CN104487445A - 1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法 - Google Patents

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李相均
河弘柱
秋素米
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Abstract

本发明涉及一种作为1-氧杂头孢菌素合成用中间体的1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法，该1-氧杂头孢菌素作为抗菌剂较有用，本发明的制造方法由于使用简单的卤化剂，从而稳定性优异、反应工序简单、反应控制容易、反应时间较短，因此非常有效，由此具有提高作为抗菌剂较有用的1-氧杂头孢菌素的制造收率的效果。

Description

1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法
技术领域
本发明涉及一种作为1-氧杂头孢菌素合成用中间体的1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法，该1-氧杂头孢菌素作为抗菌剂较有用。
背景技术
作为以工业方式高效地制造拉他头孢或氟氧头孢这样的1-氧杂头孢菌素时的重要中间体，已公知有1-氧杂头孢菌素1-氧杂头孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物。
已知该制造方法是对原料3-外亚甲基化合物光照Cl2来加成后进行7α-甲氧基化的方法。但是，光照通常需要高昂的光反应设备。上述方法为了由3-外亚甲基化合物获得7α-甲氧基-3-氯甲基化合物，合成中间体而暂时断开，并且作为碱，在喹啉的存在下使氯反应而合成，但存在有收率低的缺陷。
发明内容
[技术课题]
本发明的目的在于，提供一种1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法，该方法通过在1-氧杂头孢菌素衍生物化合物的制造中使用固体状态的简单的卤化剂，由此反应工序简单，反应时间较短，从而具有经济性，并且稳定性优异，具有高收率。
[技术性解决方法]
本发明提供一种下述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法，其包括：使下述化学式2的化合物与卤化剂反应或者在碱的存在下与卤化剂反应，之后添加化学式3和还原剂进行反应，来制造下述化学式1的步骤。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
M-OR
[在上述化学式1至3中，
R1至R2各自独立地为氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羟基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基或(C6-C30)芳基；
X1为卤素；
R为(C1-C10)烷基；
M为Li、Na或K。]
具体而言，若以反应式表示本发明的一实施例所涉及的以上述化学式1表示的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，则可以以下述反应式1表示。
[反应式1]
[在反应式1中，R、R1、R2和X1与上述化学式1中的R、R1、R2和X1的定义相同。]
详细而言，本发明的一实施例所涉及的以上述化学式1表示的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其包括：
(a)使上述化学式2的化合物与卤化剂反应或者在碱的存在下与卤化剂反应而制造下述化学式4的化合物的步骤；
(b)对在上述步骤(a)中制造的化学式4的化合物，添加上述化学式3和还原剂而制造下述化学式1的化合物的步骤。
[化学式4]
[在上述化学式4中，
R1至R3各自独立地为氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C3)烷基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C3)烷基或(C6-C12)芳基；
X1至X2各自独立地为卤素。]
本发明发现在1-氧杂头孢菌素衍生物的制造时，特别在将上述化学式2的化合物制造成上述化学式4的化合物时，不直接使用有害的卤素气体而将固体状态的三氯异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-氟琥珀酰亚胺或这些物质的混合物用作卤化剂，由此，制造过程的稳定性变得非常优异，在最终物质的制造时收率变高，从而完成了本发明。
本发明中，相对于1摩尔的上述化学式2的化合物优选投入1至5摩尔用作卤化剂的上述三氯异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-氟琥珀酰亚胺或这些物质的混合物，，这在提高反应收率、提高稳定性的方面优选。
本发明的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法中，能够使上述化学式2与卤化剂反应或者在碱的存在下与卤化剂反应而制造上述化学式4。
本发明的一实施例所涉及的碱只要是在有机合成领域中通常使用的碱均可，但以反应效率方面考虑，优选可以是芳香胺，上述芳香胺可以是包括1至4个氮原子(N)作为芳香环骨架原子且剩余芳香环骨架原子为碳的芳基的5至6元单环芳香胺或者可以是与一个以上的苯环缩合的多环芳香胺，也可以是部分饱和的胺。
本发明的一实施例中，更优选的是，上述芳香胺可以使用吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、甲基吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶，相对于1摩尔的上述化学式2的化合物优选投入1至3摩尔，这在提高反应收率的方面优选。
