CN105541801A - Ezh2甲基转移酶抑制剂gsk126的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，属于药物化学领域。EZH2在多种恶性肿瘤中呈现高表达，有望为肿瘤治疗提供新的靶点，而GSK126能够有效得抑制EZH2甲基转移酶的活性，引起了人们的研究兴趣。本发明简化了反应步骤，使用手性引入的方法避免了文献中的手性拆分环节，降低了合成成本。

Description

EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法
技术领域
本发明涉及一种给突变性淋巴瘤的治疗提供良好前景的GSK126的合成新方法，属于药物合成领域。
背景技术
GSK126：(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-6-(6-(对二氮己烷-2-基)哌啶-2-基)-1-氢-吲哚-4-甲酰胺,CAS号1346574-57-9，分子式C31H38N6O2，分子量526.67。近几年的研究显示，人类的恶性肿瘤与polycombgroup(PcG)蛋白的异常表达有着密切的关系，特别是polycombrepressivecomplex1(PRC1)蛋白复合物和PRC2蛋白复合物。而PRC2复合物的催化活性亚单位则是Zeste基因增强子同源物2(enhancerofzestehomolog2，简称EZH2)。EZH2与果蝇基因同源，是PcG基因家族的核心成员,位于染色体7q35上，通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27m3)，从而达到抑制基因表达的效果。
由于EZH2与肿瘤的恶性进程、侵袭性、转移能力关系密切，所以在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中呈现高表达。随着对其在肿瘤中分子功能、上下游调控机制和临床病理特点的深入了解，EZH2有望做为新靶点，为肿瘤治疗提供新的途径。
为了证实抑制剂对于EZH2甲基转化酶活性的抑制效果，通过高通量筛查，发现了含氮五元杂环PRC2蛋白有较好的效果，之后通过大量药物化学实验的优化衍生出了GSK126化合物。GSK126就是含有杂环吲哚的具有高选择性、有效、竞争性S-腺苷蛋氨酸、小分子的EZH2甲基转移酶的抑制剂，它对于EZH2药理机制的抑制或许给突变性淋巴瘤的治疗提供一个很好的前景。
GSK126有效抑制了突变的EZH2弥漫性大B细胞淋巴瘤的增殖，并且在老鼠的异种移植实验中显著抑制了突变的EZH2弥漫性大B细胞淋巴瘤的生长。因此，GSK126引起了药学家和有机化学家的研究兴趣。
GSK126现有的合成方法(Nature,2012,492:108-112)(如下式)，主要是利用2-甲基-3-硝基苯甲酸与1，3-二溴-5，5-二甲基海因以浓硫酸做溶剂，生成5-溴-2-甲基-3硝基苯甲酸酯，然后与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛作用后在铁粉和冰醋酸的作用下进行Heck反应，得到6-溴-4-吲哚甲酸甲酯。后者再与2-溴丁烷通过亲核取代反应得到1H-吲哚-4-羧基，6-溴-1-(1-异丁基)甲酯，之后与三氯氧磷反应在吲哚的三位置上醛基，再经过还原得到6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸甲酯，得到的脂在氢氧化钠的甲醇四氢呋喃的溶液中水解成6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸，继而与3-氨甲基-4,6-二甲基-2-羟基吡啶在偶联试剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-吗啡啉的作用下得到消旋的偶联产物，通过手性柱拆分的方法得到S-型的，最后与2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯进行Suzuki偶联反应，得到目标产物GSK126。现有的方法有两个缺陷：(1)得到关键的吲哚中间产物需要经过七步才能得到，反应路线繁琐冗长；(2)需要通过手性拆分方法才能得到手性关键中间体，效率低，耗时长，成本高。目前GSK126的市场价格是每克22,800元人民币左右。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术中的耗时长成本高的缺陷，提出了一种改进GSK126的合成新方法。这个方法相对于已经投入生产的那种方法有两个优点：一、简化了步骤，从而减少了原料的消耗，提高了总产率，从而取得更好的经济效益。二、采用了手性控制的方法，已经投入生产的方法是使用手性柱的方法，但是成本高，耗时长，效率低，导致了该药物的合成的成本较高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，包括以下步骤：
(1)2,5-二溴苯甲酸在浓硫酸中与浓硝酸反应，得到2,5-二溴-3-硝基苯甲酸；
(2)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸与酸在甲醇中加热反应，得到2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯；
(3)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂在酸和溶剂中反应，得到2，5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯；
(4)在碱存在下，2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯与烯丙基溴在碱和溶剂中反应，得到2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯；
(5)在有机碱的存在下，2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯在催化剂、配体和相转移催化剂的作用下在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯；
(6)(R)-异丁醇与对甲基苯磺酰氯反应，得到的产物在碱作用下与6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯；
