CN102964313B - 一种非布索坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非布索坦的合成方法，步骤如下：（1）制备4-羟基-1,3-苯二甲醛；（2）制备4-羟基-1,3-二苯腈；（3）制备4-异丁氧基-1,3-二苯腈；（4）制备2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈；（5）制备2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；（6）制备非布索坦。本发明以廉价的水杨醛为起始原料，经醛基化、烷基化、硫代酰胺化、环合以及水解制得最终产物，避免了氰化钠等剧毒试剂以及强腐蚀性试剂三氟乙酸的使用，所用原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，总收率高，得到的产品容易纯化，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及痛风药物非布索坦的合成方法，属于药物化学领域。
背景技术
非布索坦是日本帝人公司开发的新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症（包括曾经或现在出现痛风或痛风性关节炎）。该公司于2004年初在日本申请上市，并于2004年底在美国申请上市。其合作伙伴Ipsen公司于2008年5月5日获欧盟批准（商品名：ADENURIC）在法国上市，与原有治疗痛风的常用药别嘌呤醇相比，该药的治疗效果更加显著。目前国内外主要相关合成方法有以下几种：
1、美国专利US5614520中公开的非布索坦的合成工艺如下：
此工艺所用原料较昂贵，需要用到剧毒物质氰化钾和氰化亚铜，且反应条件较为苛刻，不易工业化，所以此条路线工业使用较少，多为实验室少量制法。
2、日本专利JP1994329647中公开的非布索坦的合成路线如下：
此工艺为工业优选路线，此工艺的问题在于：起始原料对羟基苯硫代甲酰胺较贵重且不易制备，制备2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯用到了三氟乙酸，对设备腐蚀较大，不易工业化。
3、日本专利JPl998045733中公开的非布索坦合成方法：在制备2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯时采用多聚磷酸做溶剂，由于多聚磷酸过于粘稠而不宜工业化。
4、对羟基硫代苯甲酰胺是非布索坦制备的一个重要中间体，美国专利US20050027128中 采用对羟基苯腈与硫化氢气体加成的方法合成对羟基硫代苯甲酰胺，由于硫化氢有强烈的臭味且对环境污染较重，不宜工业化。
5、基于对美国专利US20050027128报导的中间体的合成方法，中国发明专利CN200910035373.1（公开号CN101665471A）做了一定程度的改进，以硫氢化钠取代了硫化氢，如下：
工艺中用的起始原料对羟基苯腈的价格也稍微偏高，并且该路线最后引入甲酰基时用了四氯化锡，废液中的锡如果回收处理不当，会对环境造成一定程度的污染。
6、近期获得授权的中国专利CN201010543350.4（公开号CN102229581A），选用3-甲基-4-羟基苯甲醛为起始原料，经历氰基化、成醚、羰基化、硫代酰胺化以及环合制备了2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，如果制备非布索坦还需要再做一步氰基化及水解：
该工艺中起始原料是三取代的苯，价格本身较昂贵；在引入第二个醛基的过程中对溴代试剂NBS的用量达到了50多个当量，大大过量的NBS的使用会引起成本的升高以及后处理的相应问题，同时这步反应还用到了毒性很高的溶剂四氯化碳，这些因素都会限制该工艺的量产化。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一条适合工业化大规模生产的治疗痛风化合物非布索坦2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的生产工艺。本发明的非布索坦的合成方法以廉价的水杨醛为起始原料，经醛基化、烷基化、硫代酰胺化、环合以及水解制得最终产物，避免了氰化钠等剧毒试剂以及强腐蚀性试剂三氟乙酸的使用，反应条件温和，操作简便，总收率高，易于实现产业化。
本发明是通过以下具体技术方案实现的：
一种非布索坦的合成方法，工艺路线如下：
步骤如下：
（1）制备4-羟基-1,3-苯二甲醛：
①水杨醛经氯甲基化反应得到5-氯甲基水杨醛；
②5-氯甲基水杨醛氧化得到4-羟基-1,3-苯二甲醛；
反应式如下：
（2）制备4-羟基-1,3-二苯腈：4-羟基-1,3-苯二甲醛经氰基化得到4-羟基-1,3-二苯腈；
反应式如下：
（3）制备4-异丁氧基-1,3-二苯腈：4-羟基-1,3-二苯腈经成醚得到4-异丁氧基-1,3-二苯腈；
反应式如下：
