CN103086993B - 一种缬沙坦的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬沙坦的结晶方法，包括步骤：将缬沙坦粗品用酯溶剂溶解，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后，加入烷烃溶剂，搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温，然后再降温至第二阶段温度-3℃～3℃保温，离心，干燥，制得缬沙坦。该方法操作简单，收率高，质量收率85%以上，成本低，得到的缬沙坦质量好，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时该方法为一种工业结晶方法，非常适合工业化生产，为工业化大生产提供了技术支持。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦的结晶方法。
背景技术
缬沙坦，化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。缬沙坦的结构式如下：
关于缬沙坦的相关文献很多，尤其是关于缬沙坦合成路线的文献，但是关于缬沙坦结晶方法的文献报道却很少，例如专利ZL200710038346.0、ZL001100115355.2、WO2004026847、WO2004026847、US7741507、US7199144中只是简单提及了缬沙坦的实验室结晶方法，即：以酯溶剂溶解缬沙坦粗品，再降温结晶，该方法缺点：使用该方法需多次精制，结晶收率低，同时，如果将该方法直接用于工业化大生产，提纯效果差，收率低、成本高，不利于工业化生产。
现有技术中公开了一些关于高质量缬沙坦的制备方法，如：
中国专利ZL200810212026.7中公开了一种缬沙坦的后处理方法，将重结晶后得到的缬沙坦晾干后在醇的水溶液中洗涤，离心后烘干，具体步骤如下：(1)将缬沙坦从重结晶溶剂中离心后，晾干；(2)将晾干后的缬沙坦加到1%～20%乙醇的水溶液中搅拌洗涤；(3)将洗涤充分的缬沙坦离心，干燥后得到成品缬沙坦。这样处理后得到的缬沙坦纯度大于99%，单个溶剂残留小于5000PPM。
中国专利申请CN201210045388.8中公开了一种缬沙坦的精制方法，包括步骤：将缬沙坦粗品用醇溶剂或酯溶剂溶解，再加入无机碱成盐，离心得缬沙坦的盐，将所得缬沙坦的盐加入到酯溶剂中，加入无机酸的水溶液酸化，分层，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后经搅拌、降温结晶、离心和干燥，制得缬沙坦。该方法操作简单，收率高，成本低，得到的缬沙坦质量好，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时有利于环保，适合工业化生产；得到的缬沙坦的质量符合2010版中国药典的标准，精制质量收率达75%以上。
中国专利申请CN201110295707.6中公开了一种高纯度缬沙坦的制备方法，包括步骤：将缬沙坦粗品用酯溶剂重结晶后干燥，再溶于无机碱的水溶液中，然后用盐酸的水溶液调至酸性，经离心、干燥和粉碎后的物料用酸的水溶液洗涤，离心，干燥，制得高纯度的缬沙坦。该方法操作简单，制得的缬沙坦纯度高，质量为：有关杂质未检出，手性异构体未检出，单个溶残小于100ppm，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，且成本较低，同时有利于环保，适合工业化生产。
中国专利申请CN201110229701.9中公开了一种高纯度缬沙坦化合物，用乙酸乙酯重结晶得到高纯度缬沙坦。
中国专利ZL200910168740.5中公开了一种缬沙坦制备方法的改进，用乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-异丙醚、乙醇-异丙醚、二氯甲烷-异丙醚或甲醇-乙醚混合溶剂重结晶，得到缬沙坦纯品。
为此，有必要开发一种结晶收率高、纯化效果好的缬沙坦的工业结晶方法，以满足工业生产的需要。
发明内容
本发明提供了一种缬沙坦的结晶方法，该方法操作简便、适合工业化生产，为缬沙坦提供了一种新的结晶方法。
一种缬沙坦的结晶方法，包括步骤：
将缬沙坦粗品用酯溶剂溶解，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后，加入烷烃溶剂，搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温，然后再降温至第二阶段温度-3℃～3℃保温，离心，干燥，制得缬沙坦。
