CN102911125B - 一种吉非替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉非替尼关键中间体的制备方法,具体为4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备方法,由式Ⅱ化合物6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮与氯化亚砜反应制得。式Ⅱ化合物以5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料经与式Ⅵ所示卤代醇的缩合,还原硝基,醋酸甲脒环合和氯化亚砜氯代反应制备得到。所提供的合成方案通过羟基的引入,减少了副产物的生成,在降低了生产成本的同时,降低了环境污染,提高了产物质量,制得的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的纯度在98%以上,相对于现有技术工艺,有很大的提高和改善。,
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种吉非替尼中间体及其制备方法。
背景技术
4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉,英文名4-chloro-6-(3-chloropropoxy)-7-methoxy-quinazoline,CAS号692059-41-9,是一种制备吉非替尼的重要中间体,结构如下式Ⅰ所示,
。
吉非替尼,英文名gefitinib,化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺,是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,它竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递,抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡,抑制肿瘤血管生成,适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼由阿斯利康公司原创,于2003年5月5日在美国首次上市。据IMSHealth数据报道,该产品已在中国在内的30多个国家上市销售,2009年销售额已超过2亿美元。
PCT专利申请WO2008125867公开了由4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉制备吉非替尼的路线,路线如下图所示,
。
中国专利申请200710025643.1公开了一种4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备方法,路线如下图所示,
。
该路线中,化合物1的制备中会产生式(1)所示的溴代副产物3-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯,
,
且溴代副产物在后续的硝基还原反应中容易脱溴而进一步生成其他副产物;化合物2的制备中会有式(2)所示的二聚副产物生成,
;
化合物2制备化合物3的硝基还原反应中,使用铁粉做还原剂,环境污染较大,而若采用钯碳或镍等还原剂,则容易发生脱氯反应,生成式(3)所示的化合物2-氨基-4-甲氧基-5-丙氧基苯甲酸甲酯,
,
使得产物纯度降低;制备化合物4的环合反应中,因氯代基团的存在,也比较容易形成副产物。总之,该路线因氯代基团的存在,在多个步骤中均会有副产物生成,使得最终产物的纯度质量降低,经对该专利中制备工艺的复核,其产物纯度仅在90%左右。
因此,需要进一步开发一种环境污染少、副产物少、产物质量高、适合工业化生产的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备方法。
发明内容
本发明克服了现有技术中存在的缺陷,引入羟基代替氯,开发了一种环境污染少、副产物少、产物质量高、适合工业化生产的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备方法。
为了达到上述技术目的,本发明首先提供了一种制备4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的中间体化合物6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮,其结构式如式Ⅱ所示,
。
6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮可用于制备4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉,其反应式如下式所示,
。
所述式Ⅰ化合物4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备法为由式Ⅱ化合物在氯化亚砜的作用下制得。进一步地,所述制备方法为:将式Ⅱ化合物与有机溶剂混合,加入氯化亚砜,加热保温反应得式Ⅰ化合物。反应完全后,可以依照如下方式处理得到式Ⅰ化合物成品:将反应液加入到低温水中,滴加液碱调节PH值,静置分层,减压浓缩有机层,得白色固体,再溶解降温重结晶得式Ⅰ化合物精品。
所述有机溶剂可以为二氯甲烷、DMF、三氯甲烷等;所述重结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙醇或异丙醇;较佳地,所述PH值调节至PH为7~8。
式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯与有机溶剂和醋酸甲脒反应制得。进一步地,所述式Ⅱ化合物的制备方法为:式Ⅲ化合物与有机溶剂、醋酸甲脒混合,升温至回流反应,降温结晶得式Ⅱ化合物。所述有机溶剂可选自醇类,如异丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇等。所述回流反应的时间为6~18小时。反应完成后可经降温,抽滤,淋洗,烘干处理得到式Ⅱ化合物干品。
式Ⅲ化合物由式Ⅳ化合物5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原反应得到。进一步地,所述式Ⅲ化合物的制备方法为:式Ⅳ化合物溶于有机溶剂,加入还原剂,氢气置换,搅拌反应得式Ⅲ化合物。所述有机溶剂可以为酯类如乙酸乙酯,醇类如乙醇、异丙醇等;所述还原剂为钯碳或镍;所述搅拌反应的时间为5~18小时。反应完成后,可以依照如下方式处理得到式Ⅲ化合物成品:将反应液重新升温,过滤,减压浓缩母液,将浓缩母液升温至回流后降温,抽滤,干燥得式Ⅲ化合物干品。
式Ⅳ化合物由式Ⅴ化合物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与式Ⅵ所示的化合物反应制得,其反应式为:
,
其中X为卤素,优选为溴或氯。
进一步地,所述式Ⅳ化合物的制备方法为:式Ⅴ化合物溶于有机溶剂,在碳酸钾存在下,加入3-氯-1-丙醇,回流保温反应得式Ⅳ化合物。所述有机溶剂为乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺等;保温反应时间为1~8小时。反应完成后,可经如下后处理操作得到式Ⅳ化合物干品:高温过滤反应液,将母液减压浓缩,再将析出固体重新溶解,升温后降温析晶,淋洗,烘干得干品。
本发明所采用的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成技术方案为:以5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料,经过卤代醇缩合、还原硝基、醋酸甲脒环合和氯化亚砜氯代反应制备得到,以反应式表示如下图所示,
,
其中X为卤素,优选为Br或Cl。
进一步地,4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备方法为:
1)将5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂,在碳酸钾存在下,加入3-氯-1-丙醇或3-溴-1-丙醇,回流保温反应得5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯;
2)将5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂,加入还原剂,氢气置换,搅拌反应得2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯;