（4）制备2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈：4-异丁氧基-1,3-二苯腈与硫氢化钠加成反应得到2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈；
反应式如下：
（5）制备2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯：2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰 胺基苯腈与3-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
反应式如下：
（6）制备2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸（非布索坦）：2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯水解得到2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
反应式如下：
所述步骤（1）①具体如下：向反应容器中加入64mL 36％（质量百分数）（0.84mo1)甲醛水溶液、82mL（0.79mo1)水杨醛和500mL浓盐酸，冷却搅拌下，通入HCl气体，保持反应温度在15～20℃，约lh出现白色固体，继续通HCl气体2.5h，停止反应；静置2h后抽滤，滤饼以水洗涤3次，得粗产物；将粗产物用乙酸乙酯溶解，以10%碳酸氢钠溶液（质量百分数）洗涤，并用水洗至中性；分水后，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，减压蒸除大部分溶剂，残留物冷却后加入石油醚（60～90℃)重结晶，可得白色针状结晶，即为5-氯甲基水杨醛。此为常规文献[1]方法。
所述步骤（1）②具体如下：向反应容器中加入580mL 50％的乙酸溶液（体积百分数）和105g六次甲基四胺，冷凝回流使六次甲基四胺溶解，然后冷却至室温；再加入99.1g（0.58mo1)5-氯甲基水杨醛，水浴加热回流1h；稍冷后，加入150mL浓盐酸，再回流5min；降至室温后，将反应混合物搅拌下缓慢倒入碎冰中，有淡黄色沉淀析出，静置1h，抽滤，滤饼用水洗两次，然后以10%碳酸氢钠溶液洗涤至中性，最后用水洗一次后真空干燥，即得4-羟基-1，3-苯二甲醛。
所述步骤（2）具体如下：将4-羟基-1,3-苯二甲醛47.0g(0.33mol)溶解在乙腈（470mL）中，控制温度在15～25℃，加入盐酸羟胺28.0g（0.40mol，1.2eq），并于15～25℃下搅拌0.5h，然后升温至回流温度，反应完全后得到浅黄色溶液，减压移除大部分溶剂后降至室温，残留物以乙酸乙酯（100mL）稀释后倾入到冰水中，分离有机相，水相再以乙酸乙酯（300mL） 萃取两次；合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥；减压移除溶剂后用二氯甲烷重结晶，得到浅黄色晶体，即为4-羟基-1,3-二苯腈。
所述步骤（3）具体如下：将4-羟基-1,3-苯二腈41.8g(0.29mol)溶解在乙腈（490mL）中，控制温度在15～25℃，加入碳酸钾84g（0.61mol，2.1eq）及碘化钾（200mg），加毕，将混合物缓慢升温到回流温度，保持回流0.5h后向其中缓慢滴加溴代异丁烷43.7g（34.7mL，0.32mol，1.1eq）的乙腈（30mL）溶液，回流下反应9h；减压下蒸除大部分溶剂后降至室温，残留物以乙酸乙酯（150mL）溶解后抽滤除去不溶物，母液以乙酸乙酯（300mL）稀释后用水洗涤三次后用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；减压移除溶剂后用乙醇重结晶，得到黄色晶体，即为4-异丁氧基-1,3-二苯腈。
所述步骤（4）具体如下：向反应容器中加入4-异丁氧基-1,3-二苯腈35.7g(0.18mol)和DMF500mL，搅拌，加入24.1g硫氢化钠和36.0g六水合氯化镁，常温反应；反应完全后，将反应混合物缓慢倾入到2L冰水混合物中，控制温度在0～10℃，乙酸乙酯萃取后依次用水和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后用二氯甲烷重结晶，得黄色色固体，即为2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈。
所述步骤（5）具体如下：向反应容器中加入2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈25.7g(0.11mol)和乙腈410mL，搅拌下缓慢升温至回流温度，缓慢向体系中加入3-氯乙酰乙酸乙酯19.8g(0.12mol)，回流温度下反应；反应完全后，减压移除大部分溶剂，降至室温后将残余物缓慢倾入到2L冰水混合物中，以乙酸乙酯（90mL）洗涤反应容器中残留的粘稠物，并将溶液倾入到上述冰水混合物中；充分搅拌0.5h后用乙酸乙酯（230mL）萃取两次，合并有机相，以10%碳酸氢钠溶液洗涤，最后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂、干燥得黄色固体，即为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
