CN106916145B - SLx-2119的合成方法 - Google Patents
SLx-2119的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106916145B CN106916145B CN201710129822.3A CN201710129822A CN106916145B CN 106916145 B CN106916145 B CN 106916145B CN 201710129822 A CN201710129822 A CN 201710129822A CN 106916145 B CN106916145 B CN 106916145B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isopropyl
- acetamide
- slx
- 1mmol
- carbamyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成领域,具体公开了一种SLx‑2119的合成方法,首先以异丙胺和溴乙酰溴为起始原料制得2‑溴‑N‑异丙基乙酰胺Ⅰ,然后再依次与3‑羟基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应、酯水解反应、与2‑氨基苯甲胺酰发生胺化反应、环合反应和氯化反应,最后与5‑氨基吲唑发生亲核取代反应,制得SLx‑2119。本发明避免了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂的使用,降低了成本,同时也避免了重金属钯的使用,无重金属污染,环境友好且原药料无重金属残留,反应路线短,产率高,成本低,利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,特别涉及一种SLx-2119的合成方法。
背景技术
SLx-2119是一个具有口服活性、选择性的ROCK2抑制剂,其IC50和Ki分别为60nM和41nM,也称作KD-025。目前,该化合物处于治疗牛皮癣临床二期,该化合物也用于治疗非酒精性脂肪肝炎,处于临床一期。
现有文献关于SLx-2119的合成有两条路线,路线一:在WO 2006105081、WO2008054599、WO 2010104851和WO 2012040499均报道过该路线,具体为:
该路线的反应步骤多达十步,用到的试剂较多,且由于反应步数的较多,相应的产率就较低。路线二:在WO 2014055996和WO 2015157556也均报道过该路线,具体为:
虽然该路线只需要五步反应就制得目标产物,但使用到了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂,成本高,且反应中还使用了重金属钯,对环境不友好。
发明内容
本发明提供一种SLx-2119的合成方法,以解决现有技术的上述缺陷,该方法反应步骤短,用到的原料试剂较少,且避免了昂贵试剂和重金属催化剂的使用,具有产率高、成本低和环境友好等优点。
本发明的技术方案如下:
一种SLx-2119的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)在有机溶剂下,异丙胺与溴乙酰溴反应得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ;
(2)在有机溶剂下,2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ与3-羟基苯甲酸甲酯反应得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ,再经酯水解得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ;
(3)在有机溶剂下,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ与2-氨基苯甲胺酰胺化反应,得到结构式如Ⅳ的化合物;
(4)在醇水混合溶剂下,结构式如Ⅳ的化合物经碱作用,环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ;
(5)在有机溶剂下,N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ经氯化反应,得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ;
(6)在有机溶剂下,N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ与5-氨基吲唑反应,得到SLx-2119化合物。
该合成方法的反应路线,如下:
优选为,步骤(1)包括在冰浴搅拌下,将溴乙酰溴滴至溶有异丙胺的二氯甲烷中,滴毕,移至室温下继续反应,得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ;其中,溴乙酰溴、异丙胺和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL。
优选为,步骤(2)包括在75~85℃下,将2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯和碳酸钾加入至DMF中反应,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ;其中,2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾和DMF的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:3~4.5mmol:1~10mL。
优选为,步骤(2)包括酯水解时:以甲醇和四氢呋喃为混合溶剂,加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ与质量分数为15%的氢氧化钠水溶液反应,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸钠;然后再加入质量分数为15%的盐酸水溶液,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ。
优选为,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ、甲醇、四氢呋喃、质量分数为15%的氢氧化钠水溶液和质量分数为15%的盐酸水溶液的加入量依次为1mmol:1~10mL:1~10mL:1~10mL:1~50mL。
优选为,步骤(3)包括在冰浴搅拌下,将草酰氯滴至溶有3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的无水二氯甲烷中,滴毕,再加入1~5滴DMF,然后移至室温下继续反应,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯,再在冰浴下,向3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯加入无水二氯甲烷、2-氨基苯甲酰胺和DIEA,移至室温下继续反应,得到结构式如Ⅳ的化合物。
优选为,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ、草酰氯和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL;3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯、2-氨基苯甲酰胺、DIEA和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:0.8~1mmol:2.4~3.6mmol:1~10mL。