本发明的一实施例所涉及的上述化学式3，可以举出甲醇锂(LiOCH3)、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠(NaOCH3)、甲醇钾(KOCH3)等，在反应效率方面考虑可以优选的是甲醇锂(LiOCH3)，相对于1摩尔的上述化学式2的化合物投入4至5摩尔，这在提高反应收率的方面优选。
本发明的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法中，上述还原剂只要是对部分被过分卤化的化合物在反应中进行脱卤的目的则能够不受限制地使用，本发明的一实施例中可以使用亚硫酸钠或硫代硫酸钠，相对于1摩尔的上述化学式4的化合物可以投入1至5摩尔而使用。
根据本发明的制造方法来制造上述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物在作为抗菌剂较有用的1-氧杂头孢菌素的合成中，用作重要的中间体。
另外，本发明通过将根据上述本发明的制造方法来制造的上述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物作为前体，能够制造出具有不同官能团的1-氧杂头孢菌素衍生物，并且可以以下述反应式2表示其中一例。
[反应式2]
[在上述反应式2中，R、R1、R2和X1与上述反应式1中的R、R1、R2和X1的定义相同。]
具体而言，本发明的通过将根据上述本发明的制造方法来制造的上述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物作为前体而合成出具有不同官能团的1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法，其包括：
(a)对上述化学式1的化合物进行胺化而制造下述化学式5的化合物的步骤；和
(b)使上述步骤(a)中制造的化学式5的化合物与下述化学式6的化合物反应而制造下述化学式7的化合物的步骤。
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[在上述化学式5或7中，
R为(C1-C10)烷基；
R1为氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羟基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基或(C6-C30)芳基；
X1为卤素。]
另外，本发明通过将根据上述本发明的制造方法来制造的上述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物作为前体，能够制造出具有不同官能团的1-氧杂头孢菌素衍生物，可以以下述反应式3表示第二种其一例。
[反应式3]
[在上述反应式3中，R、R1、R2和X1与上述反应式1中的R、R1、R2和X1的定义相同。]
具体而言，本发明的通过将根据上述本发明的制造方法来制造的上述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物作为前体而具有不同官能团的1-氧杂头孢菌素衍生物的新的制造方法，其包括：使其与下述化学式8的化合物反应而制造下述化学式9的化合物的步骤。
[化学式8]
[化学式9]
[在上述化学式9中，
R为(C1-C10)烷基；
R1至R2各自独立地为氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羟基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基或(C6-C30)芳基。]
本发明所涉及的以上述化学式7表示的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造，其特征在于，在-60至50℃实施，更具体而言，使上述化学式2的化合物与卤化剂反应或者在碱的存在下与卤化剂反应而制造上述化学式4的化合物的步骤可以在-60至10℃的温度实施；使上述化学式4的化合物与上述化学式3在有机溶剂中反应而制造上述化学式1的化合物的步骤可以在-60至0℃的温度实施；部分被过分卤化的产物可以将处理还原剂而脱卤化在-20至20℃实施；对下述化学式1的化合物进行胺化的上述化学式5的化合物的制造可以在-20至50℃实施；使上述化学式5的化合物和化学式6的化合物进行反应的上述化学式7的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造在-50至50℃实施，这在缩短反应的时间、提高反应的收率的方面优选。
根据上述本发明的制造方法来制造的上述化学式7的1-氧杂头孢菌素衍生物可以在作为抗菌剂较有用的氟氧头孢(flomoxef)的制造中用作非常重要的中间体。
关于本发明的所涉及的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，作为在制造工序中所使用的卤化剂，可以是所有的卤化剂，但特别是不直接使用氯气等的有害的卤素气体，而将固体状态的三氯异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-氟琥珀酰亚胺或这些物质的混合物用作卤化剂，由此虽然不知道其原因，但是能够显著地提高最终物质-即上述化学式7或9的1-氧杂头孢菌素衍生物的生成收率。并且，在卤化剂的投入方面，能够进行定量性投入，由此能够带来反应控制容易、工序简单、减少生产费用的效果。
另外，本发明所涉及的1-氧杂头孢菌素衍生物在制造过程中不使用光照反应，优选通过连续反应，更优选通过一锅反应，由此具有能够以简单的工序来得到高收率的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物的效果。
[有利的技术效果]
