CN103360301B - 一种阿维莫泮中间体的纯化方法 - Google Patents
一种阿维莫泮中间体的纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种阿维莫泮中间体的纯化方法。所述阿维莫泮中间体为(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，并且本发明方法包括：1)提供阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液与醇形成的混合溶液，并控制所述混合溶液的pH为小于或等于7；2)用乙酸乙酯对步骤1)得到的混合溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体。本发明提供了对阿维莫泮中间体的有效的纯化方法，该方法提高了产品的纯度和收率，并且工艺简单，易于实施，降低了生产成本，减少了环境污染，适于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种阿维莫泮中间体的纯化方法。
背景技术
阿维莫泮(又称爱维莫潘，Alvimopan)的化学名称为[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯丙酰]氨基]乙酸，分子式为C25H32N2O4，分子量为424.53，化学结构式为：
阿维莫泮为一种高选择性的外在μ型阿片受体拮抗剂，由葛兰素史克(GSK)与阿道罗(Adolor)公司联合开发。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有重要的作用，在手术中，特别是腹部手术中，由于使用了阿片类镇痛药物，胃肠道机能发生失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等症状。使用选择性的阿片受体拮抗药可以有效缓解上述症状。药理研究显示，阿维莫泮对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ受体具有高度的选择性。2008年5月20日，美国食品药品监督管理局批准阿维莫泮上市。
(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸是合成阿维莫泮的重要中间体，其分子式为C23H29NO3，分子量为367.48，化学结构式为：
中国专利申请98123069的实施例3公开了其一水合物的制备方法。该方法使(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯盐酸盐与氢氧化钠在室温下进行反应，过滤，加入甲醇，用浓盐酸调节pH，在温度为45-50℃下减压(100-200mmHg)除去甲醇，从而得到浓缩物。将该浆状物搅拌4小时，再调节pH，然后在0-5℃下冷却。将产物过滤，用去离子水洗涤，干燥产物，分离所需一水合物。然而，该方法存在以下缺点：1)在制备过程中需经历升温降温的过程，步骤繁琐，成本高，对生产条件的要求高，不适合工业生产；2)升温降温过程导致产品杂质多，产品纯度低、不符合药用原料的要求；3)本发明的发明人在重复中国专利申请98123069的实施例3的过程中发现，该方法在加入甲醇后，反应产物的粘度增大，除去甲醇后，所获得的浆状物的粘度进一步增大，不宜进行后续的过滤及洗涤，并且其容易包裹杂质，在大生产过程中易造成设备堵塞等问题，甚至会带来安全问题；4)本发明的发明人发现，在对其产物进行干燥后，并不能如中国专利申请98123069的实施例3所述直接获得白色颗粒状固体，而该专利并未对“分离所需一水合物”的分离方法进行任何说明。因此，本领域技术人员在不经过创造性劳动的情况下是无法分离得到此一水合物的。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种阿维莫泮中间体(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸的纯化方法。
具体而言，本发明提供了：
(1)一种阿维莫泮中间体的纯化方法，其中所述阿维莫泮中间体为(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，该方法包括：
1)提供阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液与醇形成的混合溶液，并控制所述混合溶液的pH为小于或等于7；
2)用乙酸乙酯对步骤1)得到的混合溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体。
(2)根据(1)所述的方法，其中，在所述步骤1)中，所述阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液与所述醇的体积比为2∶1～1∶2。
(3)根据(1)所述的方法，其中，所述醇包括甲醇和/或乙醇，优选为甲醇。
(4)根据(1)所述的方法，其中，在所述步骤1)中，所述阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液是通过在无机碱的水溶液中使(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐充分进行水解反应而制备得到的。
(5)根据(4)所述的方法，其中，所述无机碱的水溶液包括浓度为1重量％～15重量％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
(6)根据(5)所述的方法，其中，所述无机碱的水溶液包括浓度为4重量％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