(7)在碱的作用下，(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯在溶剂中发生水解反应，得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸；
(8)(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸与3-氨甲基-4,6-二甲基-2-羟基吡啶在偶联试剂作用下在N,N-二甲基甲酰胺中偶联，得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺。
(9)(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺与2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯在催化剂和溶剂作用下进行Suzuki偶联反应，得到最终产物GSK126。其反应过程如下式：
作为优选，步骤(1)中反应温度为60℃-130℃，优选80℃-110℃。
作为优选，步骤(2)中所述酸为浓硫酸、浓盐酸或浓硝酸，其中反应温度为30℃-120℃，优选30℃-80℃。
作为优选，步骤(3)中所述还原剂为铁粉、锌粉或氯化亚锡，所述溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷，所述酸为盐酸或冰醋酸，其中所述2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:2-10，优选1：4，其反应温度为20℃-120℃，优选50℃-80℃。
作为优选，步骤(4)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷，所述碱为氢化钠、碳酸钾或氢氧化钾，所述2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯、烯丙基溴和碱的摩尔比为1:1-4:2-10，优选1:2:4，其反应温度为25℃-100℃，优选50℃-90℃。
作为优选，步骤(5)中所述有机碱为醋酸钠或醋酸钾，所述催化剂为氯化钯、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯或双(三环己基膦)二氯化钯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基氟化铵，所述配体为亚磷酸三苯酯或1,3-双(三苯基膦)丙烷；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.5，优选1：0.02-0.1，其反应温度为60℃-130℃，优选80℃-110℃。
作为优选，步骤(6)中所述碱为氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氯甲烷，所述6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与(R)-异丁醇的摩尔比为1:1-4；其反应温度为0℃-100℃，优选20℃-50℃。
作为优选，步骤(7)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，所述(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:1-5。
作为优选，步骤(8)中所述偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1,3-二环己基碳二亚胺，其反应温度为20℃-100℃，优选60℃-80℃。
作为优选，步骤(9)中所述溶剂为1,4-二环氧六环和水，所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物或四(三苯基磷)钯(0)。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
步骤(1)：2,5-二溴-3-硝基苯甲酸的合成方法
实施例1：将50g(0.18mmol)2,5-二溴苯甲酸加入到浓硫酸中，为了使2,5-二溴苯甲酸能够分布均匀，反应体系需要搅拌一段时间，之后通过恒压漏斗慢慢加入62.5mL浓硝酸以保证温度低于70℃；加完硝酸之后,反应物快速搅拌，并加热到100℃反应5小时。将冷却下来的反应体系加入到2L冰中，加入到冰之中后有固体析出。用布氏漏斗滤出生产的白色固体，并且水洗几次；将固体溶于150mL冰醋酸中重结晶，得到产物24.24g(41％产率)。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.65(d,J＝2.36Hz,1H),8.74(d,J＝2.36Hz,1H)，12.60(s,1H)；13CNMR(CDCl3,75MHz):δ118.8,122.9,131.1,134.9,142.1,152.5,169.3.
实施例2：其他条件同实施例1，将反应温度从70℃改变为60℃，所得产物的产率为43％。
实施例3：其他条件同实施例1，将反应温度改变为130℃，所得产物的产率为40％。
实施例4：其他条件同实施例1，将反应温度改变为80℃，所得产物的产率为45％。
实施例5：其他条件同实施例1，将反应温度改变为110℃，所得产物的产率为43％。
步骤(2)：2,5-二溴-3-硝基苯钾酸酯的合成方法
实施例6：将5.8g(17.9mmol)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸溶于50mL甲醇中，随后滴入20滴浓硫酸，反应温度升至70℃回流6小时；待反应液冷却之后，旋掉反应体系中的甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，再用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后，快速柱层析纯化得到产物5.4g(91％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ3.88(s,3H),8.32(d,J＝2.32Hz,1H),8.35(d,J＝2.36Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ64.4,115.6,137.7,146.2,151.1,164.8.