所述步骤（6）具体如下：向反应容器中加入2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯26.1g(76mmol)，以及500mL甲醇与水（V:V=1:1）混合液，搅拌下缓慢滴加氢氧化钠水溶液（1mol/L,150mL），在15～25℃下反应；反应完全后，减压蒸除溶剂，将残留物溶于320mL水中，以盐酸（5mol/mL）调节pH至2～3，有大量白色固体析出，过滤收集固体，滤饼以水洗涤两次后干燥，然后用乙醇-水（V:V=3:1）混合液重结晶，得晶体，即为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。
本发明的非布索坦的合成方法，具有以下有益效果：所用原料廉价易得，总收率高，反应低毒，属于绿色经济合成；实验操作简单且反应条件容易控制，得到的产品容易纯化，容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例14-羟基-1,3-苯二甲醛的制备：
三口烧瓶中，加入64mL 36％（0.84mo1)甲醛水溶液、82mL（0.79mo1)水杨醛和500mL浓盐酸，冷却搅拌下，通入HCl(g)，保持反应温度在15～20°C，约lh出现白色固体，继续通HCl(g)2.5h，停止反应。静置2h后抽滤，滤饼以水洗涤3次。将粗产物用乙酸乙酯溶解，以10%碳酸氢钠溶液洗涤，并用水洗至中性。分水后，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除大部分溶剂，残留物冷却后加入石油醚（60～90℃)重结晶，可得5-氯甲基水杨醛白色针状结晶99.1g，收率73.3％，mp 84～86℃(文献值[2]：85～86℃)。
在500mL圆底烧瓶中，加入580mL乙酸溶液（50％），105g六次甲基四胺，装上冷凝管回流使六次甲基四胺溶解，然后冷却至室温。再加入99.1g（0.58mo1)5-氯甲基水杨醛，水浴加热回流1h。稍冷后，加入150mL浓盐酸，再回流5min。降温后将反应混合物搅拌下缓慢倒入碎冰中，体系中有淡黄色沉淀析出，静置1h。抽滤后滤饼用水洗两次，然后以10%碳酸氢钠溶液洗涤至中性，最后用水洗一次后真空干燥，得4-羟基-1，3-苯二甲醛79.3g，两步收率66.9％，mp 111～112℃（文献值[2]：111-112℃)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,1H);8.08(dd,1H);8.17(d,1H);9.95(1H,s);10.02(1H,s);11.57(1H,s).
实施例24-羟基-1,3-二苯腈的制备：
1L圆底烧瓶中，4-羟基-1,3-苯二甲醛47.0g(0.33mol)溶解在乙腈（470mL）中。控制温度15-25°C下向其中加入盐酸羟胺28.0g（0.40mol，1.2eq），并于15-25°C下搅拌0.5h后升温至回流温度，维持该温度下反应5h得到浅黄色溶液，TLC检测反应完全。减压移除大部分溶剂后降温，残留物以乙酸乙酯（100mL）稀释后倾入到冰水中，分离有机相，水相以乙酸乙酯（300mL×2）萃取。合并有机相，依次以水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂后得到黄色固体，该粗品以二氯甲烷重结晶得到浅黄色晶体40.7g，收率85.6%。
实施例34-异丁氧基-1,3-二苯腈的制备：
1L圆底烧瓶中，4-羟基-1,3-苯二腈41.8g(0.29mol)溶解在乙腈（490mL）中。控制温度15-25°C下向其中加入碳酸钾84g（0.61mol，2.1eq）及碘化钾（200mg），加毕，将混合物缓慢升温到回流温度。保持回流0.5h后向其中缓慢滴加溴代异丁烷43.7g（34.7mL，0.32mol，1.1eq）的乙腈（30mL）溶液，回流下反应9h。减压下蒸除大部分溶剂后降温，残留物以乙酸乙酯（150mL）溶解后抽滤除去不溶物。母液以乙酸乙酯（300mL）稀释后用水洗涤三次后用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂后得到粗品，该粗品以乙醇重结晶得到黄色晶体50.9g，mp 129-131℃（文献值[3]:128～132℃），收率87.8%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,1H);7.78(d,1H);7.05(d,1H);3.91(d,2H);2.25-2.11(m,1H);1.09(6H,d).