本发明在1-氧杂头孢菌素衍生物的制造中，不直接使用简单的卤化剂，特别是不直接使用氯气等的有害的卤素气体而将固体状态的三氯异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-氟琥珀酰亚胺或这些物质的混合物用作卤化剂，从而能够进行卤化剂的定量性投入，由此带来反应控制容易、工序简单、减少生产费用、在制造过程的稳定性变得显著优异、提高收率等好的效果。
另外，本发明所涉及的1-氧杂头孢菌素衍生物在制造过程中不使用光照反应，优选通过连续反应，更优选通过一锅反应，由此具有能够以简单的工序来得到高收率的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物的效果。
另外，通过本发明来制造的1-氧杂头孢菌素衍生物化合物在具有不同官能团的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造中，可以用作中间体，这种1-氧杂头孢菌素衍生物在作为抗菌剂较有用的氟氧头孢或拉他头孢的制造中可以用作为非常重要的中间体。
具体实施方式
以下，为了本发明的详细理解，举出实施例对本发明的代表化合物进行详细说明，但本发明所涉及的实施例可以变更为各种其他形态，并且不应该解释成本发明的范围被如下所述的实施例所限定。本发明的实施例是为了对本领域技术人员更完整地说明本发明而提供的。
[实施例1](6R,7R)-7-(二氟甲基硫代)乙酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧 杂-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制造
步骤1.(6R,7R)-7-(N-氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
A.将二氯甲烷1804mL、(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯180.4g加入到反应器，将反应溶液冷却为0℃。添加2-甲基吡啶35.7g并冷却为-55℃之后，滴加三氯异氰尿酸122.7g。此时，将反应溶液的温度在-55±5℃反应30分钟之后，得到含有目的化合物、即(6R,7R)-7-(N-氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的溶液。
B.将二氯甲烷1804mL、(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯180.4g、三苯基膦19.2g加入到反应器，将反应溶液冷却为-55℃之后，滴加三氯异氰尿酸121.6g。此时，将反应溶液的温度在-55±5℃反应30分钟之后，得到含有目的化合物、即(6R,7R)-7-(N-氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的溶液。
步骤2.(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
在上述步骤1的A或B中所制造的溶液中，滴加10％甲醇锂596.2g，此时将反应溶液的温度维持为46℃以下，在-48±2℃反应30分钟之后，依次加入乙酸40.8mL、35％盐酸123.4mL、10％亚硫酸钠1944mL、精制水1804mL，在-10℃强烈搅拌10分钟之后，对所生成的固体铺上180.4g的硅藻土而进行过滤，利用二氯甲烷360.8mL进行洗涤。分离滤液并去除水层。在有机层中加入精制水1804mL、7％碳酸氢钠414.9mL、25％氯化钠180.4mL来萃取后，进行分层并去除水层。在有机层中加入无水硫酸镁180.4g，搅拌20分钟之后，过滤并利用二氯甲烷360.8mL进行洗涤。对滤液进行减压浓缩而得到米黄色的油状的(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(190.9g,100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.369(3H,s,Ph-CH3),3.512(3H,s,C7-OCH3),4.478(2H,s,C3-CH2-Cl),4.529-4.542(2H,d,C2-H),5.196(1H,s,C6-H),6.879(1H,s,CHPh2),7.268-7.848(14H,m,C6H5),9.307(1H,s,NH)
步骤3.(6R,7R)-7-氨基-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
A：将二氯甲烷451mL、五氯化磷101g加入到反应器，并冷却为0℃。滴加吡啶43.5mL并在室温搅拌20分钟。
B：将含有步骤2的(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯和二氯甲烷451mL的溶液加入到反应器，并加入A反应器的反应溶液。将反应混合溶液在40℃搅拌1小时，冷却为30℃。
C：在反应器中加入甲醇3157mL并冷却为10℃。加入已冷却为30℃的B反应器的反应溶液，在0℃反应90分钟之后，冷却为10℃。
D：将精制水2706mL、7％碳酸氢钠水溶液176.8mL、25％二氯甲烷270.6mL加入到C反应器反应溶液中，并冷却为0℃。将冷却为-10℃的C反应器的反应溶液滴加至成为pH5.1，之后同时滴加20％碳酸钠水溶液595.3g，并且维持pH5.2。对pH调节溶液在0℃搅拌10分钟，并进行分层。在有机层中依次加入精制水2706mL、25％氯化钠水溶液180.4mL之后，在5℃搅拌10分钟，并进行分层之后，去除水层，有机层在10℃冷却1小时而得到含有目的化合物、即(6R,7R)-7-氨基-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的溶液。
步骤4.(6R,7R)-7-(二氟甲基硫代)乙酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
将二氯甲烷451mL、2-(二氟甲基硫代)乙酸49.6g、吡啶144.8mL加入到反应器，冷却为40℃。将冷却的(6R,7R)-7-氨基-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯和二氯甲烷混合溶液1080mL加入到反应器，此时维持25℃。