实施例7：其他条件同实施例6，将反应温度改变为30℃，所得产物的产率为83％。
实施例8：其他条件同实施例6，将反应温度改变为80℃，所得产物的产率为90％。
实施例9：其他条件同实施例6，将反应温度改变为120℃，所得产物的产率为89％。
实施例10：其他条件同实施例6，将浓硫酸改变为浓盐酸，所得产物的产率为78％。
实施例11：其他条件同实施例6，将浓硫酸改变为浓硝酸，所得产物的产率为82％。
步骤(3)：3-氨基-2,5-二溴苯甲酸甲酯的合成方法
实施例12：在250mL圆底烧瓶中加入8g(23.6mmol)3-硝基-2,5-二溴苯甲酸酯，加入50mL冰醋酸和50mL甲醇溶解固体，溶解后在冰浴条件下慢慢加入锌粉(6.1g,94.4mmol)回流5小时；反应完毕之后，用硅藻土滤掉反应液中的固体，旋干溶剂后用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，快速柱层析纯化得到所需产物5.7g(79％产率)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ3.91(s,3H),4.42(s,2H),7.00(d,J＝2.19Hz),7.2(d,J＝2.19Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)51.8,105.1,119.2,121.4,133.2,135.2,145.4,147.2,165.2.
实施例13：其他条件同实施例12，将反应温度改变为20℃，所得产物的产率为73％。
实施例14：其他条件同实施例12，将反应温度改变为50℃，所得产物的产率为75％。
实施例15：其他条件同实施例12，将反应温度改变为80℃，所得产物的产率为78％。
实施例16：其他条件同实施例12，将反应温度改变为120℃，所得产物的产率为70％。
实施例17：其他条件同实施例12，将冰醋酸改变为盐酸，所得产物的产率为75％。
实施例18：其他条件同实施例12，将还原剂改变为铁粉，所得产物的产率为80％。
实施例19：其他条件同实施例12，将还原剂改变为氯化亚锡，所得产物的产率为82％。
实施例20：其他条件同实施例12，将溶剂改变为乙醇，所得产物的产率为81％。
实施例21：其他条件同实施例12，将溶剂改变为二氯甲烷，所得产物的产率为77％。
实施例22：其他条件同实施例12，将2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比改变为1：2，所得产物的产率为67％。
实施例23：其他条件同实施例12，将2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比改变为1：10，所得产物的产率为78％。
步骤(4)：3-(烯丙胺)-2,5-二溴苯甲酸甲酯的合成方法
实施例24：在250mL圆底烧瓶中加入9.6g(31mmol)3-氨基-2,5-二溴苯甲酸甲酯和烯丙基溴(62mmol，2eq),溶于150mLDMF中，随后加入60％NaH(120mmol,4eq)，70℃反应6小时后，加水淬灭，旋掉DMF后用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后，快速柱层析纯化得到产物10g(92％产率)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ3.82-3.86(m,1H),3.91(s,1H),5.31(t,J＝1.71Hz,2H),5.85-5.98(m,1H),6.80(d,J＝2.25Hz,1H),7.14(d,J＝2.25Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)45.1,51.7,105.7,115.1,116.0,119.8,120.8,132.3,133.4,145.3,165.3.
