CN101417945B - 4-溴-2,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents
4-溴-2,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(I)所示的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：(a)在氮气保护下，控制温度在40～120℃，由结构如式(II)所示的2，3，4，5，6-五氟溴苯与结构如式(III)所示的丙二酸二酯在有机溶剂中，通过亚铜盐催化并在强碱的作用下进行亲核取代反应得到结构如式(IV)所示的中间体2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯；2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯基)丙二酸二酯中加入无机碱和水，在回流条件下进行水解反应，充分水解后加热脱羧得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸。本发明采用丙二酸二乙酯低毒物质作为亲核试剂，水解脱羧中产生的乙醇和少量二氧化碳等对环境污染较少，具有环保优势。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的新制备方法。
(二)背景技术
取代对溴苯乙酸是一类重要的医药化工中间体，在有机及药物合成中有广泛的应用，除了在农药、医药方面的应用外，它本身还可作为油墨分散剂，也可用于合成涂料、染料、液晶材料、绝缘高分子材料等。本发明所研究的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸具有在医药、农药、液晶材料等中间体潜在作用，如可用于抗真菌、抗动脉硬化(US4243609)等药物中间体的合成(1-氨基-2，3，5，6-四氟苯乙酸的合成)。
传统的对溴苯乙酸的合成方法主要有对溴基苄溴氰化-水解法，羰化合成(GIROUX A，NADEAU C，HAN Y.Synthesis of phenylacetic acidsunder rhodium-catalyzed carbonylation conditions[J].Tetrahedron Letters，2000，41，7601-7604.)等，这些方法都由于有剧毒物质，影响操作人员健康，污染环境。至今国内外还没有4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法的报道。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，该制备方法避免了剧毒物质的使用，具有环保优势。
本发明所采用的技术方案如下：
一种结构如式(I)所示的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在氮气保护下，控制温度在40～120℃，由结构如式(II)所示的2，3，4，5，6-五氟溴苯与结构如式(III)所示的丙二酸二酯在有机溶剂中，通过亚铜盐催化并在强碱的作用下进行亲核取代反应，后处理得到结构如式(IV)所示的中间体2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯；
(b)步骤(a)获得的2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯基)丙二酸二酯中加入无机碱和水，在回流条件下进行水解反应，充分水解后除去水解过程中产生的醇，所得水相再用酸调节pH＝1～3，加热脱羧得到4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物，4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物经重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸；反应方程式如下：
进一步，所述的步骤(a)优选按照如下进行：往反应容器中加入有机溶剂和强碱，在40-65℃及N2保护下缓慢滴加丙二酸二酯(如在0.5-1h内滴完)，所得粘稠液体继续搅拌0.5-1h左右，N2保护下加入亚铜盐后马上滴加2，3，4，5，6-五氟溴苯(滴加时间可以控制在0.5-1h加完)，N2保护下于70-120℃反应10-25h结束反应，后处理得到2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯。
所述的后处理可以采用如下方法：反应结束后分别用酸和水洗涤反应容器，一起并入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂，剩余液体即为2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯。洗涤用的酸可以使用稀盐酸、硫酸、醋酸等实验室常备酸。得到的2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯可以不经精制直接进入步骤(b)。
本发明步骤(b)水解反应中生产醇，充分水解后要除去生产的醇，推荐采用如下方式：先减压蒸除醇，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，舍去有机相，所得水相进行后续脱羧反应。
再进一步，步骤(b)中所述的脱羧反应优选按照如下方式进行：加热至50-80℃脱羧反应0.5-3小时，冷却到室温，过滤得到粗产物。
下面对上述技术方案作具体说明。
步骤(a)中，所述五氟溴苯与丙二酸二酯物质的量之比推荐为1：2-5，优选1：2-2.5。所述亚铜盐的用量为五氟溴苯物质的量的10％-100％，优选10％-30％；所述强碱的用量为五氟溴苯物质的量的1-5倍，优选2-3倍；
所述有机溶剂优选为下列之一：1，4-环氧六环、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜；优选2-甲基四氢呋喃。
所述强碱可选自下列之一：氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠；优选为叔丁醇钾。
所述丙二酸二酯主要有：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丁酯，优选为丙二酸二乙酯。
所述亚铜盐主要有：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜，优选为碘化亚铜。
优选的，步骤(a)中，投料完毕后，控制反应温度为70-110℃，反应时间12-18h。
步骤(b)中所述重结晶步骤中所用溶剂为下列之一：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、环己烷、石油醚、甲苯、1，2-二氯乙烷，优选为1，2-二氯乙烷。
所述无机碱可以选用一般酯水解反应常用的无机碱，如NaOH、KOH等。所述无机碱与2，3，4，5，6-五氟溴苯的物质的量比推荐为4-10：1；优选6-8：1。