优选为,步骤(4)包括将结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾加入到乙醇水溶液中,加热回流反应,环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ;其中,结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾和乙醇水溶液的加入量依次为1mmol:3~4.5mmol:1~10mL。
优选为,步骤(5)包括在冰浴下,将二氯亚砜滴至溶有N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的DMF中,滴毕,移至室温下继续反应,得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ;其中,N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ、二氯亚砜和DMF的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL。
优选为,步骤(6)包括将N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ和5-氨基吲唑、DMF加入至封管中,回流反应,得到SLx-2119化合物;其中,2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺Ⅵ、5-氨基吲唑和DMF的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
一、本发明以溴乙酰溴为起始原料,依次经两步亲核取代、酯水解、酯化、环合和氯化反应等步骤,只需六步反应制得目标产物SLx-2119,该方法反应路线短,产率高,成本低,利于工业化生产;
二、相对现有路线二,本发明同样以溴乙酰溴为起始原料,但避免了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂的使用,降低了成本,同时也避免了重金属钯的使用,无重金属污染,环境友好且原药料中无重金属残留。
当然,实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为本发明的化合物SLx-2119的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应该理解,这些实施例仅用于说明本发明,而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
本发明各实施例中所用的仪器包括,搅拌器:上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器;循环水泵:上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA;旋转蒸发仪:上海豫康旋转蒸发仪W.S206B。
实施例一:
(1)2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ的制备:
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)和异丙胺(1.2mmol),塞上橡胶塞,并氮气保护;在冰水浴搅拌下,2分钟之内将溴乙酰溴(1mmol)滴完,5min后转至室温下搅拌,1h后经TLC检测反应,待溴乙酰溴消失后,停止搅拌,过滤掉白色固体,并用二氯甲烷洗涤,向滤液中加入稀盐酸溶液进行洗涤,二氯甲烷提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ,白色固体(产率71%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):6.39(br,NH,1H),4.11-4.04(m,1H),3.84(s,2H),1.19(d,J=6.0Hz,6H)。
(2)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ的制备:
在一个25mL圆底烧瓶中依次加入DMF(5mL),2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ(1mmol),3-羟基苯甲酸甲酯(1.2mmol),碳酸钾(3.6mmol),装上冷凝回流装置;80℃下反应2h,TLC检测,反应完全后,停止加热和搅拌,加水淬灭,乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ,无色油状液体(产率83%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74-7072(m,1H),7.62(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.39(br,NH,1H),4.51(s,2H),4.25-4.18(m,1H),3.94(s,3H),1.23(d,J=7.0Hz,6H)。
(3)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的制备:
在一个25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ(1mmol),质量百分比浓度15%的氢氧化钠水溶液(5mL),甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL),塞上橡皮塞,室温条件下搅拌反应,反应过程中通过TLC监测,反应完全后,停止搅拌后,乙酸乙酯提取有机层,然后向水溶液中加入质量百分比浓度15%的盐酸水溶液(25mL),乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ,白色固体(产率85%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.81(m,1H),7.70(s,1H),7.45-7.44(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.45(s,1H),4.57(s,2H),4.26-4.22(m,1H),1.25(d,J=6.5Hz,6H)。
(4)结构式如Ⅳ的化合物的制备:
在25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ(1mmol),无水二氯甲烷(5mL),塞上橡皮塞,氮气保护,在冰水浴下搅拌,在2min内将草酰氯(1.2mmol)滴完,然后滴加DMF(3滴),5min后转至室温下搅拌,30min后通过TLC检测到原料3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ反应完全,旋蒸,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酰氯红棕色固体;然后在冰水浴下,红棕固体中依次加入无水二氯甲烷(5mL),2-氨基苯甲酰胺(0.9mmol),搅拌,缓慢加入DIEA(3mmol),有白色烟雾生成,塞上橡皮塞,氮气保护,10min后转至室温下反应,反应过程中通过TLC监测反应中所用的2-氨基苯甲酰胺完全消失后,停止搅拌,加水淬灭后,乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到结构式如Ⅳ的化合物,淡黄色固体(按2-氨基苯甲酰胺计算产率为85%),1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):12.96(br,NH,1H),8.70-8.68(m,1H),8.44(br,NH,1H),8.01-7.99(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.60-7.49(m,4H),7.22-7.18(m,2H),4.53(s,2H),4.00-3.93(m,1H),1.10(d,J=6.0Hz,6H)。