实施例42-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈的制备：
向l L三颈烧瓶中加入4-异丁氧基-1,3-二苯腈35.7g(0.18mol)、500mLDMF，搅拌，加入24.1g硫氢化钠，36.0g六水合氯化镁常温反应17h，TLC监测反应已接近完全。将反应混合物缓慢倾入到2L冰水混合物中，控制温度0-10℃，乙酸乙酯萃取后依次用水和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后粗品用二氯甲烷重结晶得黄色色固体34.2g，mp122-123℃.（文献值[3]:123～124℃）收率81.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(dd,1H);8.10(d,1H);6.95(d,1H);3.91(d,2H);2.25-2.12(m,1H);1.08(d,6H).
实施例52-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备：
向l L三颈瓶中加入2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈25.7g(0.11mol)、410mL乙 腈，搅拌下缓慢升温至回流温度，缓慢向体系中加入3-氯乙酰乙酸乙酯19.8g(0.12mol)，该温度下反应7h，TLC检测反应完全。减压移除大部分溶剂，降至室温后将残余物缓慢倾入到2L冰水混合物中，以乙酸乙酯（90mL）洗涤反应瓶中残留的粘稠物，并将溶液倾入到上述冰水混合物中。充分搅拌0.5h后用乙酸乙酯（230mL×2）萃取，合并有机相后以10%碳酸氢钠溶液洗涤，最后依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂干燥得黄色固体28.9g，收率76.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(dd,1H);8.08(dd,1H);6.99(d,1H);4.36(q,2H);3.90(d,2H),2.76(s,3H),2.25-2.13(m,1H),1.38(t,3H),1.09(d,6H).
实施例62-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备：
向l L三颈瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯26.1g(76mmol)、500mL甲醇与水（V:V=1:1）混合液，搅拌下缓慢滴加氢氧化钠水溶液（1mol/L,150mL），控制温度在15-25°C之间反应12h，TLC监测反应完全。减压蒸除溶剂后，将残留物溶于320mL水中，以盐酸（5mol/mL）调节pH至2-3有大量白色固体析出，过滤收集固体，滤饼以水洗涤两次后干燥得粗品。粗品以乙醇与水（V:V=3:1）重结晶得浅色晶体22.3g，mp 201-202℃.文献值[3]:201～202℃）收率93%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,1H);8.21(dd,1H);7.34(d,1H);4.01(d,1H);2.68(s,3H),2.24-2.11(m,1H),1.09(d,6H).
参考文献：
[1].5-氯甲基水杨醛的合成，辽宁化工,2010,39(5),461.
[2].Angy al S J;Mor ris P J;Tet az J R,et al.J.Chem.Soc.1950,3,2141.