本发明将缬沙坦粗品用酯溶剂萃取后洗涤干燥，再在酯溶剂中溶解，在烷烃溶剂存在下分两段降温结晶，可以保证得到符合中国药典（2010版）质量要求的缬沙坦，精制质量收率达85%以上。
为了进一步提高缬沙坦的结晶收率，提高缬沙坦的质量，优选：
所述的酯溶剂选用甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯中的一种或两种以上，进一步优选为乙酸乙酯。
所述的酯溶剂的用量为缬沙坦粗品质量的5倍～8倍，进一步优选为5倍。
所述的烷烃溶剂选用正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或两种以上，进一步优选为环己烷。
所述的烷烃溶剂的用量为缬沙坦粗品质量的1倍～5倍，进一步优选为1.6倍～2.4倍。
搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温的时间为8小时～16小时，进一步优选为搅拌降温至第一阶段温度18℃保温12小时。
然后再降温至第二阶段温度-3℃～3℃保温2小时～6小时，进一步优选为降温至第二阶段温度0℃保温4小时。
从第一阶段温度降温至第二阶段温度的过程最好缓慢进行，进一步优选从第一阶段温度以0.1℃/分钟～0.5℃/分钟的降温速率缓慢降温至第二阶段温度。
所述的缬沙坦粗品可采用现有的市售产品或采用现有制备方法制备的缬沙坦粗品。例如，所述的缬沙坦粗品可采用现有的以4-溴甲基-2'-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦粗品，质量：色谱纯度93%，手性异构体：3.7%，干燥失重：20%。
本发明精制总收率的计算方法如下：
精制总收率=精制后缬沙的质量÷（缬沙坦粗品×缬沙坦粗品干燥失重的质量分数）×100%。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法不同于现有的缬沙坦结晶或精制方法，为缬沙坦的结晶或精制提供了一种新的路线。
本发明方法操作简单，收率高，质量收率85%以上，成本低，得到的缬沙坦质量好，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时该方法为一种工业结晶方法，非常适合工业化生产，为工业化大生产提供了技术支持。
本发明得到的缬沙坦的质量符合中国药典（2010版）的标准以及USP、EP标准。
具体实施方式
以下实施例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
实施例1缬沙坦粗品的制备
缬沙坦粗品可采用现有制备方法制备，如现有的以4-溴甲基-2'-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦粗品（可参见：美国专利US7741507），质量：色谱纯度93%，手性异构体：3.7%，干燥失重：20%。
实施例2缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg乙酸乙酯，搅拌溶解后，用200kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，乙酸乙酯层回收乙酸乙酯至干，再加入1920kg乙酸乙酯，升温至40℃溶解，溶解后，加入640kg环己烷，加完后，搅拌降温至18℃，保温12小时，然后再以0.1℃/分钟的降温速率缓慢降温至0℃，保温4小时，离心，干燥，得缬沙坦290kg，精制总收率90.6%，质量：色谱纯度99.88%，手性异构体0.25%，单个溶剂残留小于100ppm。
实施例3缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg乙酸乙酯，搅拌溶解后，用200kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，乙酸乙酯层回收乙酸乙酯至干，再加入2240kg乙酸乙酯，升温至40℃溶解，溶解后，加入960kg环己烷，加完后，搅拌降温至18℃，保温12小时，然后再以0.5℃/分钟的降温速率缓慢降温至0℃，保温4小时，离心，干燥，得缬沙坦280kg，精制总收率87.5%，质量：色谱纯度99.78%，手性异构体0.34%，单个溶剂残留小于100ppm。
实施例4缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2400kg甲酸乙酯，搅拌溶解后，用200kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，甲酸乙酯层回收甲酸乙酯至干，再加入2800kg甲酸乙酯，升温至45℃溶解，溶解后，加入400kg正己烷，加完后，搅拌降温至15℃，保温16小时，然后再以0.3℃/分钟的降温速率缓慢降温至-3℃，保温2小时，离心，干燥，得缬沙坦273kg，精制总收率85.3%，质量：色谱纯度99.29%，手性异构体0.42%，单个溶剂残留小于100ppm。