(5)N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的制备
在25mL圆底烧瓶中依次加入结构式如Ⅳ的化合物(1mmol),碳酸钾(3.6mmol),乙醇(2.5mL)和水(2.5mL),装上冷凝回流装置;在80℃下回流搅拌2.5h后,通过TLC监测原料结构式如Ⅳ的化合物反应完全,停止搅拌,加水淬灭后,乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ,白色固体(产率90%),1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.95(br,NH,1H),8.36-8.35(m,1H),7.88-7.81(m,4H),7.57-7.54(m,2H),7.19-7.17(m,1H),6.45(br,NH,1H),4.64(s,2H),4.28-4.21(m,1H),1.25(d,J=6.5Hz,6H)。
(6)N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ的制备:
在25mL圆底烧瓶中依次加入N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ(1mmol),DMF(5mL),塞上橡皮塞,氮气保护,在冰水浴搅拌下,在2min内将二氯亚砜(1.2mmol)滴完,10min后转至室温下搅拌20min,通过TLC检测到反应完全,停止搅拌后加水淬灭,然后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ,白色固体(产率67%),1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):8.32(d,J=10.0Hz,1H),8.14-8.12(m,3H),8.08-8.05(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=10.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.04-4.00(m,1H),1.15(d,J=6.5Hz,6H)。
(7)SLx-2119的制备:
在25mL封管中依次加入N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ(1.2mmol),5-氨基吲唑(1mmol)和DMF(5mL),装上冷凝回流装置;在100℃进行回流反应,2.5h后,通过TLC监测原料N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ反应完全后,停止搅拌,加水淬灭后,用乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到SLx-2119,棕色固体(产率87%),如图1所示,1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):13.12(br,NH,1H),9.98(br,NH,1H),8.61-8.59(m,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.97-7.96(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.09-7.08(m,1H),4.57(s,2H),4.04-3.96(m,1H),1.11(d,J=5.0Hz,6H)。
实施例二:
(1)2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ的制备:在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(1mL)和异丙胺(1mmol),塞上橡胶塞,氮气保护;在冰水浴搅拌下,2分钟之内将溴乙酰溴(1mmol)滴完,5min后转至室温下搅拌,1h后经TLC检测反应,待溴乙酰溴消失后,停止搅拌,过滤掉白色固体,并用二氯甲烷洗涤,向滤液中加入稀盐酸溶液进行洗涤,二氯甲烷提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ,白色固体(产率68%)。
(2)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ的制备:在一个25mL圆底烧瓶中依次加入DMF(1.0mL),2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ(1mmol),3-羟基苯甲酸甲酯(1mmol),碳酸钾(3mmol),装上冷凝回流装置;80℃下反应2h后,TLC检测反应完全后,停止加热和搅拌,加水淬灭后,乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ,无色油状液体(产率79%)。
(3)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的制备:在一个25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ(1mmol),质量百分比浓度15%的氢氧化钠水溶液(1mL),甲醇(1mL)与四氢呋喃(1mL),塞上橡皮塞;室温条件下搅拌反应,反应过程中通过TLC监测反应完全,停止搅拌后乙酸乙酯提取有机层,然后向水溶液中加入质量百分比浓度15%的盐酸水溶液(2.5mL),乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ,白色固体(产率80%)。
(4)结构式如Ⅳ的化合物的制备:在25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ(1mmol),无水二氯甲烷(1mL),塞上橡皮塞,插上氮气球;冰水浴下搅拌,在2min内将草酰氯(1mmol)滴完,然后滴加DMF(3滴),5min后转至室温下搅拌,30min后通过TLC检测到原料3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ反应完全,旋蒸得红棕色固体。在冰水浴下,红棕固体中依次加入无水二氯甲烷(1mL),2-氨基苯甲酰胺(0.8mmol),搅拌,缓慢加入DIEA7(2.4mmol),有白色烟雾生成,塞上橡皮塞,插上氮气球。10min后转至室温下反应,反应过程中通过TLC监测反应中所用的2-氨基苯甲酰胺完全消失后停止搅拌,加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到结构式如Ⅳ的化合物,淡黄色固体(按2-氨基苯甲酰胺计算产率为84%)。