3)将2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯与有机溶剂和醋酸甲脒混合,回流保温反应得6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮;
4)将6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮与有机溶剂混合,加入氯化亚砜,加热保温反应得4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
本发明提供了一种新的吉非替尼中间体,并用于4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成。所提供的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成方案通过羟基的引入,减少了副产物的生成,在降低了生产成本的同时,降低了环境污染,提高了产物质量,制得的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的纯度在98%以上,相对于现有技术工艺,有很大的提高和改善。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明提供的中间体6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮及其用于制备4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成方法进行详细的说明。需要理解的是,这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征,而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1:5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml四口瓶中投入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯50g,乙腈500ml,搅拌溶解,再投入碳酸钾87.5g,升温。于75℃滴加61g3-溴-1-丙醇和200ml乙腈的混合液,约1小时滴完。滴毕,升温回流保温三小时,至反应完全。反应毕,高温过滤,母液减压浓缩,至90℃停止。蒸毕,加400ml乙酸乙酯,250ml食盐水洗三次。干燥脱色半小时,过滤。母液减压浓缩干,析出淡青色固体,停止浓缩,补加50ml乙酸乙酯,升温。回流溶清,稍降温,滴加100ml正己烷,析料。于室温下抽滤,少量正己烷淋洗,得湿品59g,烘干得5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯干品54.3g,收率:86.5%。
实施例2:5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml四口瓶中投入50g5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯,500ml乙腈,搅拌溶解,再投入87.5g碳酸钾,升温。于75℃滴加61g3-氯-1-丙醇和200ml乙腈的混合液,约30分钟滴完。滴毕,升温回流保温5小时,至反应完全。反应毕,高温过滤,母液减压浓缩,至90℃停止。蒸毕,加400ml乙酸乙酯,250ml食盐水洗三次。干燥脱色半小时,过滤。母液减压浓缩干,析出固体,补加50ml乙酸乙酯,升温。回流溶清,稍降温,滴加100ml正己烷,析料。于室温下抽滤,少量正己烷淋洗,得湿品59g,烘干得5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯干品,收率:84.2%。
实施例3:2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
2000ml高压釜中投62g的5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯,1000ml乙酸乙酯,搅拌,溶清,再加入5.2g钯炭,氢气置换数次,设置温度30℃,压力0.8MPa,搅拌12小时。搅拌毕,点板至反应完全,将反应液抽入1000ml的四口瓶中,有固体析出。重新升温至65℃保温10min,过滤。母液减压浓缩,至约剩300ml体积时,停止浓缩,重新升温至回流,仍溶不清,降温。于室温下抽滤,200ml正庚烷淋洗得湿品39g,65℃烘干得2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯干品37.3g,收率:80.2%。
实施例4:6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
500ml四口瓶中投2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯25g,异丙醇375ml,醋酸甲脒16.5g,搅拌升温。回流下逐渐溶清,后又有料析出,回流保温12小时。保温毕,点板至反应完全。降温。于5℃左右抽滤,20ml异丙醇淋洗。得湿品27.1g,烘干得6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮干品23.7g,收率:96.7%。检测数据如下:
1HNMR(400MHz,DMSO):δ=1.900-1.963(m,2H,J=25.2MHz),δ=3.575-3.619(m,2H,17.6MHz),δ=3.920(s,3H),δ=4.122-4.153(t,2H,J=6.4MHz),δ=4.581-4.607(t,1H,J=5.2MHz),δ=7.134(s,1H),δ=7.453(s,1H),δ=7.992(s,1H),δ=12.066(s,1H)
实施例5:4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备
250ml四口瓶中投6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮9g,二氯甲烷100ml,DMF1.4g,搅拌,不溶。于室温下滴加氯化亚砜,约半小时滴完。滴毕,升温至回流,回流保温12小时。保温毕,点板反应完全。在另一500ml瓶中投100ml水,降温至10℃。将反应液滴入500ml瓶中,同时滴加液碱(32g片碱和100ml水),控制温度小于20℃,滴毕,调至PH=7~8。调毕,静置分层,水层再用二氯甲烷70ml提取一次。合并有机层,水80ml洗一次,有机层脱色干燥,过滤。母液减压浓缩干,析出白色固体,再投乙酸乙酯43ml,搅拌升温。至约65℃溶清,回流保温10min,降温。于5℃左右抽滤,15ml乙酸乙酯淋洗。得湿品7.7g,烘干得4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉干品7.7g,收率:74.5%。
Claims (7)
1.6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮,结构式如下式Ⅱ所示,
。
2.一种6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,由2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯与醋酸甲脒反应制得。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯由5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原反应制得。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述还原反应的还原剂为钯碳或镍。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯由5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与式Ⅵ所示化合物反应制得,
,其中X为卤素。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述X为溴或氯。
7.一种4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备方法,由6-(3-羟基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮与氯化亚砜反应制得。
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