实施例25：其他条件同实施例24，将溶剂改变为二甲基亚砜，所得产物的产率为83％。
实施例26：其他条件同实施例24，将溶剂改变为二氯甲烷，所得产物的产率为86％。
实施例27：其他条件同实施例24，将反应温度改变为50℃，所得产物的产率为86％。
实施例28：其他条件同实施例24，将反应温度改变为90℃，所得产物的产率为91％。
实施例29：其他条件同实施例24，将碱改变为碳酸钾，所得产物的产率为68％。
实施例30：其他条件同实施例24，将碱改变为氢氧化钾，所得产物的产率为62％。
实施例31：其他条件同实施例24，将2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯、烯丙基溴和碱的摩尔比改变为1:1:2，所得产物的产率为88％。
实施例32：其他条件同实施例24，将2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯、烯丙基溴和碱的摩尔比改变为1:1:10，所得产物的产率为63％。
实施例33：其他条件同实施例24，将2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯、烯丙基溴和碱的摩尔比改变为1:4:5，所得产物的产率为55％。
实施例34：其他条件同实施例24，将反应温度改变为25℃，所得产物的产率为48％。
实施例35：其他条件同实施例24，将反应温度改变为100℃，所得产物的产率为86％。
步骤(5)：6-溴-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的合成方法、
实施例36：将2.0g(6.87mmol)3-(烯丙胺)-2,5-二溴苯甲酸甲酯溶于DMF中，加入相转移催化剂四丁基氯化铵(332mg,1.03mmol,15mmol％)和配体亚磷酸三苯酯(85mg,0.27mmol,4mmol％)，加入醋酸钠和双(三环己基膦)二氯化钯(200mg,0.27mmol,4mmol％)，并在100℃的条件下反应过夜；反应液经过处理和纯化后，得到产物0.89g(58％产率)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.36(s,3H),3.95(s,3H),7.02(s,1H),7.54(d,J＝1.08Hz,1H),7.71(d,J＝1.08Hz,1H),8.33(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)δ13.2,52.2,112.6,113.8,117.8,124.4,125.8,138.5,167.8.
实施例37：其他条件同实施例36，将碱改变为醋酸钾，所得产物的产率为61％。
实施例38：其他条件同实施例36，将催化剂改变为双三苯基膦二氯化钯，所得产物的产率为52％。
实施例39：其他条件同实施例36，将催化剂改变为醋酸钯，所得产物的产率为26％。
实施例40：其他条件同实施例36，将催化剂改变为氯化钯，所得产物的产率为31％。
实施例41：其他条件同实施例36，将配体改变为亚磷酸三苯酯，所得产物的产率为42％。
实施例42：其他条件同实施例36，将配体改变为1,3-双(三苯基膦)丙烷，所得产物的产率为47％。
实施例43：其他条件同实施例36，将相转移催化剂改变为四丁基氯化铵，所得产物的产率为67％。
实施例44：其他条件同实施例36，将相转移催化剂改变为四丁基氟化铵，所得产物的产率为60％。
实施例45：其他条件同实施例36，将溶剂改变为二甲基亚砜，所得产物的产率为50％。
实施例46：其他条件同实施例36，将2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比改变为1:0.01，所得产物的产率为40％。
实施例47：其他条件同实施例36，将2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比改变为1:0.5，所得产物的产率为63％。
实施例48：其他条件同实施例36，将反应温度改变为60℃，所得产物的产率为44％。
实施例49：其他条件同实施例36，将反应温度改变为80℃，所得产物的产率为50％。
实施例50：其他条件同实施例36，将反应温度改变为110℃，所得产物的产率为53％。
实施例51：其他条件同实施例36，将反应温度改变为130℃，所得产物的产率为48％。
步骤(6)：(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸甲酯的合成方法
实施例52：(R)-2-丁醇(1.55g,20.9mmol)与对甲基苯磺酰氯(4.39g，23.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺(4.37mL,31.4mmol)的作用下将羟基酰化，所得对甲基苯磺酰酯再同6-溴-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(15mmol)和氢氧化钠在DMF中，于常温下搅拌过夜得到产物1.2g(87％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ0.80-0.84(t,J＝7.4Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.86-1.88(m,2H),2.36(s,3H),3.95(s,3H),4.26-4.316(m,1H),7.04(s,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H)，7.67(d,J＝2Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)δ10.9,13.2,21.0,30.0,52.1,53.1,111.4,113.4,115.8,124.4,124.5,125.3,125.7,138.6,167.8.
