CN110028522A - 一种氟氧头孢母核的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：在氯仿溶剂中，氧头孢烯母核先与有机碱和五氯化磷反应，再在甲醇的作用下脱去7位保护基，反应料液经水洗、干燥、过滤后再依次加入次氯酸叔丁酯和甲醇锂的甲醇溶液反应，反应结束后，反应料液再次经水洗、干燥、过滤后加入吡啶和二氟甲基硫代乙酰氯，反应结束后制得最终产物氟氧头孢母核。本发明公开的氟氧头孢母核的制备方法具有原料廉价易得，生产成本低，合成操作简单，成品纯度可达99%的优点,且制备过程为连续性生产，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种氟氧头孢母核的制备方法。
背景技术
氟氧头孢是一种与拉氧头孢相似的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)类抗生素，两者差异是拉氧头孢的甲基硫四唑基团被一个羟乙基硫四唑基团所取代，同其它β-内酰胺类抗生素相似，氟氧头孢可能也是通过与一种或多种青霉素结合蛋白(PBPs)相结合，阻碍细菌细胞壁生物合成，从而达到抑制细菌活性的作用，目前，国内对于脱除羧基保护基的文献有一定的研究，但是对于氟氧头孢前期的研究较少，本发明公开了一种从氧头孢烯母核到氟氧头孢母核的关键制备技术。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种氟氧头孢母核的制备方法。
术语说明：
氟氧头孢母核，即(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代 -5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯，化学结构式如下：
氧头孢烯母核，化学结构式如下：
中间体1，化学结构式如下：
中间体2，化学结构式如下：
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)、向反应容器中加入氧头孢烯母核和氯仿，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解，向反应料液中加入有机碱和五氯化磷，反应温度控制在-10～10℃，随着反应的进行，自然升温至0～5℃，保温，反应时间为1.5～5h；
(2)、步骤(1)反应完成后，向反应料液中加入甲醇温度控制在0～5℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5～5h；
(3)、步骤(2)反应结束后，向反应料液中加入纯化水，搅拌反应料液，搅拌时间为5～15min,静置分层，取氯仿相，向氯仿相中加入硫酸钠干燥，过滤后得到含有中间体1的反应料液；
(4)、向步骤(3)的反应料液中加入次氯酸叔丁酯和甲醇锂的甲醇溶液，反应温度控制在-30～-80℃，反应时间为1.5～5h；
(5)、步骤(4)反应完成后，向反应料液中加入甲酸，进行淬灭反应，再向反应料液中加入纯化水，反应温度控制在0～ 10℃，静置分层，取有机相干燥后过滤得到含有中间体2的反应料液；
(6)、向步骤(5)的反应料液中先加入吡啶后，再加入二氟甲基硫代乙酰氯的氯仿溶液，控制反应温度为-30～0℃，反应时间为1～3h；
(7)、步骤(6)反应完成后，向反应料液中加入纯化水，充分搅拌后静置分层，取氯仿相负压浓缩后，向氯仿相中加入甲醇搅拌结晶后过滤得到结晶物，结晶物烘干得到最终产物氟氧头孢母核。
进一步的，所述步骤(1)中的有机碱为喹啉、吡啶中的一种或两种。
进一步的，所述步骤(1)中氧头孢烯母核、喹啉和五氯化磷的摩尔比为1∶1.1∶(1.0～1.2)。
进一步的，所述步骤(1)和步骤(4)中氧头孢烯母核、次氯酸叔丁酯和甲醇锂的摩尔比为1∶(2.0～2.5)∶(2.0～5.0)。
进一步的，所述步骤(4)中的最佳反应温度为-50～-70℃。
进一步的，所述步骤(1)和步骤中(6)中氧头孢烯母核、吡啶和二氟甲基硫代乙酰氯的摩尔比为1∶(1.0～1.5)∶(0.8～1.2)。
进一步的，所述步骤(6)的最佳反应温度为-10～-15℃。
本发明所述方法的制备路线如下：
本发明的有益效果是：本发明公开的氟氧头孢母核的制备方法具有原料廉价易得，生产成本低，合成操作简单，成品纯度可达 99％的优点,且制备过程为连续性生产，易于工业化。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一种氟氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)、向反应容器中加入氧头孢烯母核和氯仿，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解，向反应料液中加入有机碱和五氯化磷，反应温度控制在-10～10℃，随着反应的进行，自然升温至0～5℃，保温，反应时间为1.5～5h；
(2)、步骤(1)反应完成后，向反应料液中加入甲醇温度控制在0～5℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5～5h；
(3)、步骤(2)反应结束后，向反应料液中加入纯化水，搅拌反应料液，搅拌时间为5～15min,静置分层，取氯仿相，向氯仿相中加入硫酸钠干燥，过滤后得到含有中间体1的反应料液；
(4)、向步骤(3)的反应料液中加入次氯酸叔丁酯和甲醇锂的甲醇溶液，反应温度控制在-30～-80℃，反应时间为1.5～5h；
(5)、步骤(4)反应完成后，向反应料液中加入甲酸，进行淬灭反应，再向反应料液中加入纯化水，反应温度控制在0～ 10℃，静置分层，取有机相干燥后过滤得到含有中间体2的反应料液；
(6)、向步骤(5)的反应料液中先加入吡啶后，再加入二氟甲基硫代乙酰氯的氯仿溶液，控制反应温度为-30～0℃，反应时间为1～3h；