[3].Hasegawa;Masaichi.Heterocycles.1998,47,857。
Claims (1)
1.一种非布索坦的合成方法，其特征在于：步骤如下：
(1)制备4-羟基-1,3-苯二甲醛：
①水杨醛经氯甲基化反应得到5-氯甲基水杨醛；
②5-氯甲基水杨醛氧化得到4-羟基-1,3-苯二甲醛；
(2)制备4-羟基-1,3-苯二腈：4-羟基-1,3-苯二甲醛经氰基化得到4-羟基-1,3-苯二腈；
(3)制备4-异丁氧基-1,3-苯二腈：4-羟基-1,3-苯二腈经成醚得到4-异丁氧基-1,3-苯二腈；
(4)制备2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈：4-异丁氧基-1,3-苯二腈与硫氢化钠加成反应得到2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈；
(5)制备2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯：2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
(6)制备2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸：2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯水解得到2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
所述步骤(1)①具体如下：向反应容器中加入64mL36％甲醛水溶液、82mL水杨醛和500mL浓盐酸，冷却搅拌下，通入HCl气体，保持反应温度在15～20℃，反应3.5h后停止反应，静置2h后抽滤，滤饼以水洗涤3次，得粗产物；将粗产物用乙酸乙酯溶解，以10％碳酸氢钠溶液洗涤，并用水洗至中性；分液后，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，减压蒸除大部分溶剂，残留物冷却后加入石油醚重结晶，得白色针状结晶，即为5-氯甲基水杨醛；
所述步骤(1)②具体如下：向反应容器中加入580mL 50％的乙酸溶液和105g六次甲基四胺，冷凝回流使六次甲基四胺溶解，然后冷却至室温；再加入99.1g 5-氯甲基水杨醛，水浴加热回流1h；稍冷后，加入150mL浓盐酸，再回流5min；降温至室温后，将反应混合物在搅拌下缓慢倒入碎冰中，有淡黄色沉淀析出，静置1h，抽滤，滤饼用水洗两次，然后以10％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，最后用水洗一次后真空干燥，即得4-羟基-1，3-苯二甲醛；
所述步骤(2)具体如下：将4-羟基-1,3-苯二甲醛47.0g溶解在470mL乙腈中，控制温度在15～25℃，加入盐酸羟胺28.0g，并于15～25℃下搅拌0.5h，然后升温至回流温度，反应完全后得到浅黄色溶液，减压移除大部分溶剂后降温至室温，残留物以乙酸乙酯稀释后倾入到冰水中，分离有机相，水相再以乙酸乙酯萃取两次；合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥；减压移除溶剂后用二氯甲烷重结晶，得到浅黄色晶体，即为4-羟基-1,3-苯二腈；
所述步骤(3)具体如下：将4-羟基-1,3-苯二腈41.8g溶解在490mL乙腈中，控制温度在15～25℃，加入碳酸钾84g及碘化钾200mg，加毕，将混合物缓慢升温到回流温度，保持回流0.5h后向其中缓慢滴加30mL含有43.7g溴代异丁烷的乙腈溶液，回流下反应9h；减压下蒸除大部分溶剂后降温至室温，残留物以乙酸乙酯溶解后抽滤除去不溶物，母液以乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次后用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；减压移除溶剂后用乙醇重结晶，得到黄色晶体，即为4-异丁氧基-1,3-苯二腈；
所述步骤(4)具体如下：向反应容器中加入4-异丁氧基-1,3-苯二腈35.7g和DMF500mL，搅拌，加入24.1g硫氢化钠和36.0g六水合氯化镁，常温反应；反应完全后，将反应混合物缓慢倾入到2L冰水混合物中，控制温度在0～10℃，乙酸乙酯萃取后依次用水和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后用二氯甲烷重结晶，得黄色固体，即为2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈；
所述步骤(5)具体如下：向反应容器中加入2-异丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈25.7g和乙腈410mL，搅拌下缓慢升温至回流温度，缓慢向体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯19.8g，回流温度下反应；反应完全后，减压移除大部分溶剂，降至室温后将残余物缓慢倾入到2L冰水混合物中，以乙酸乙酯洗涤反应容器中残留的粘稠物，并将溶液倾入到上述冰水混合物中；充分搅拌0.5h后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以10％碳酸氢钠溶液洗涤，最后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂、干燥得黄色固体，即为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
所述步骤(6)具体如下：向反应容器中加入2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯26.1g，以及500mL体积比为1:1的甲醇与水的混合液，搅拌下缓慢滴加150mL1mol/L的氢氧化钠水溶液，在15～25℃下反应；反应完全后，减压蒸除溶剂，将残留物溶于320mL水中，以盐酸调节pH至2～3，有白色固体析出，过滤收集固体，滤饼以水洗涤两次后干燥，然后用体积比为3:1的乙醇-水混合液重结晶，得晶体，即为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。
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