水解反应中加入的水作为反应溶剂，加入水的用量没有特别要求，一般推荐水与2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯的体积比为3-5：1。
优选的，水解反应是在回流条件下进行3-5h。具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行：
(a)在反应容器中加入2-甲基四氢呋喃和叔丁醇钾，在40-65℃及N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯，0.5-1h内滴完，所得粘稠液体继续搅拌0.5h，N2保护下加入碘化亚铜后马上滴加2，3，4，5，6-五氟溴苯，0.5h加完，N2保护下反应，反应温度为70-110℃，反应12-18小时后结束反应，用稀盐酸和水分别洗涤反应器，一起并入分液漏斗中分液，水层用乙酸乙酯萃取2-3次，有机相减压蒸除溶剂，剩余液体即为2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯；
(b)将步骤(a)得到的2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯中加入5倍体积的水中，并加入物质的量是2，3，4，5，6-五氟溴苯6-8倍的40％NaOH水溶液，回流水解3-5h后，减压蒸除水解过程中产生的醇，然后用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1-3，加热脱羧0.5-3小时。冷却到室温，过滤得到4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物，4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物经1，2-二氯乙烷重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸。
本发明首次提出了一种4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，与传统对溴苯乙酸的制备方法相比，传统的方法中大多数采用氰基化法，毒性很大，对环境污染严重性，本发明采用丙二酸二乙酯低毒物质作为亲核试剂，水解脱羧中产生的乙醇和少量二氧化碳等对环境污染较少，具有环保优势。
(四)具体实施例
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
在250ml三口烧瓶中加入1，4-二氧六环20ml和叔丁醇钾40mmol(4.12g)，N2保护下在50℃缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)和10ml1，4-二氧六环，1h滴完，继续搅拌0.5h，然后加入碘化亚铜4mmol(0.76g)，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，在0.5h加完，控制温度在110℃下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯，残留物精制后得到红综色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.30(t，J＝6Hz，6H)，4.28(q，J＝6Hz，4H)，4.97(s，1H).19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ＝-135.32--135.21(m，2F)，-129.23--129.12(m，2F).MS(EI)m/z(100％)＝386(10)，314(55)，285(100)，267(40)，161(50)。
上步剩余液体加入5倍体积的水中，加入16g浓度为40％NaOH，回流水解4h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1后加热回流脱羧1小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经1，2-二氯乙烷重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.82(s，2H)，9.76(br，1H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-137.20(dd，J1＝9.0Hz，J2＝19.9Hz，2F)，-129.53(dd，J1＝9.0Hz，J2＝19.9Hz，2F).
实施例2：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml1，4-二氧六环，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃ N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率56.2％。
实施例3：
在250ml三口烧瓶中加入30ml 2-甲基四氢呋喃和叔丁醇钾20mmol(2.06g)，在45℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯20mmol(3.2g)和10ml2-甲基四氢呋喃，1h滴完，加入碘化亚铜2mmol(0.38g)，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯10mmol(2.47g)，80℃温度下反应，20小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍体积的水中，加入6g浓度为40％NaOH，回流水解3h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1后加热回流脱羧1小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经1，2-二氯乙烷重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，收率62.5％。
实施例4：
在250ml三口烧瓶中加入30ml2-甲基四氢呋喃和叔丁醇钾20mmol(2.06g)，在50℃ N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯20mmol(3.2g)和10mml2-甲基四氢呋喃，1h滴完，加入碘化亚铜1mmol(0.19g)，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯10mmol(2.47g)，回流下反应，22小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯‘
上步剩余液体加入5倍体积的水中，加入5g浓度为40％NaOH，回流水解3h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇.