(7)、步骤(6)反应完成后，向反应料液中加入纯化水，充分搅拌后静置分层，取氯仿相负压浓缩后，向氯仿相中加入甲醇搅拌结晶后过滤得到结晶物，结晶物烘干得到最终产物氟氧头孢母核。
本优选实施例中，所述步骤(1)中的有机碱为喹啉、吡啶中的一种或两种。
本优选实施例中，所述步骤(1)中氧头孢烯母核、喹啉和五氯化磷的摩尔比为1∶1.1∶(1.0～1.2)。
本优选实施例中，所述步骤(1)和步骤(4)中氧头孢烯母核、次氯酸叔丁酯和甲醇锂的摩尔比为1∶(2.0～2.5)∶(2.0～5.0)。
本优选实施例中，所述步骤(4)中的最佳反应温度为-50～ -70℃。
本优选实施例中，所述步骤(1)和步骤中(6)中氧头孢烯母核、吡啶和二氟甲基硫代乙酰氯的摩尔比为1∶(1.0～1.5)∶ (0.8～1.2)。
本优选实施例中，所述步骤(6)的最佳反应温度为-10～-15℃。
实施例：向反应容器中加入氧头孢烯母核10.00g(0.0193mol) 和氯仿50mL，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解，将反应料液的温度控制为-10℃，向反应料液中加入喹啉2.74g(0.0213mol)，再加入五氯化磷4.23g(0.0203)，随着反应的进行，反应料液自然升温至0～5℃，保温，反应时间为2h，反应结束后，向反应料液中加入甲醇50ml，反应温度控制在0～5℃，保温，搅拌3h，取样检测，反应完全后，向反应料液中加入纯化水100ml，搅拌5min，静置分层，取氯仿相加入 1g硫酸钠干燥，过滤后得到含有中间体1的反应料液，向反应料液中加入次氯酸叔丁酯4.20g(0.0387mol)，再向反应料液中滴加质量分数为10％的甲醇锂的甲醇溶液18.36g(0.0484mol)，反应温度控制在-60～65℃，反应时间为2h，反应结束后，向反应料液中加入甲酸 2.30g进行淬灭反应，淬灭反应结束后，向反应料液中加入纯化水100g，反应温度控制为5℃，静置分层，取有机层干燥后过滤得到含有中间体2的反应料液，向反应料液中加入吡啶1.83g(0.0232moL)，再加入质量分数为10％的二氟甲基硫代乙酰氯的氯仿溶液31.0g (0.0193mol)，反应温度控制为-10℃，反应时间为1h，反应结束后，向反应料液中加入纯化水100ml，搅拌30min，静置分层，取氯仿相负压浓缩后，加入30ml甲醇，搅拌结晶，过滤得到结晶物，结晶物 40℃烘干得到最终产物氟氧头孢母核。
用高效液相色谱法(HPLC)检测实施例的制备方法制得的氟氧头孢母核的纯度，高效液相色谱法(HPLC)的具体检测条件如下：
液相色谱仪：岛津LC-10AT VP；
柱子：岛津C-18色谱柱；
流速：1.0ml/min；
柱温：15～25℃；
流动相：400ml纯化水与600ml乙腈混合，得到流动相。
检测波长：254nm。
检测结果为：氟氧头孢母核的纯度为99.1419％。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。
Claims (7)
1.一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
向反应容器中加入氧头孢烯母核和氯仿，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解，向反应料液中加入有机碱和五氯化磷，反应温度控制在-10～10℃，随着反应的进行，自然升温至0～5℃，保温，反应时间为1.5～5h；
步骤（1）反应完成后，向反应料液中加入甲醇温度控制在0～5℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5～5h；
步骤（2）反应结束后，向反应料液中加入纯化水，搅拌反应料液，搅拌时间为5～15min,静置分层，取氯仿相，向氯仿相中加入硫酸钠干燥，过滤后得到含有中间体1的反应料液；
向步骤（3）的反应料液中加入次氯酸叔丁酯和甲醇锂的甲醇溶液，反应温度控制在-30～-80℃，反应时间为1.5～5h；
步骤（4）反应完成后，向反应料液中加入甲酸，进行淬灭反应，再向反应料液中加入纯化水，反应温度控制在0～10℃，静置分层，取有机相干燥后过滤得到含有中间体2的反应料液；
向步骤（5）的反应料液中先加入吡啶后，再加入二氟甲基硫代乙酰氯的氯仿溶液，控制反应温度为-30～0℃，反应时间为1～3h；
步骤（6）反应完成后，向反应料液中加入纯化水，充分搅拌后静置分层，取氯仿相负压浓缩后，向氯仿相中加入甲醇搅拌结晶后过滤得到结晶物，结晶物烘干得到最终产物氟氧头孢母核。
2.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的有机碱为喹啉、吡啶中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中氧头孢烯母核、喹啉和五氯化磷的摩尔比为1∶1.1∶（1.0 ~1.2）。
4.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（4）中氧头孢烯母核、次氯酸叔丁酯和甲醇锂的摩尔比为1∶（2.0~2.5）∶（2.0 ~5.0）。
5.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的最佳反应温度为-50～-70℃。
6.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤中（6）中氧头孢烯母核、吡啶和二氟甲基硫代乙酰氯的摩尔比为1∶（1.0~1.5）∶（0.8~1.2）。
7.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）的最佳反应温度为-10～-15℃。
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