(5)N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的制备:在25mL圆底烧瓶中依次加入结构式如Ⅳ的化合物(1mmol),碳酸钾(3mmol),乙醇(1mL)和水(1mL),装上冷凝回流装置,在80℃下回流搅拌2.5h后,通过TLC监测原料结构式如Ⅳ的化合物反应完全,停止搅拌,加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ,白色固体(产率88%)。
(6)N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ的制备:在25mL圆底烧瓶中依次加入N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ(1mmol),DMF(1mL),塞上橡皮塞,插上气球,冰水浴搅拌下在2min内将二氯亚砜(1mmol)滴完,10min后转至室温下搅拌,20min后通过TLC检测到反应完全,停止搅拌后加水淬灭,然后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ,白色固体固体(产率60%)。
(7)SLx-2119的制备:在25mL封管中依次加入N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ(1mmol),5-氨基吲唑(1mmol)和DMF(1mL),装上冷凝回流装置,在100℃进行回流反应,2.5h后通过TLC监测N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ反应完全后停止搅拌,加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得棕色固体SLx-2119(产率83%)。
实施例三:
(1)2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ的制备:在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(10mL)和异丙胺(1.5mmol),塞上橡胶塞,插上氮气球,冰水浴搅拌下,2分钟之内将溴乙酰溴(1mmol)滴完,5min后转至室温下搅拌,1h后经TLC检测反应,待溴乙酰溴消失后,停止搅拌,过滤掉白色固体,并用二氯甲烷洗涤,向滤液中加入稀盐酸溶液进行洗涤,二氯甲烷提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ,白色固体(产率71%)。
(2)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ的制备:在一个25mL圆底烧瓶中依次加入DMF(10.0mL),2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ(1mmol),3-羟基苯甲酸甲酯(1.5mmol),碳酸钾(4.5mmol),装上冷凝回流装置;80℃下反应2h后,TLC检测反应完全后,停止加热和搅拌,加水淬灭后,乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ,无色油状液体(产率82%)。
(3)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的制备:在一个25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ(1mmol),质量百分比浓度15%的氢氧化钠水溶液(10mL),甲醇(10mL)与四氢呋喃(10mL),塞上橡皮塞。室温条件下搅拌反应,反应过程中通过TLC监测反应完全,停止搅拌后乙酸乙酯提取有机层,然后向水溶液中加入质量百分比浓度15%的盐酸水溶液(50mL),乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ,白色固体(产率83%)。
(4)结构式如Ⅳ的化合物的制备:在25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ(1mmol),无水二氯甲烷(5mL),塞上橡皮塞,插上氮气球。冰水浴下搅拌,在2min内将草酰氯(1.2mmol)滴完,然后滴加DMF(3滴),5min后转至室温下搅拌,30min后通过TLC检测到原料3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ反应完全,旋蒸得红棕固体。冰水浴下,红棕固体中依次加入无水二氯甲烷(5mL),2-氨基苯甲酰胺(0.9mmol),搅拌,缓慢加入DIEA7(3mmol),有白色烟雾生成,塞上橡皮塞,插上氮气球,10min后转至室温下反应,反应过程中通过TLC监测反应中所用的2-氨基苯甲酰胺完全消失后停止搅拌,加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干,柱层析得到结构式如Ⅳ的化合物,淡黄色固体(按2-氨基苯甲酰胺计算产率为产率80%)。
(5)N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的制备:在25mL圆底烧瓶中依次加入结构式如Ⅳ的化合物(1mmol),碳酸钾(4.5mmol),乙醇(5mL)和水(5mL),装上冷凝回流装置,在80℃下回流搅拌2.5h后,通过TLC监测原料结构式如Ⅳ的化合物反应完全,停止搅拌。加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ,白色固体(产率89%)。
(6)N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ的制备:在25mL圆底烧瓶中依次加入N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ(1mmol),DMF(10mL),塞上橡皮塞,插上气球,冰水浴搅拌下在2min内将二氯亚砜(1.5mmol)滴完,10min后转至室温下搅拌,20min后通过TLC检测到反应完全,停止搅拌后加水淬灭,然后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ,白色固体固体(产率65%)。
(7)SLx-2119的制备:在25mL封管中依次加入N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ(1.5mmol),5-氨基吲唑(1mmol)和DMF(10mL),装上冷凝回流装置,在100℃进行回流反应,2.5h后通过TLC监测原料N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ反应完全后停止搅拌,加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,旋干得到SLx2119,棕色固体(产率86%)。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节,也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然,根据本说明书的内容,可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例,是为了更好地解释本发明的原理和实际应用,从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (9)