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经1，2-二氯乙烷重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，收率53.9％。
实施例5：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)、40ml 2-甲基四氢呋喃，搅拌10min，加入氢氧化钾40mmol(2.24g)，在50℃ N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，25小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍体积的水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解4h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率40.3％。
实施例6：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml二甲基亚砜，搅拌10min，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)2h点完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，110℃温度下反应25小时结束，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍体积的水中，加入8g浓度为40％NaOH，回流水解4h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时，总收率56.8％。
实施例7：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜20mmol(3.8g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率53.9％。
实施例8：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾100mmol(10.3g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯100mmol(16g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝3后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率28.9％。
实施例9：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾20mmol(2.06g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯20mmol(3.2g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，70℃下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率40.1％。
实施例10：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜6mmol(1.14g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率58.2％。
实施例11：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜20mmol(3.8g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率40.2％。
实施例12：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾60mmol(6.18g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯60mmol(9.6g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入12g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率58.2％。
实施例13：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入20g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝2后加热回流脱羧0.5小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率50.2％。
实施例14：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，回流下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入8g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1后加热回流脱羧3小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率42.2％。
实施例15：
在250ml三口烧瓶中，N2保护下加入碘化亚铜4mmol(0.76g)及40ml2-甲基四氢呋喃，搅拌10min后，加入叔丁醇钾40mmol(4.12g)，在50℃N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)，2h滴完，接着加入2，3，4，5，6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，110℃反应，12小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和乙酸乙酯。
上步剩余液体加入5倍水中，加入16g浓度为40％NaOH，回流水解5h结束后，减压蒸除水解过程中产生的醇。
上述溶液用乙酸乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH＝1后加热回流脱羧3小时。冷却到室温，固体析出过滤得到粗产物，灰白色晶体，在空气中晾干，粗产物经氯仿重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸，总收率45.3％
Claims (9)
1.一种结构如式(I)所示的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在氮气保护下，控制温度在40-120℃，结构如式(II)所示的2，3，4，5，6-五氟溴苯与结构如式(III)所示的丙二酸二酯在有机溶剂中，通过亚铜盐催化并在强碱的作用下进行亲核取代反应，后处理得到结构如式(IV)所示的中间体2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯；所述五氟溴苯∶丙二酸二酯∶亚铜盐∶强碱物质的量之比为1∶2-5∶0.1-1∶1-5；所述有机溶剂为下列之一：1，4-环氧六环、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜；所述强碱为下列之一：氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠；所述的亚铜盐为碘化亚铜；(b)步骤(a)获得的2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯中加入无机碱和水，在回流条件下进行水解反应，充分水解后除去水解过程中产生的醇，所得水相再用酸调节pH＝1-3，加热脱羧得到4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物，4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物经重结晶得到所述4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸；所述无机碱与2，3，4，5，6-五氟溴苯的物质的量比为4-10∶1；
式(III)中R选自烷基。
2.如权利要求1所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)按照如下进行：往反应容器中加入有机溶剂和强碱，在40～65℃及N2保护下缓慢滴加丙二酸二酯，所得粘稠液体继续搅拌0.5-1h左右，N2保护下加入亚铜盐后马上滴加2，3，4，5，6-五氟溴苯，N2保护下于70-120℃反应10-25h结束反应，后处理得到2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯。
3.如权利要求1所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(b)中除去水解过程中产生的醇采用如下方式：先蒸馏除去大部分醇，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，舍去有机相，所得水相进行后续脱羧反应。
4.如权利要求1所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(b)中所述的脱羧反应为：加热至50-80℃脱羧反应0.5-3小时，冷却到室温，过滤得到4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸粗产物。
5.如权利要求1-4之一所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述重结晶步骤中所用溶剂为下列之一：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、环己烷、石油醚、甲苯、1，2-二氯乙烷。
6.如权利要求1-4之一所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述丙二酸二酯为下列之一：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丁酯。
7.如权利要求1-4之一所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(a)所述有机溶剂的质量用量为2，3，4，5，6-五氟溴苯质量的5-20倍。
8.如权利要求1所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述水解反应是在回流条件下反应3-5h。
9.如权利要求1-4之一所述的4-溴-2，3，5，6-四氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(a)所述的后处理如下：反应结束后分别用酸和水洗涤，一起并入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂，剩余液体即为2-(4-溴-2，3，5，6-四氟苯)丙二酸二酯。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |