CN104610161A - 一种替米沙坦的制备方法 - Google Patents

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蒋小涵
郭利兵
刘玉侠
张倩
王海霞
谢明胜
王东超
郭海明
李恭新
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Abstract

本发明公开了一种替米沙坦的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种替米沙坦的制备方法，是以离子液体为反应介质，以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为原料，依次经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合反应得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，然后在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺盐酸盐缩合得到2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑，再与4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得到替米沙坦。本发明采用离子液体代替原工艺中毒性较大的甲醇作反应介质，原料易得，操作简便，收率高，产物纯度高，有机溶剂残留量小且环境友好，适合工业化生产。

Description

一种替米沙坦的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替米沙坦的制备方法。
背景技术
替米沙坦（TelmisartanⅠ），商品名Micardis，化学名为4，-[[1,4，-二甲基-2，-丙基[2,6，-二-1氢-苯并咪唑]-1，基]甲基]-[1,1，-联苯基]-2-羧酸，是非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。它可选择性地阻断血管紧张素II与许多组织中的AT1受体结合，因而阻断血管紧张素II引起的血管收缩和醛固酮分泌作用，但不影响心血管调节中的其它受体系统，它于1999年率先在美国上市。目前替米沙坦药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。由于国外生产工艺成本过高，不符合我国国情，参考有关文献，根据我国原料供应的实际情况以及中试（5kg规模）的实际条件需要对合成路线进行优化。近年来，室温离子液体作为一种新型的环境友好反应介质，已在多种有机合成反应中得到了广泛应用。与传统的有机溶剂相比，离子液体具有蒸汽压极低、不易燃烧、热稳定性好和可循环再利用等诸多有优点，但离子液体在药物合成中的应用报道较少。
发明内容
本发明为克服现有技术的不足而提供了一种替米沙坦的制备方法，该制备方法中采用离子液体代替原工艺中毒性较大的甲醇作反应介质，原料易得，操作简便，收率高，产物纯度高，有机溶剂残留量小且环境友好，适合工业化生产。
本发明的技术方案为：一种替米沙坦的制备方法，其特征在于：以离子液体为反应介质，以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为原料，依次经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合反应得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，然后将2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺盐酸盐缩合得到2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑，再将2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑与4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得到替米沙坦，其中离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐。
本发明所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：
合成路线为：
，
具体合成步骤为：
（1）3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯Ⅲ的合成
将化合物Ⅱ加至离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中，搅拌加热溶解，导入HCl气体，1h后除去导气管，维持回流状态6h，冷至室温，倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调至pH=8，过滤，水洗至中性，干燥得浅黄色固体Ⅲ；
（2）3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯Ⅳ的合成
将化合物Ⅲ、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和雷尼镍（Raney Ni）混合，电磁搅拌，油浴加热至40℃，通入氢气反应，过滤，滤液浓缩得白色结晶Ⅳ；
（3）3-甲基-4-丁酰胺基-苯甲酸甲酯Ⅴ的合成
将化合物Ⅳ、三乙胺和离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐混合并加热至60℃，滴加正丁酰氯加热回流2h，回收溶剂至干，加入水，过滤，水洗至中性，滤饼干燥得白色固体Ⅴ；
（4）3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯Ⅵ的合成
在反应容器中加入发烟硝酸和浓硫酸组成的混酸，冷至-5℃，搅拌下加入化合物Ⅴ，室温反应1h，加到冰水中，过滤，水洗至中性，湿品用离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐重结晶得浅黄色晶体Ⅵ；
（5）3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基-苯甲酸甲酯Ⅶ的合成
将化合物Ⅵ、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和雷尼镍混合，在45℃下通入氢气进行氢化反应12h，过滤，浓缩，结晶得白色晶体Ⅶ；
（6）2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸Ⅷ的合成
将化合物Ⅶ和乙酸搅拌加热回流2h，回收乙酸后倒入质量浓度为5%的氨水，然后用乙酸乙酯提取，有机层水洗至中性，浓缩后加入离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和质量浓度为15%的氢氧化钠溶液，回流2h，蒸去甲醇，活性炭脱色过滤，盐酸调至pH=3-4得灰色固体Ⅷ；
（7）2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑Ⅸ的合成
将化合物Ⅷ和多聚磷酸（PPA）混合加热至150℃，加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐，反应10h，冷却倒入冰水中，用氨水调至pH=10，过滤，用乙酸乙酯重结晶得白色固体Ⅸ；
（8）替米沙坦Ⅰ的合成
将化合物Ⅸ溶于离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中，加入无水碳酸钾和4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯，加热至65℃反应6h，倒入冰水中，过滤，固体溶于浓盐酸和冰乙酸的混合物中，加热至100℃反应6-8h，浓缩并用质量浓度为30%的氢氧化钠溶液调至中性，过滤得到替米沙坦Ⅰ。
进一步优选，步骤（1）所述的HCl气体是由氯化钠与浓硫酸制备而得到的。
进一步优选，步骤（4）所述的混酸中发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1:11。
本发明制得的替米沙坦Ⅰ的精制过程为：向得到的替米沙坦Ⅰ中加入N,N-二甲基甲酰胺，加热溶解后加入活性炭脱色，冷却过滤得白色粉末替米沙坦纯品。
进一步优选，所述的离子液体反应介质能够重复循环使用。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
（1）在离子液体反应介质中合成新药替米沙坦，由于原工艺用毒性较大的甲醇作溶剂，有机溶剂残留量高，产率低，对环境有污染，产品的纯度低（HPLC质量分数仅96.3%），用离子液体代替甲醇作反应介质，该方法具有反应条件温和，操作简单，产品易于分离纯化，产率高，对环境友好，产品的纯度高（HPLC质量分数99.96%），有机溶剂残留量小，符合药用标准等优点；
（2）反应结束后，离子液体能够方便地回收并重复使用，不仅解决了因排放带来的环境污染问题，而且还避免了在化学反应中反应介质一次性消耗所造成的资源浪费；
（3）离子液体不仅做溶剂又起催化剂作用，该合成方法为此类药物工业化绿色合成提供了理论基础。
附图说明
图1是本发明实施例2反应时间对替米沙坦收率的影响曲线，图2是本发明实施例3离子液体重复使用次数对替米沙坦收率的影响曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
替米沙坦的合成
（1）3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯Ⅲ的合成
将化合物Ⅱ (181g，1.00mol)加至离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4（800mL）中，搅拌，加热溶解，导入HCl气体（由120g氯化钠和100mL浓硫酸制备），1h后除去导气管，维持回流状态6h，冷至室温，倒入2500mL冰水中，用饱和碳酸钠溶液调至pH=8，过滤，水洗至中性，干燥得浅黄色固体Ⅲ (180g，3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯的收率92.3%)。离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4重结晶，mp81-83℃。
（2）3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯Ⅳ的合成
将化合物Ⅲ(130g，0.67mol)、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4（1300mL）和雷尼镍45g混合，电磁搅拌，油浴加热至40℃，通入氢气55L，反应，过滤，滤液浓缩得白色结晶Ⅳ(105g，3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯的收率95.4%)，mp119-120℃。
（3）3-甲基-4-丁酰胺基－苯甲酸甲酯Ⅴ的合成
将化合物Ⅳ(104g，0.63mol)、三乙胺（90mL）和离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4（480mL）混合，加热至60℃，滴加正丁酰氯72.6mL(1.1mol)加热回流2h，回收溶剂至干，加入1500mL水，过滤，水洗至中性，滤饼干燥得白色固体Ⅴ（131.2g，3-甲基-4-丁酰胺基-苯甲酸甲酯的收率88.6%），mp117-118℃。
（4）3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯Ⅵ的合成
在1000mL反应瓶中，加入混酸（由发烟硝酸40mL和浓硫酸440mL配成）80mL，冷至-5℃，搅拌下分次加入化合物Ⅴ(23.5g，0.1mol)，室温反应1h，加到3000mL冰水中，过滤，水洗至中性，湿品用离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4重结晶得浅黄色晶体Ⅵ(24.0g，3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的收率85.7%)，mp153-155℃。
（5）3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基-苯甲酸甲酯Ⅶ的合成
将化合物Ⅵ(140g，0.5mol)、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4（1500mL）和雷尼镍（50g）混合，在45℃下通入氢气氢化，吸收氢气45L，反应12h，过滤，浓缩，过夜结晶，过滤得白色晶体Ⅶ(100g，3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基-苯甲酸甲酯的收率80%)，mp142-145℃。
（6）2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸Ⅷ的合成
将化合物Ⅶ（112.5g，0.45mol）和乙酸（240mL）混合搅拌加热回流2h，回收乙酸后倒入质量浓度为5%的氨水（800mL）中，乙酸乙酯提取，有机层水洗至中性，浓缩后加入离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4（300mL）和质量浓度为15%的氢氧化钠溶液（300mL），回流2h，蒸去甲醇，活性炭脱色过滤，盐酸调至pH=3-4得灰色固体Ⅷ（76.5g，2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸的收率78%）。
（7）2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑Ⅸ的合成
称取化合物Ⅷ(86.5g，0.40mol)和多聚磷酸（800g）混合加热至150℃，分次加入92.4g（0.476 mol）N-甲基邻苯二胺盐酸盐，反应10h，冷却倒入1500mL冰水中，用氨水调至pH=10，过滤，用乙酸乙酯重结晶得白色固体Ⅸ(101.1g，2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑的收率83%)，mp193-194℃。
（8）替米沙坦Ⅰ的合成
将化合物Ⅸ（61g，0.2mol）溶于离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4（200mL）中，加入无水碳酸钾55.4g（0.402mol）和4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯68.5g（0.221mol），加热至65℃，反应6h，倒入1000mL冰水中，过滤，固体溶于浓盐酸(300mL) 和冰乙酸（250mL）的混合物中，加热至100℃反应6h，浓缩至150mL，用质量浓度为30%的氢氧化钠溶液调至中性，过滤得替米沙坦粗品（92g，93.8%，HPLC质量分数99.1%）。
向粗品50g中加入N,N-二甲基甲酰胺DMF（250mL），加热溶解，加入活性炭脱色，冷却，过滤得白色粉末替米沙坦纯品（45g，精制收率90%，HPLC质量分数99.96%），mp 264-266℃（文献：268-269℃）；元素分析结果均为质量分数（C33H30N4O2）理论值（实测值）：C 77.05 (77.05)， H 5.85 (5.79)，N 10.89 (10.86)；1HNMR (DMSO-D6)δ1.02(3H，t)，1.85(2H，m)，2.64(3H，t)，2.93(2H，t)，3.85(3H，s)，5.64(2H，s)，7.19-7.74 (14H，m)。
实施例2
反应时间对替米沙坦收率的影响
在离子液体中合成替米沙坦时，固定其他条件不变，只改变反应时间，考查了不同反应时间对替米沙坦产率的影响，见图1。由图1可见，反应时间较短时，收率较低，而反应时间较长时，收率提高不大，副产物增加，产品纯度降低（HPLC质量分数仅96.3%）。反应最佳时间应控制在6h左右，反应收率较高，产品纯度高（粗品的HPLC质量分数99.1%，精制品的HPLC质量分数99.96%）且较经济。
实施例3
离子液体重复使用次数对反应收率的影响
所用反应介质能否回收并重复使用是“绿色化学”关注的重要内容，本实施例考查了离子液体用于合成替米沙坦的重复使用性能，在合成替米沙坦用过的离子液体中，重新加入化合物Ⅸ，加入无水碳酸钾和4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯，加热至65℃，进行反应，将此离子液体重复使用5次以上，结果见图2。由图2可见，离子液体经过5次重复使用后，产物收率开始明显降低，这说明离子液体可回收并有效地重复使用，且重复使用性能良好，是一种可循环使用的绿色环保溶剂。
实施例4
不同离子液体的影响
相同条件下分别考查了不同离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim]BF4)、N-乙基吡啶四氟硼酸盐([EPy]BF4)、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF6)、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐（LOH）、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐（LCN）和1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐（LOOH）对替米沙坦收率的影响。结果见表1，试验结果表明不同离子液体对合成的收率影响不大。
表1  不同离子液体对反应收率的影响 
离子液体 收率/%
[bmim]BF4 93.8
[EPy]BF4 93.6
[bmim]PF6 93.4
LOH 94.03
LCN 94.81
LOOH 94.14
综上所述，本发明的创新之处有以下两点：（1）以中间体（Ⅸ）与4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯在离子液体溶媒中合成了替米沙坦，反应时间短，反应收率高，产率明显提高，反应条件温和，反应经济，离子液体既起溶媒作用，又起催化剂作用；（2）用N,N-二甲基甲酰胺DMF重结晶，所得的产品中有机溶剂的残留量低，反应收率高，产物的纯度明显提高。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (6)

1.一种替米沙坦的制备方法，其特征在于：以离子液体为反应介质，以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为原料，依次经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合反应得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，然后将2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺盐酸盐缩合得到2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑，再将2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑与4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得到替米沙坦，其中离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：
合成路线为：
，
具体合成步骤为：
（1）3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯Ⅲ的合成
将化合物Ⅱ加至离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中，搅拌加热溶解，导入HCl气体，1h后除去导气管，维持回流状态6h，冷至室温，倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调至pH=8，过滤，水洗至中性，干燥得浅黄色固体Ⅲ；
（2）3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯Ⅳ的合成
将化合物Ⅲ、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和雷尼镍混合，电磁搅拌，油浴加热至40℃，通入氢气反应，过滤，滤液浓缩得白色结晶Ⅳ；
（3）3-甲基-4-丁酰胺基-苯甲酸甲酯Ⅴ的合成
将化合物Ⅳ、三乙胺和离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐混合并加热至60℃，滴加正丁酰氯加热回流2h，回收溶剂至干，加入水，过滤，水洗至中性，滤饼干燥得白色固体Ⅴ；
（4）3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯Ⅵ的合成
在反应容器中加入发烟硝酸和浓硫酸组成的混酸，冷至-5℃，搅拌下加入化合物Ⅴ，室温反应1h，加到冰水中，过滤，水洗至中性，湿品用离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐重结晶得浅黄色晶体Ⅵ；
（5）3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基-苯甲酸甲酯Ⅶ的合成
将化合物Ⅵ、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和雷尼镍混合，在45℃下通入氢气进行氢化反应12h，过滤，浓缩，结晶得白色晶体Ⅶ；
（6）2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸Ⅷ的合成
将化合物Ⅶ和乙酸搅拌加热回流2h，回收乙酸后倒入质量浓度为5%的氨水，然后用乙酸乙酯提取，有机层水洗至中性，浓缩后加入离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和质量浓度为15%的氢氧化钠溶液，回流2h，蒸去甲醇，活性炭脱色过滤，盐酸调至pH=3-4得灰色固体Ⅷ；
（7）2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑Ⅸ的合成
将化合物Ⅷ和多聚磷酸混合加热至150℃，加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐，反应10h，冷却倒入冰水中，用氨水调至pH=10，过滤，用乙酸乙酯重结晶得白色固体Ⅸ；
（8）替米沙坦Ⅰ的合成
将化合物Ⅸ溶于离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中，加入无水碳酸钾和4，-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯，加热至65℃反应6h，倒入冰水中，过滤，固体溶于浓盐酸和冰乙酸的混合物中，加热至100℃反应6-8h，浓缩并用质量浓度为30%的氢氧化钠溶液调至中性，过滤得到替米沙坦Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的HCl气体是由氯化钠与浓硫酸制备而得到的。
4.根据权利要求2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的混酸中发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1:11。
5.根据权利要求2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（8）制得的替米沙坦Ⅰ的精制过程是向得到的替米沙坦Ⅰ中加入N,N-二甲基甲酰胺，加热溶解后加入活性炭脱色，冷却过滤得白色粉末替米沙坦纯品。
6.根据权利要求1所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述的离子液体反应介质能够重复循环使用。
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