将反应溶液冷却为-45℃以下之后，加入磷酰氯42mL，并利用二氯甲烷180.4mL进行洗涤。在-15℃搅拌30分钟，确认到反应结束之后，依次滴加精制水1262.8mL、35％盐酸4.59mL、50％四丁基溴化铵2.7mL，在0℃搅拌10分钟。加入甲醇1262.8mL，在0℃搅拌10分钟之后，进行分层。将有机层浓缩成80％以上之后，加入乙醇902mL并进行再浓缩。
追加乙醇902mL，并在-10℃搅拌2小时之后，过滤并利用乙醇360.8mL进行洗涤，在40℃真空干燥10小时而获得白色或米黄色的晶体粉末、即(6R,7R)-7-(二氟甲基硫代)乙酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(146.7g,76％)。
m.p.：180-181℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.555(3H,s,C7-OCH3),3.568(2H,s,S-CH2),4.476(2H,s,C2-H),4.527-4.540(2H,d,C3-CH2),5.121(1H,s,C6-H),6.775-7.057(1H.t,S-CHF2),6.937(1H,s,CHPh2),7.273-7.548(11H,m,C6H5,NH)
[实施例2](7R)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-7-甲 氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制造
步骤1.(6R,7R)-7-(N-氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
A.将二氯甲烷1804mL、(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯180.4g加入到反应器，将反应溶液冷却为0℃。添加2-甲基吡啶35.7g，冷却为-55℃之后，滴加三氯异氰尿酸122.7g。此时，将反应溶液的温度在-50±5℃反应30分钟之后，得到含有目的化合物、即(6R,7R)-7-(N-氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的溶液。
B.将二氯甲烷1804mL、(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯180.4g、三苯基膦19.2g加入到反应器，将反应溶液冷却为-55℃之后，滴加三氯异氰尿酸121.6g。此时，将反应溶液的温度在-50±5℃反应30分钟之后，得到含有目的化合物、即(6R,7R)-7-(N-氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的溶液。
步骤2.(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
在步骤1的A或B中所制造的溶液中，滴加10％甲醇锂596.2g，此时将反应溶液的温度维持为46℃以下，在-48±2℃反应30分钟之后，依次加入乙酸40.8mL、35％盐酸123.4mL、10％亚硫酸钠1944mL、精制水1804mL，在-10℃强烈搅拌10分钟之后，对所生成的固体铺上180.4g的硅藻土而进行过滤，利用二氯甲烷360.8mL进行洗涤。分离滤液并去除水层。在有机层中加入精制水1804mL、7％碳酸氢钠414.9mL、25％氯化钠180.4mL来萃取之后，进行分层并去除水层。在有机层中加入无水硫酸镁180.4g，搅拌20分钟之后，过滤并利用二氯甲烷360.8mL进行洗涤。对滤液进行减压浓缩而得到米黄色的油状的(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(190.9g,100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.369(3H,s,Ph-CH3),3.512(3H,s,C7-OCH3),4.478(2H,s,C3-CH2-Cl),4.529-4.542(2H,d,C2-H),5.196(1H,s,C6-H),6.879(1H,s,CHPh2),7.268-7.848(14H,m,C6H5),9.307(1H,s,NH)
步骤3.(7R)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
A：将N,N-二甲基甲酰胺243mL、5-巯基-1-甲基-四唑46.6g加入到反应器，并冷却为0℃，滴加30％甲醇钠之后，搅拌20分钟。
B：加入步骤2的(6R,7R)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯和N,N-二甲基甲酰胺900mL，在冷却为-10℃，滴加A反应溶液，在0℃搅拌1小时。
若反应结束，则依次加入乙酸乙酯1.8L和15％氯化铵水溶液1.8L，进行搅拌，进行分层而收集有机层。对分离的水层利用乙酸乙酯900mL萃取而合入到有机层中。对合入的有机层，利用10％氯化钠水溶液1.8L进行洗涤，加入硫酸镁200g并搅拌30分钟来进行脱水，并进行过滤。
将萃取液浓缩成1.8L，在5～-10℃滴加到环己烷15.4L、IPE 2.57L混合溶液中，在10℃搅拌1小时。
对生成的固体进行过滤，在40℃真空干燥10小时而获得白色或米黄色的晶体粉末、即(7R)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-7-(4-甲基苯甲酰胺基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(192g,88％)。