实施例53：其他条件同实施例52，将反应温度改变为0℃，所得产物的产率为73％。
实施例54：其他条件同实施例52，将反应温度改变为20℃，所得产物的产率为82％。
实施例55：其他条件同实施例52，将反应温度改变为50℃，所得产物的产率为84％。
实施例56：其他条件同实施例52，将反应温度改变为100℃，所得产物的产率为71％。
实施例57：其他条件同实施例52，将碱改变为碳酸钾，所得产物的产率为81％。
实施例58：其他条件同实施例52，将碱改变为氢氧化钾，所得产物的产率为85％。
实施例59：其他条件同实施例52，将碱改变为氢化钠，所得产物的产率为85％。
实施例60：其他条件同实施例52，将溶剂改变为四氢呋喃，所得产物的产率为77％。
实施例61：其他条件同实施例52，将溶剂改变为二氯甲烷，所得产物的产率为62％。
实施例62：其他条件同实施例52，将溶剂改变为二甲基亚砜，所得产物的产率为72％。
实施例63：其他条件同实施例52，将6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与(R)-异丁醇的摩尔比为改变为1:1，所得产物的产率为71％。
实施例64：其他条件同实施例52，将6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与(R)-异丁醇的摩尔比为改变为1:4，所得产物的产率为92％。
步骤(7)：(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸的合成方法
实施例65：2g(6.2mmol)(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸甲酯溶于30mL甲醇中。混合物搅拌5分钟后加入3N氢氧化钠水溶液(1.2mL),反应过夜；反应完毕之后旋掉溶剂加入少许的水，用1N盐酸将pH调至3-4，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗两次，纯化得到产物1.72g(90％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.81-0.86(t,J＝7.35Hz,3H),1.47-1.49(d,J＝6.72Hz,2H),1.83-1.89(m,2H),2.44-2.45(d,J＝0.57Hz,2H),7.07-7.08(d,J＝0.6Hz,1H),7.67(d,J＝1.68Hz),7.87-7.88(d,J＝1.74Hz)；13CNMR(75MHz,CDCl3)12.6,20.0,29.0,52.0,110.7,112.1,115.8,122.9,123.9,124.6,125.3,137.7,171.4.
实施例66：其他条件同实施例65，将碱改变为氢氧化锂，所得产物的产率为91％。
实施例67：其他条件同实施例65，将碱改变为氢氧化钾，所得产物的产率为88％。
实施例68：其他条件同实施例65，将溶剂改变为四氢呋喃，所得产物的产率为85％。
实施例69：其他条件同实施例65，将溶剂改变为乙醇，所得产物的产率为82％。
实施例70：其他条件同实施例65，将溶剂改变为二氯甲烷，所得产物的产率为62％。
实施例71：其他条件同实施例65，将(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与碱的摩尔比改变为1:1，所得产物的产率为78％。
实施例72：其他条件同实施例65，将(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与碱的摩尔比改变为1:5，所得产物的产率为92％。
步骤(8)：(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺的合成方法
实施例73：在50mL三口烧瓶中依次加入366mg(1.18mmol)(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸，334mg(1.77mmol)3-氨甲基-4,6二甲基-2羟基吡啶，339mg(1.77mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，240.9mg(1.77mmol)1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，以及1.07mL(4.72mmol)N-甲基吗啡啉，于常温下反应，得到白色固体产物450mg(86％产率)；所得到的产物ee值为96％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.69(t,J＝7.3Hz,3H),1.36(d,J＝6.57Hz),1.77(dq,J＝10.29Hz,2H),2.12(d,J＝9.09Hz,6H),2.21(s,3H),4.30(d,J＝5.05Hz,2H),4.43-4.56(m,1H)，5.86(s,1H),6.99(d,J＝1.52Hz,1H),7.30(s,1H),7.77(d,1.77Hz,1H),8.25(t,J＝4.93Hz,1H),11.49(s,1H)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6):)δ11.1,11.8,18.6,19.4,21.3,35.5,52.4,107.8,110.6,113.1,113.6,120.4,122.0,123.3,125.2,132.3,138.2,143.2,150.0,163.5,167.9。
实施例74：其他条件同实施例73，将偶联试剂改变为1,3-二环己基碳二亚胺，所得产物的产率为81％。
实施例75：其他条件同实施例73，将反应温度改变为20℃，所得产物的产率为79％。
实施例76：其他条件同实施例73，将反应温度改变为60℃，所得产物的产率为84％。
实施例77：其他条件同实施例73，将反应温度改变为80℃，所得产物的产率为87％。
实施例78：其他条件同实施例73，将反应温度改变为100℃，所得产物的产率为72％。
步骤(9)：(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-6-(6-(对二氮己烷-2-基)哌啶-2-基)-1-氢-吲哚-4-甲酰胺(GSK126)的合成方法
实施例79：在100mL三口烧瓶中加入(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺(365mg,0.82mmol),2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯(309mg,1.07mmol,1.3eq),磷酸钾(522mg,2.46mmol,3eq)，以水和1,4-二环氧六烷做溶剂。然后，在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(53.9mg,0.066mmol),并于90℃下反应，经过纯化后得到目标产物400mg(92％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.70-0.78(m,3H),1.37-1.44(m,4H),1.75-1.87(m,2H),2.11(s,3H),2.16(s,3H),2.22-2.27(m,3H),2.77-2.85(m,4H),3.41-3.49(m，4H),4.35(d,J＝5.31Hz,2H),4.56-4.68(m,1H),5.87(s,1H),6.88(d,J＝8.84Hz,1H),7.17(d,J＝1.52Hz,1H),7.26(s,1H),7.73(d,J＝1.26Hz,1H),7.91(dd,J＝8.84Hz,1H),8.16(t,J＝5.05Hz,1H),8.50(d,J＝2.53Hz,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ11.6,12.6,19.1,19.9,21.7,30.4,35.9,46.3,46.9,52.4,107.6,108.2,108.5,110.6,116.9,122.6,123.8,130.6,131.5,136.7,138.6,143.5,146.4,150.2,159.2,164.0,169.6.
