CN101220012A - 一种合成多取代4-氟-2(5h)-呋喃酮的方法 - Google Patents

一种合成多取代4-氟-2(5h)-呋喃酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成多取代4－氟－2(5H)－呋喃酮的方法，反应式如右，本发明方法操作简单，原料和试剂易得，反应产率较高，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种取代的4－氟－2(5H)－呋喃酮类化合物。

Description

一种合成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法
技术领域
本发明涉及一种合成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法，即通过多取代的α-联烯酸与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)发生亲电环化反应，生成4-氟-2(5H)-呋喃酮。
背景技术
2(5H)-呋喃酮是有机合成中最重要的中间体之一，也是天然产物中最常见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价值(Chem.Rev.2000，100，1929；Acc.Chem.Res.2002，35，895.)。而氟化物由于其独特的生理活性，在医药和农药等领域得到了广泛的应用，而通过一步反应生成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法还没有文献报道。
发明内容
本发明的目的就是提供一种有效的合成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法，反应可引入碳链长短不同的烷基，环烷基，芳基等取代基。
本发明提供合成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法，反应式如下：
Figure S2008100590821D00011
产率：49～96％
R1、R2、R3为H，烷基，芳基，亚环烷基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-3，芳基为苯基，亚环烷基为亚环己基，其步骤是：
(1)在室温下将α-联烯酸加入到乙腈中，搅拌下溶解，加入与α-联烯酸的摩尔比为10∶1的水，搅拌下加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)，加热到80～100℃，反应10小时，降至室温，加水。
(2)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得烷基或芳基取代的4-氟-2(5H)-呋喃酮。
本发明反应原料1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)与α-联烯酸的摩尔比为1.1～1.5∶1。
本发明中1毫摩尔α-联烯酸需加溶剂乙腈的量为10毫升乙腈。
本发明具有以下优点：1)反应时间短，适用于合成多取代的4-氟-2(5H)-呋喃酮；2)反应条件较为温和；3)能同时引入多个取代基；4)产物易分离纯化。
本发明发展了一种简单实用的合成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法。
本发明方法所制备的多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的产率为49-96％。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
反应管中加入2-甲基-4-苯基-2，3-戊二烯酸(94.0mg，0.5mmol)，5.0mL乙腈溶解，加入90μL(5mmol))H2O，搅拌下加入194.5mg(0.55mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)。反应在80℃反应10h(TLC跟踪)，回复室温，加入10mL水淬灭，乙醚萃取三次(30+25×2mL)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩溶液，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得产物3，5-二甲基-5-苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(83.1mg，81％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，1.89(s，3H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.5(d，J＝297.6Hz)，170.7(d，J＝21.8Hz)，137.2(d，J＝3.2Hz)，128.76，128.73，124.7，103.1(d，J＝7.6Hz)，82.2(d，J＝20.5Hz)，24.0(d，J＝3.1Hz)，5.8(d，J＝2.7Hz)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-111.6；
IR(neat)v(cm-1)1775，1727，1496，1448，1336，1080，1048；
MS(70eV，EI)m/z(％)：206(M+，7.48)，163(100)；
HRMS Calcd for C12H11O2F(M+)：206.0743，Found：206.0753。
实施例2
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：69.0mg(0.3mmol)2-丙基-4-苯基-2，3-己二烯酸与116.8mg(0.33mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在80℃反应10h。得到5-乙基-3-丙基-5-苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(60.2mg，81％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42-7.32(m，3H)，2.31-2.20(m，3H)，2.19-2.08(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.6(d，J＝298.4Hz)，170.8(d，J＝23.3Hz)，137.0(d，J＝4.0Hz)，128.7，128.6，124.7(d，J＝2.1Hz)，108.0(d，J＝7.6Hz)，85.0(d，J＝20.0Hz)，30.3(d，J＝2.7Hz)，23.2(d，J＝2.5Hz)，20.3(d，J＝2.5Hz)，13.6，7.6；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-111.4；
IR(neat)v(cm-1)1774，1716，1449，1364，1060，1080；
MS(70eV，EI)m/z(％)：248(M+，7.1)，219(100)；
HRMS Calcd for C15H17O2F(M+)：248.1213，Found：248.1209。
实施例3
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：75.0mg(0.3mmol)2-甲基-4，4-二苯基-2，3-丁二烯酸与116.8mg(0.33mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在80℃反应10h得到3-甲基-5，5-二苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(77.3mg，96％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，10H)，1.90(d，J＝2.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.6(d，J＝298.4Hz)，170.5(d，J＝23.1Hz)，137.2(d，J＝4.1Hz)，129.1，128.6，126.7，105.0(d，J＝7.3Hz)，86.3(d，J＝18.7Hz)，6.1(d，J＝2.9Hz)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-106.5；
IR(neat)v(cm-1)1778，1722，1493，1450，1322，1095，1080；
MS(70eV，EI)m/z(％)：268(M+，8.35)，163(100)；
HRMS Calcd for C17H13O2F(M+)：268.0900，Found：268.0904。
实施例4
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：83.4mg(0.3mmol)2-丙基-4，4-二苯基-2，3-丁二烯酸与116.8mg(0.33mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在80℃反应10h得到3-丙基-5，5-二苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(83.1mg，94％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，10H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.61(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9(d，J＝298.7Hz)，170.2(d，J＝23.5Hz)，137.3(d，J＝3.4Hz)，129.1，128.6，126.7，108.8(d，J＝6.2Hz)，86.1(d，J＝19.4Hz)，23.4(d，J＝2.6Hz)，20.3(d，J＝1.5Hz)，13.6；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-106.6；
IR(neat)v(cm-1)1776，1716，1494，1450，1359，1263，1095；