m.p.：180-181℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.369(3H,s,Ph-CH3),3.512(3H,s,C7-OCH3),3.668(3H,s,N-CH3),4.301-4.170(2H,d,C3-CH2),4.567(2H,s,C2-H),5.195(1H.s,C6-H),6.879(1H,s,CHPh2),7.288-7.848(14H,m,C6H5),9.306(1H,s,NH)

Claims (11)

1.一种1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其为下述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其包括：使下述化学式2的化合物与卤化剂反应或者在碱的存在下与卤化剂反应，之后添加化学式3的化合物和还原剂进行反应，来制造下述化学式1的步骤，
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
M-OR
在上述化学式1至3中，
R1至R2各自独立地为氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羟基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基或(C6-C30)芳基；
X1为卤素；
R为(C1-C10)烷基；
M为Li、Na或K。
2.根据权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于，
上述卤化剂为选自三氯异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺和N-氟琥珀酰亚胺中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于，
相对于1摩尔的上述化学式2的化合物使用1至5摩尔上述卤化剂。
4.根据权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其为所述化学式1的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，
其包括：
(a)使上述化学式2的化合物与卤化剂反应或者在碱的存在下与卤化剂反应而制造下述化学式4的化合物的步骤；
(b)对在上述步骤(b)中制造的化学式4的化合物，添加上述化学式3和还原剂而制造下述化学式1的步骤，
[化学式4]
在上述化学式4中，
R1至R3各自独立地为氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C3)烷基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C3)烷基或(C6-C12)芳基；
X1至X2各自独立地为卤素。
5.根据权利要求4所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于，
上述碱为甲基吡啶。
6.根据权利要求4所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其为1-氧杂头孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物的制造方法，其特征在于，
上述化学式3为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、叔丁醇锂。
7.根据权利要求4所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于，
上述还原剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠。
8.根据权利要求4所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于，
上述化学式2的化合物和化学式3以1：4～5的摩尔比混合，或者上述化学式2的化合物、碱和化学式3以1：1～3：4～5的摩尔比混合。
9.根据权利要求7所述的1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于，
相对于1摩尔的上述化学式4的化合物投入1至5摩尔上述还原剂。
10.一种1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其包括：
(a)对通过选自权利要求1至9中的任一项来制造的下述化学式1的化合物进行胺化而制造下述化学式5的化合物的步骤；和
(b)使上述步骤(a)中制造的化学式5的化合物与下述化学式6的化合物反应而制造下述化学式7的化合物的步骤，
[化学式1]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
在上述化学式1、5和7中，
R为(C1-C10)烷基；
R1至R2各自独立地为氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羟基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基或(C6-C30)芳基；
X1为卤素。
11.一种1-氧杂头孢菌素衍生物的制造方法，其包括：
使通过选自权利要求1至9中的任一项来制造的下述化学式1的化合物与下述化学式8的化合物反应而制造下述化学式9的化合物的步骤，
[化学式1]
[化学式8]
[化学式9]
在上述化学式1、8和9中，
R为(C1-C10)烷基；
R1至R2各自独立地为氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羟基或
上述R11至R12为氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)环烷基或(C6-C30)芳基；
X1为卤素。
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