实施例80：其他条件同实施例79，将催化剂改变为四(三苯基磷)钯(0)，所得产物的产率为81％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，包括以下步骤：
(1)2,5-二溴苯甲酸在浓硫酸中与浓硝酸反应，得到2,5-二溴-3-硝基苯甲酸；
(2)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸与酸在甲醇中加热反应，得到2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯；
(3)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂在酸和溶剂中反应，得到2，5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯；
(4)在碱存在下，2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯与烯丙基溴在碱和溶剂中反应，得到2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯；
(5)在有机碱的存在下，2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯在催化剂、配体和相转移催化剂的作用下在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯；
(6)(R)-异丁醇与对甲基苯磺酰氯反应，得到的产物在碱作用下与6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯；
(7)在碱的作用下，(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯在溶剂中发生水解反应，得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸；
(8)(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸与3-氨甲基-4,6-二甲基-2-羟基吡啶在偶联试剂作用下在N,N-二甲基甲酰胺中偶联，得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺。
(9)(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺与2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯在催化剂和溶剂作用下进行Suzuki偶联反应，得到最终产物GSK126。
2.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为60℃-130℃。
3.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述酸为浓硫酸、浓盐酸或浓硝酸，其中反应温度为30℃-120℃。
4.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述还原剂为铁粉、锌粉或氯化亚锡，所述溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷，所述酸为盐酸或冰醋酸，其中所述2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:2-10，其反应温度为20℃-120℃。
5.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷，所述碱为氢化钠、碳酸钾或氢氧化钾，所述2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯、烯丙基溴和碱的摩尔比为1:1-4:2-10，其反应温度为25℃-100℃。
6.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述有机碱为醋酸钠或醋酸钾，所述催化剂为氯化钯、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯或双(三环己基膦)二氯化钯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基氟化铵，所述配体为亚磷酸三苯酯或1,3-双(三苯基膦)丙烷；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.5，其反应温度为60℃-130℃。
7.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(6)中所述碱为氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氯甲烷，所述6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与(R)-异丁醇的摩尔比为1:1-4；其反应温度为0℃-100℃。
8.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(7)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，所述(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:1-5。
9.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(8)中所述偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1,3-二环己基碳二亚胺，其反应温度为20℃-100℃。
10.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(9)中所述溶剂为1,4-二环氧六环和水，所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物或四(三苯基磷)钯(0)。
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