MS(70eV，EI)m/z(％)：296(M+，4.28)，191(100)；
HRMS Calcd for C19H17O2F(M+)：296.1213，Found：196.1217。
实施例5
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：52.2mg(0.3mmol)4-苯基-2，3-戊二烯酸与116.8mg(0.33mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在80℃反应10h得到5-甲基-5-苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(35.4mg，61％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.36(m，5H)，5.52(d，J＝1.2Hz，1H)，1.94(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ183.9(d，J＝304.9Hz)，168.8(d，J＝23.4Hz)，136.4(d，J＝2.5Hz)，129.1，128.9，124.7，95.4(d，J＝6.8Hz)，83.6(d，J＝19.6Hz)，23.8(d，J＝2.9Hz)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-101.0；
IR(neat)v(cm-1)1774，1674，1496，1446，1335，1236，1063；
MS(70eV，EI)m/z(％)：192(M+，8.41)，105(100)，
HRMS Calcd for C11H9O2F(M+)：192.0587，Found：192.0581。
实施例6
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：70.8mg(0.3mmol)4，4-二苯基-2，3-丁二烯酸与116.8mg(0.33mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在80℃反应10h得到5，5-二苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(49.5mg，65％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.35(m，10H)，5.70(s，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.9(d，J＝305.2Hz)，168.4(d，J＝22.4Hz)，136.6(d，J＝2.4Hz)，129.3，128.8，126.8，97.1(d，J＝6.7Hz)，87.8(d，J＝18.1Hz)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-109.4；
IR(neat)v(cm-1)1772，1673，1494，1450，1314，1219，1168；
MS(70eV，EI)m/z(％)：254(M+，61.7)，149(100)；
HRMS Calcd for C16H11O2F(M+)：254.0738，Found：254.0738。
实施例7
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：带螺旋塞的封闭反应管中加入2-丙基-4-苯基-2，3-丁二烯酸(101.0mg，0.5mmol)，5.0mL乙腈溶解，加入90μL(5 mmol)H2O，搅拌下加入265.5mg(0.75mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)，封闭反应管，反应在100℃反应18h，得产物3-丙基-5-苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(32.6mg，49％)，产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.46-7.39(m，3H)，7.36-7.29(m，2H)，5.76(d，J＝2.8Hz，1H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，1.67-1.60(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.5(d，J＝295.4Hz)，171.3(d，J＝21.8Hz)，132.3(d，J＝2.0Hz)，129.8，129.1，126.7，108.7(d，J＝6.5Hz)，77.5(d，J＝23.7Hz)，23.4(d，J＝2.6Hz)，20.3(d，J＝3.1Hz)，13.7；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-110.4；
IR(neat)v(cm-1)1776，1716，1467，1457，1367，1298，1091；
MS(70eV，EI)m/z(％)：220(M+，36.94)，105(100)；
HRMS Calcd for C13H13O2F(M+)：220.0900，Found：220.0900。
实施例8
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：带螺旋塞的封闭反应管中，52.2mg(0.3mmol)2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸与159.3mg(0.45mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在95℃下反应10h，得到3-甲基-5-苯基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(36.6mg，64％)。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.46(m，3H)，7.30-7.36(m，2H)，5.77(d，J＝1.2Hz，1H)，1.88(t，J＝2.0Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.3(d，J＝294.8Hz)，171.6(d，J＝21.9Hz)，132.2(d，J＝2.5Hz)，129.9，129.0，126.6，104.8(d，J＝6.5Hz)，77.7(d，J＝22.8Hz)，6.0(d，J＝2.0Hz)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-110.0；
IR(neat)v(cm-1)1777，1723，1495，1456，1341，1080；
MS(70eV，EI)m/z(％)：192(M+，4.44)，77(100)；
HRMS Calcd for C11H9O2F(M+)：192.0587，Found：192.0595。
实施例9
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：49.8mg(0.3mmol)2-甲基-4，4-亚环己基-2，3-丁二烯酸与116.8mg(0.33mmol)1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)在80℃反应10h，得到3-甲基-5，5-亚环己基-4-氟-2(5H)-呋喃酮(29.2mg，53％)，产物为白色固体，熔点：42～43℃(正己烷重结晶)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.83(m，12H)，1.22-1.30(m，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ179.7(d，J＝296.7Hz)，171.3(d，J＝23.0Hz)，103.1(d，J＝7.2Hz)，81.5(d，J＝20.7Hz)，32.5(d，J＝3.1Hz)，24.2，21.6，5.8(d，J＝1.9Hz)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.9；
IR(neat)v(cm-1)1775，1716，1495，1450，1364，1061。
MS(70eV，EI)m/z(％)：184(M+，38.3)，113(100)；
Anal Calcd for C10H13O2F：C，65.20，H 7.11；Found：C 65.05，H 6.93.

Claims (3)

1.一种合成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法，其特征是：由多取代的α-联烯酸与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐发生亲电环化反应，生成多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮，反应式如下：
产率：49～96％
R1、R2、R3为H，烷基，芳基，亚环烷基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-3，芳基为苯基，亚环烷基为亚环己基，其步骤是
●在室温下将α-联烯酸加入到乙腈中，搅拌下溶解，加入与α-联烯酸的摩尔比为10∶1的水，搅拌下加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐，加热到80～100℃，反应10小时，降至室温，加水；
●用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得烷基或芳基取代的4-氟-2(5H)-呋喃酮。
2.根据权利要求1所述的多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法，其特征是：反应原料1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐与α-联烯酸的摩尔比为1.1～1.5∶1。
3.根据权利要求1所述的多取代4-氟-2(5H)-呋喃酮的方法，其特征是：1毫摩尔α-联烯酸需加溶剂乙腈的量为10毫升。
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