1.一种SLx-2119的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)在有机溶剂下,异丙胺与溴乙酰溴反应得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ,
(2)在有机溶剂下,2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ与3-羟基苯甲酸甲酯反应得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ,再经酯水解得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ,
(3)在有机溶剂下,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ与2-氨基苯甲酰胺酰胺化反应,得到结构式如Ⅳ的化合物,
(4)在醇水混合溶剂下,结构式如Ⅳ的化合物经碱作用,环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ,
(5)在有机溶剂下,N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ经氯化反应,得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ,
(6)在有机溶剂下,N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ与5-氨基吲唑反应,得到SLx-2119化合物,
其中,结构式如Ⅳ的化合物的结构式为:
所述步骤(6)包括将N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ和5-氨基吲唑、DMF加入至封管中,回流反应,得到SLx-2119化合物,其中,N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ、5-氨基吲唑和DMF的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL。
2.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,步骤(1)包括在冰浴搅拌下,将溴乙酰溴滴至溶有异丙胺的二氯甲烷中,滴毕,移至室温下继续反应,得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ,其中,溴乙酰溴、异丙胺和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL。
3.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,步骤(2)包括在75~85℃下,将2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯和碳酸钾加入至DMF中反应,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ,其中,2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾和DMF的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:3~4.5mmol:1~10mL。
4.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,步骤(2)包括酯水解时:以甲醇和四氢呋喃为混合溶剂,加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ与质量分数为15%的氢氧化钠水溶液反应,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸钠,然后再加入质量分数为15%的盐酸水溶液,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ。
5.根据权利要求4所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ、甲醇、四氢呋喃、质量分数为15%的氢氧化钠水溶液和质量分数为15%的盐酸水溶液的加入量依次为1mmol:1~10mL:1~10mL:1~10mL:1~50mL。
6.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,步骤(3)包括在冰浴搅拌下,将草酰氯滴至溶有3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的无水二氯甲烷中,滴毕,再加入1~5滴DMF,然后移至室温下继续反应,得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯,再在冰浴下,向3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯加入无水二氯甲烷、2-氨基苯甲酰胺和DIEA,移至室温下继续反应,得到结构式如Ⅳ的化合物。
7.根据权利要求6所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ、草酰氯和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL,3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯、2-氨基苯甲酰胺、DIEA和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:0.8~1mmol:2.4~3.6mmol:1~10mL。
8.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,步骤(4)包括将结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾加入到乙醇水溶液中,加热回流反应,环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ,其中,结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾和乙醇水溶液的加入量依次为1mmol:3~4.5mmol:1~10mL。
9.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法,其特征在于,步骤(5)包括在冰浴下,将二氯亚砜滴至溶有N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的DMF中,滴毕,移至室温下继续反应,得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ,其中,N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ、二氯亚砜和DMF的加入量依次为1mmol:1~1.5mmol:1~10mL。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710129822.3A CN106916145B (zh) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | SLx-2119的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710129822.3A CN106916145B (zh) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | SLx-2119的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106916145A CN106916145A (zh) | 2017-07-04 |
