CN105646384A - 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法 - Google Patents

一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105646384A
CN105646384A CN201610056875.2A CN201610056875A CN105646384A CN 105646384 A CN105646384 A CN 105646384A CN 201610056875 A CN201610056875 A CN 201610056875A CN 105646384 A CN105646384 A CN 105646384A
Authority
CN
China
Prior art keywords
angiotensin
lcz696
receptor antagonist
compound
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610056875.2A
Other languages
English (en)
Inventor
李克让
罗林
张卫锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Voban Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Voban Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Voban Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Voban Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610056875.2A priority Critical patent/CN105646384A/zh
Publication of CN105646384A publication Critical patent/CN105646384A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，包括以下步骤：步骤1，在-10℃～80℃条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶解；其中，LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物；步骤2，向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；步骤3，将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。优点为：可有效除去LCZ696粗品中的脑啡肽酶抑制剂水解杂质和其他杂质，提高LCZ696产品的纯度，从而保证LCZ696质量的稳定性；另外，还具有产品收率高、操作简单的优点。

Description

一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法。
背景技术
Entresto是由瑞士制药巨头诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，于2015年7月在美国上市，并于2015年11月获欧盟批准，该药结合了诺华的代文(通用名：缬沙坦)和实验性药物Sacubitril两种组份，其中，缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水；而Sacubitril可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制。Entresto是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统，同时抑制有害系统，被认为能够减少衰竭心脏的应变。Entresto是一种万众瞩目的抗心衰药物，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性。
Entresto的主要原料为LCZ696(即脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物)，随着Entresto的需求越来越大，LCZ696的需求也日益增长。LCZ696的化学式为[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，分子式为C48H60N6Na3O10.5，分子量为957.9932，结构式如下：
在LCZ696的实际合成研究过程中发现，在合成工艺最后一步生成共晶化合物步骤中，不可避免的产生以下结构式的脑啡肽酶抑制剂(Sacubitril)的水解杂质：
经研究发现，上述水解杂质的存在会导致终产品LCZ696质量的不稳定性。目前，未见相关文献报道如何对LCZ696粗品进行纯化和精制，从而降低水解杂质和其它杂质的含量，提高LCZ696质量的稳定性。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，可有效解决上述问题。
本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，包括以下步骤：
步骤1，在-10℃～80℃条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶解；其中，LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物；
步骤2，向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；
步骤3，将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。
优选的，所述良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂：低碳醇类化合物、酰胺类化合物、二甲基亚砜、水和四氢呋喃；
所述不良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂：烷烃类化合物、苯类化合物、醚类化合物、酯类化合物、酮类化合物和腈类化合物。
优选的，所述低碳醇类化合物选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；所述酰胺类化合物选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；
所述烷烃类化合物选自正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷；所述苯类化合物选自苯和甲苯；所述醚类化合物选自甲基叔丁基醚、石油醚和乙醚；所述酯类化合物选自乙酸乙酯和醋酸异丙酯；所述酮类化合物选自丙酮和丁酮；所述腈类化合物选自乙腈和丁腈。
优选的，LCZ696粗品、良溶剂和不良溶剂的重量比为1:1～10:1～2000。
优选的，在步骤2中，不良溶剂一次性加入或分批次加入。
优选的，在步骤2中，析晶过程具体为：
采用搅拌析晶方法；或者，采用向溶液中加入晶种析晶的方法；或者，采用降温搅拌析晶的方法；
待存在晶体析出后，继续搅拌至析晶完全。
优选的，在步骤2中，当采用降温搅拌析晶的方法时，具体析晶过程为：
在-40～30℃的条件下降温析晶；当晶体析出后，在-40～60℃条件下继续搅拌0～72小时至析晶完全。
优选的，在步骤3中，干燥方式为减压干燥或鼓风干燥。
优选的，当采用减压干燥方式时，减压干燥温度为0～80℃；当采用鼓风干燥方式时，鼓风干燥温度为0～100℃。
本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法具有以下优点：
采用本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，精制得到的LCZ696含有的水解杂质<0.1％，总杂<0.4％，因此，可有效除去LCZ696粗品中的脑啡肽酶抑制剂水解杂质和其他杂质，提高LCZ696产品的纯度，从而保证LCZ696质量的稳定性；另外，还具有产品收率高、操作简单的优点。
附图说明
图1为本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法的流程示意图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)取一定量LCZ696粗品加入甲醇，55℃搅拌至完全溶解后，分批加入甲苯；其中，LCZ696粗品、甲醇和甲苯的重量比为1:5:200；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至0℃，待少量晶体析出后，在45℃条件下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为88.9％。
实施例2
(1)取一定量LCZ696粗品加入乙醇，40℃搅拌至完全溶解后，分批加入正庚烷；其中，LCZ696粗品、乙醇和正庚烷的重量比为1:5:200；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至-10℃，待少量晶体析出后，在33℃条件下搅拌析晶12h；
(3)将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为90.5％。
实施例3
(1)取一定量LCZ696粗品加入正丙醇，-10℃搅拌至完全溶解后，加入醋酸异丙酯；其中，LCZ696粗品、正丙醇、醋酸异丙酯的重量比为1:5:300；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，加入晶种，待少量晶体析出后，25℃下搅拌析晶12h；
(3)离心，将离心得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为93.1％。
实施例4
(1)取一定量LCZ696粗品加入异丙醇，80℃搅拌至完全溶解后，分批加入正己烷；其中，LCZ696粗品、异丙醇和正己烷的重量比为1:5:250；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，加入晶种，待少量晶体析出后，25℃下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在45℃条件下鼓风干燥至恒重，得到纯化产品，收率为85.6％。
实施例5
(1)取一定量LCZ696粗品加入正丁醇，50℃搅拌至完全溶解后，加入乙腈；其中，LCZ696粗品、正丁醇和乙腈的重量比为1:3:200；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至-20℃，待少量晶体析出后，在-10℃条件下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为88.6％。
实施例6
(1)取一定量LCZ696粗品加入二甲基亚砜，30℃搅拌至完全溶解后，分批加入醋酸异丙酯；其中，LCZ696粗品、二甲基亚砜和醋酸异丙酯的重量比为1:3:200；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至25℃，待少量晶体析出后，在20℃条件下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为70.5％。
实施例7
(1)取一定量LCZ696粗品加入N,N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌至完全溶解后，加入乙酸乙酯；其中，LCZ696粗品、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的重量比为1:10:300；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至--30℃，待少量晶体析出后，在-20℃条件下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为75.6％。
实施例8
(1)取一定量LCZ696粗品加入N,N-二甲基乙酰胺，7℃搅拌至完全溶解后，加入乙醚；其中，LCZ696粗品、N,N-二甲基甲酰胺和乙醚的重量比为1:10:300；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至0℃，待少量晶体析出后，在22℃条件下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为84.9％。
实施例9
(1)取一定量LCZ696粗品加入水，25℃搅拌至完全溶解后，加入丙酮；其中，LCZ696粗品、水和丙酮的重量比为1:1:200；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，加入晶种，待少量晶体析出后，25℃下搅拌析晶12h；
(3)过滤，将过滤得到的固体在35℃条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为79.6％。
实施例10
(1)取一定量LCZ696粗品加入四氢呋喃，45℃搅拌至完全溶解后，加入二氯甲烷；其中，LCZ696粗品、四氢呋喃和二氯甲烷的重量比为1:10:300；
(2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至-10℃，待少量晶体析出后，在18℃条件下搅拌析晶12h；
(3)离心，将过滤得到的固体在45℃条件下鼓风干燥至恒重，得到纯化产品，收率为93.8％。
检测例
对于本发明提供的上述实施例1-10，所采用的LCZ696粗品的杂质含量为：脑啡肽酶抑制剂水解杂质含量0.51％；总杂质含量0.89％。
对本发明精制后得到的纯化产品分别进行杂质含量检测，检测结果见表1：
表1：杂质含量检测结果表
由上表可以看出，本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，可有效除去LCZ696粗品中的脑啡肽酶抑制剂水解杂质和其他杂质，提高LCZ696产品的纯度，从而保证LCZ696质量的稳定性；另外，还具有产品收率高、操作简单的优点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，在-10℃～80℃条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶解；其中，LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物；
步骤2，向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；
步骤3，将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。
2.根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，所述良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂：低碳醇类化合物、酰胺类化合物、二甲基亚砜、水和四氢呋喃；
所述不良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂：烷烃类化合物、苯类化合物、醚类化合物、酯类化合物、酮类化合物和腈类化合物。
3.根据权利要求2所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，所述低碳醇类化合物选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇；所述酰胺类化合物选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；
所述烷烃类化合物选自正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷；所述苯类化合物选自苯和甲苯；所述醚类化合物选自甲基叔丁基醚、石油醚和乙醚；所述酯类化合物选自乙酸乙酯和醋酸异丙酯；所述酮类化合物选自丙酮和丁酮；所述腈类化合物选自乙腈和丁腈。
4.根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，LCZ696粗品、良溶剂和不良溶剂的重量比为1:1～10:1～2000。
5.根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，在步骤2中，不良溶剂一次性加入或分批次加入。
6.根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，在步骤2中，析晶过程具体为：
采用搅拌析晶方法；或者，采用向溶液中加入晶种析晶的方法；或者，采用降温搅拌析晶的方法；
待存在晶体析出后，继续搅拌至析晶完全。
7.根据权利要求6所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，在步骤2中，当采用降温搅拌析晶的方法时，具体析晶过程为：
在-40～30℃的条件下降温析晶；当晶体析出后，在-40～60℃条件下继续搅拌0～72小时至析晶完全。
8.根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，在步骤3中，干燥方式为减压干燥或鼓风干燥。
9.根据权利要求8所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在于，当采用减压干燥方式时，减压干燥温度为0～80℃；当采用鼓风干燥方式时，鼓风干燥温度为0～100℃。
CN201610056875.2A 2016-01-27 2016-01-27 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法 Pending CN105646384A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610056875.2A CN105646384A (zh) 2016-01-27 2016-01-27 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610056875.2A CN105646384A (zh) 2016-01-27 2016-01-27 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105646384A true CN105646384A (zh) 2016-06-08

Family

ID=56488015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610056875.2A Pending CN105646384A (zh) 2016-01-27 2016-01-27 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105646384A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106177960A (zh) * 2016-08-01 2016-12-07 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途
CN109265406A (zh) * 2018-09-03 2019-01-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor
CN104860894A (zh) * 2015-06-10 2015-08-26 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
CN105037289A (zh) * 2015-07-17 2015-11-11 华东理工大学 血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂超分子复合体的新晶型
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor
CN104860894A (zh) * 2015-06-10 2015-08-26 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
CN105037289A (zh) * 2015-07-17 2015-11-11 华东理工大学 血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂超分子复合体的新晶型
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘巍，等: "血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696", 《现代药物与临床》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106177960A (zh) * 2016-08-01 2016-12-07 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途
CN106177960B (zh) * 2016-08-01 2019-01-08 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途
CN109265406A (zh) * 2018-09-03 2019-01-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途
CN109265406B (zh) * 2018-09-03 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106810426B (zh) 一种大麻二酚的合成方法
CN104974060A (zh) 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN103086993B (zh) 一种缬沙坦的结晶方法
CN105646384A (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法
CN104557576B (zh) 一种高纯度普瑞巴林的制备方法
CN103242222B (zh) 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法
CN102216259A (zh) 制备碘化的造影剂的方法
CN103788010B (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN103073446B (zh) 盐酸伊托必利的制备方法
CN102432516B (zh) 奥拉西坦的精制方法
CN108997209B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
US20070213313A1 (en) Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride
CN103804234B (zh) α-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈的合成方法
CA2722818C (en) Preparation of 1,7´-dimethyl-2´-propyl-2,5´-bi-1h-benzimidazole
CN104817546B (zh) 一种奥美沙坦酯母液回收的方法
CN103755577B (zh) 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法
CN106432057A (zh) 一种制备(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法
CN105130972A (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN105294620A (zh) 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法
FR2498183A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides guanidinocyclohexanecarboxyliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CN103360301B (zh) 一种阿维莫泮中间体的纯化方法
CN102206185A (zh) 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺
McIlwain et al. Preparation of α-amino-acids through α-oximino-esters
CN105348167A (zh) 奥拉西坦的精制方法
CN102850260A (zh) 一种盐酸乐卡地平杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160608

RJ01 Rejection of invention patent application after publication