实施例5缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg乙酸丙酯和1200kg乙酸异丁酯，搅拌溶解后，用250kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，酯层回收酯至干，再加入2000kg乙酸丙酯和1200kg乙酸异丁酯，升温至50℃溶解，溶解后，加入2000kg正庚烷，加完后，搅拌降温至20℃，保温8小时，然后再以0.4℃/分钟的降温速率缓慢降温至3℃，保温6小时，离心，干燥，得缬沙坦275kg，精制总收率86%，质量：色谱纯度99.30%，手性异构体0.40%，单个溶剂残留小于100ppm。
实施例6缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg甲酸乙酯，搅拌溶解后，用200kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，甲酸乙酯层回收甲酸乙酯至干，再加入2400kg甲酸乙酯，升温至45℃溶解，溶解后，加入1200kg正己烷，加完后，搅拌降温至16℃，保温13小时，然后再以0.1℃/分钟的降温速率缓慢降温至-1℃，保温3小时，离心，干燥，得缬沙坦275.8kg，精制总收率86.2%，质量：色谱纯度99.33%，手性异构体0.40%，单个溶剂残留小于100ppm。
实施例7缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg乙酸丙酯，搅拌溶解后，用250kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，乙酸丙酯层回收乙酸丙酯至干，再加入2000kg乙酸丙酯，升温至50℃溶解，溶解后，加入1600kg正庚烷，加完后，搅拌降温至19℃，保温10小时，然后再以0.4℃/分钟的降温速率缓慢降温至1℃，保温5小时，离心，干燥，得缬沙坦272kg，精制总收率85%，质量：色谱纯度99.32%，手性异构体0.41%，单个溶剂残留小于100ppm。
实施例8缬沙坦粗品的精制
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg乙酸乙酯，搅拌溶解后，用250kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，乙酸乙酯层回收乙酸乙酯至干，再加入2000kg乙酸乙酯，升温至40℃溶解，溶解后，加入800kg环己烷，加完后，搅拌降温至18℃，保温12小时，然后再以0.5℃/分钟的降温速率缓慢降温至0℃，保温4小时，离心，干燥，得缬沙坦284.8kg，精制总收率89%，质量：色谱纯度99.79%，手性异构体0.32%，单个溶剂残留小于100ppm。
本发明有关杂质和手性异构体的检测方法为现有技术，即HPLC法，具体如下：
1．有关杂质检测的色谱条件
流动相：水-乙腈-冰乙酸（500：500：1，体积比）；
色谱柱：（L1）Nucleosil100-5,20cm×3.0mm，5μm；
检测波长：225nm；
流速：0.6ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl。
2.手性异构体检测的色谱条件
流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸（85：15：0.1，体积比）；
色谱柱：L40，Kromasil5-cellucoat，250×4.6mm；
检测波长：230nm；
流速：0.8ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl。
Claims (1)
1.一种缬沙坦的结晶方法，其特征在于，包括步骤：
缬沙坦粗品的质量：色谱纯度93％，手性异构体：3.7％，干燥失重：20％；
往5000L的反应釜中加入400kg缬沙坦粗品，再加入2000kg乙酸乙酯，搅拌溶解后，用200kg饮用水洗涤两次，洗涤完之后，乙酸乙酯层回收乙酸乙酯至干，再加入1920kg乙酸乙酯，升温至40℃溶解，溶解后，加入640kg环己烷，加完后，搅拌降温至18℃，保温12小时，然后再以0.1℃/分钟的降温速率缓慢降温至0℃，保温4小时，离心，干燥，得缬沙坦290kg，精制总收率90.6％，质量：色谱纯度99.88％，手性异构体0.25％，单个溶剂残留小于100ppm。
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