CN106916145B true CN106916145B (zh) | 2019-06-04 |
Family
ID=59460768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710129822.3A Active CN106916145B (zh) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | SLx-2119的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106916145B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019046795A1 (en) | 2017-09-03 | 2019-03-07 | Angion Biomedica Corp. | VINYL HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF RHO (ROCK) ASSOCIATED BISPIRALIZED KINASE |
WO2021129589A1 (zh) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 广东东阳光药业有限公司 | Kd-025的新晶型及其制备方法 |
JP2023535447A (ja) | 2020-07-22 | 2023-08-17 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー | ベルモスジル及びベルモスジル塩の固体形態 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010222848A1 (en) * | 2009-03-09 | 2011-10-20 | Surface Logix, Inc. | Rho kinase inhibitors |
EP2903618B1 (en) * | 2012-10-05 | 2022-06-01 | Kadmon Corporation, LLC | Rho kinase inhibitors |
WO2015157556A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Kadmon Corporation, Llc | Treatment of gvhd |
-
2017
- 2017-03-06 CN CN201710129822.3A patent/CN106916145B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106916145A (zh) | 2017-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106916145B (zh) | SLx-2119的合成方法 | |
CN109651256A (zh) | 一种式(viii)的恩杂鲁胺的制备方法 | |
CN105884698B (zh) | 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法 | |
CN111747921A (zh) | 瑞香素衍生物制备方法及其医药用途 | |
CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
CN105541801B (zh) | Ezh2甲基转移酶抑制剂gsk126的合成方法 | |
CN102964343A (zh) | N-酰基-4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺及其制备方法与应用 | |
CN109761964A (zh) | 香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其制备方法与应用 | |
CN108546253A (zh) | 多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法 | |
CN106632086B (zh) | 2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法 | |
CN106349161B (zh) | 一种4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉系列物的制备方法 | |
CN107501196A (zh) | 用于制备地西泮‑d5和地西泮‑d8的中间体及其制备方法 | |
CN106905234B (zh) | 一种合成来那替尼中间体3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的方法 | |
CN106928186A (zh) | 化合物及其制备方法和用途 | |
CN102911125B (zh) | 一种吉非替尼中间体的制备方法 | |
CN102260213B (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
CN105622452A (zh) | Ahu-377结晶型游离酸及其制备方法和应用 | |
CN106866480A (zh) | 多环芳硒醚类衍生物及其制备方法 | |
CN102786489A (zh) | 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法 | |
CN108409648B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法 | |
CN103539702B (zh) | N’-芳基-n,n-二甲基甲脒的制备新方法 | |
CN106905134B (zh) | 一种smnd-309化合物的制备方法 | |
CN103601697B (zh) | 4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用 | |
CN106749075A (zh) | 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法 | |
CN108774190A (zh) | 多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201201 Address after: Floor 9, building 1, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai, 201109 Patentee after: SHANGHAI SCIENPHARM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 200235 No. 120-121, Xuhui District, Shanghai, Caobao Road Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY |