) 을 환원제와 반응시켜, 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00028
    (식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
    으로 나타내는 화합물 (IV) 를 합성하는 공정을 포함하는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제 1 공정 내지 제 3 공정을 원-포트 방식으로 수행하는 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 방향족 아민이거나, 또는 할로겐화제가 염소이거나, 또는 염기가 방향족 아민이고 할로겐화제가 염소인 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, MOMe 가 LiOMe 인 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원제가 티오황산 나트륨 또는 아황산 나트륨인 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 이 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐, 니트로, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R1 이 벤즈히드릴인 제조 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화합물 (I) 에 대해서, 할로겐화제로서 염소를 3 몰 당량 이상 사용하고, MOMe 로서 LiOMe 를 4 몰 당량 이상 사용하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 화합물 (I) 에 대해서, 할로겐화제로서 염소를 3 내지 4 몰 당량 사용하고, MOMe 로서 LiOMe 를 4 내지 6 몰 당량 사용하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제 1 공정의 반응 온도가 0 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 제 2 공정의 반응 온도가 -40 내지 -60 ℃ 인 제조 방법.
  11. 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00029
    (식중, R 및 R1 은 상기 정의한 바와 같고; X 는 할로겐을 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (II) 를 할로겐화제 존재하에서 MOMe (M 은 알칼리 금속을 나타내고; Me 는 메틸을 나타낸다) 와 반응시켜, 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00030
    (식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
    으로 나타내는 화합물 (III) 을 합성하는 공정, 및
    화합물 (III) 을 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00031
    (식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타내고, X 는 할로겐을 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
  12. 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00032
    (식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
    으로 나타내는 화합물 (III) 을 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00033
    (식중, R 은 아실 잔기를 나타내고; R1 은 카르복시 보호기를 나타내며; Me 는 메틸을 나타내고, X 는 할로겐을 나타낸다)
    으로 나타내는 화합물 (IV) 의 제조 방법.
  13. 하기 화학식:
    Figure 112007001287829-pct00034
    (식중, R, R1, Me 및 X 는 상기 정의한 바와 같다)
    으로 나타내는 화합물 (III).
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화합물 (IV) 를 제조한 후, 1) 3-위치에서의 측쇄 형성 반응, 2) 7-위치에서의 탈아실화 반응, 3) 7-위치에서의 측쇄 형성 반응, 4) 4-위치 카르복시에서의 탈보호 반응, 5) 4-위치 카르복시에서의 에스테르화 반응, 및 6) 염 형성 반응에서 선택되는 하나 이상의 반응을 수행하는 7α-메톡시-옥사세펨 화합물의 제조 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 염기가 α-피콜린인 제조 방법.
  16. 제 1 항, 제 11 항, 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 아실 잔기는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐, 니트로, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 벤질, 또는 페녹시메틸인 제조 방법.
  17. 제 1 항, 제 11 항, 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복시 보호기는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 알케닐, 탄소수 7 내지 19의 아르알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 1 내지 12의 아미노, 탄소수 3 내지 12의 탄화수소화 실릴 및 탄소수 3 내지 12의 탄화수소화 스타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조 방법.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5967289A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Shionogi & Co Ltd Ｎ−ハロアシルアミノオキサセフアム誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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