(7)根据(1)至(6)中任一项所述的方法，其中，在所述步骤1)中，将所述混合溶液的pH调节至5.0～7.0，优选调节至5.5～6.5，更优选调节至6。
(8)一种阿维莫泮中间体的纯化方法，其中所述阿维莫泮中间体为(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，该方法包括：
i)在无机碱的水溶液中使(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐充分进行水解反应；
ii)过滤步骤i)得到的反应液，将所得滤液与醇以2∶1～1∶2的体积比混合；
iii)调节步骤ii)所得溶液的pH至小于或等于7；
iv)用乙酸乙酯对步骤iii)所得溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体。
(9)根据(8)所述的方法，其中，所述(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯为选自(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸乙酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸丙酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸异丁酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸正丁酯中的一种或几种。
(10)根据(8)所述的方法，其中，所述(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯的盐为(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯盐酸盐。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.在利用本发明的方法纯化产物的过程中，采用乙酸乙酯进行萃取，由此消除了体系粘度增大的现象，使得体系具有良好的流动性，由此避免了包裹杂质的问题，并且简化了后续的处理过程。因此，本发明通过简单易行的方法获得了高纯度的产物，更加适合大规模工业化生产。
2.本发明的整个过程可均在室温下进行，由此避免了升温降温过程所导致的产品杂质多、纯度低等问题。此外，本发明的方法减少了中间环节，从而减少了产品污染源，提高了产品纯度(可达到99％以上)，使其符合药用原料的要求。
3.利用本发明的方法能够达到高的产品收率(例如可达到95％以上)。
4.本发明的方法工艺简单，易于实施，降低了生产成本，并且减少了环境污染，适于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明的发明人进行了大量的试验研究，尝试了多种试剂，结果惊奇地发现，当向阿维莫泮中间体粗品的水溶液(包括制备阿维莫泮中间体的反应体系)中加入醇、并加入诸如乙酸乙酯之类的有机溶剂后，粗品(或粗产物)由水相进入有机相，从而消除了产生粘性物质或者浆状物的现象，之后，将有机相蒸干即可得到高HPLC纯度的产品。进一步而言，采用乙酸乙酯对反应得到的粗产物进行萃取，能够消除加入甲醇后体系出现粘性增大的现象，由此避免了如上文所提到现有技术中的一系列有碍生产的问题，从而提供了一种有效的纯化方法。更具体而言，由于采用乙酸乙酯消除了粗产物体系粘性增大的现象，使得反应所得溶液具有良好的流动性，从而避免了浆状粗产物包裹杂质的问题，有效提高了产物纯度，并且简化了后续的处理过程，并由此提高了收率。除此以外，本方法还保护了生产设备，避免了由设备堵塞而引起的安全性问题。因此，本发明的方法更适于大规模工业化生产。
本发明提供了一种阿维莫泮中间体的纯化方法，该方法包括：1)提供阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液与醇形成的混合溶液，并控制所述混合溶液的pH为小于或等于7；2)用乙酸乙酯对步骤1)得到的混合溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体。
优选地，本发明的整个过程均在室温下进行。在本文中，室温是指10℃～30℃的温度。
在本发明的步骤1)中，可以使用的醇包括甲醇、乙醇，其中优选为甲醇。
在本发明的步骤1)中，阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L。该水溶液与醇的体积比为2∶1～1∶2。
在本发明中，阿维莫泮中间体或其水合物粗品可以是商购得到的，也可以自行制备得到的。
在本发明中，对阿维莫泮中间体或其水合物粗品的制备方法没有特别限制，其可以通过在无机碱的水溶液中使(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐充分进行水解反应来制备。
在本发明中，阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液可以是通过将阿维莫泮中间体或其水合物粗品溶于水而制备得到的，也可以直接采用上述水解反应的反应液，其中含有阿维莫泮中间体粗产物。
其中，所述无机碱的水溶液包括浓度为1重量％～15重量％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，优选为浓度为4重量％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
优选地，在上述步骤1)中，可以将所得溶液的pH调节至5.5～6.5的范围内，更优选调节至6。
优选地，在上述步骤2)中，所用乙酸乙酯的体积为上述步骤1)得到的混合溶液的1～3倍，并且萃取可分次(如2～4次)进行。
在一个具体的实施方式中，本发明的纯化方法包括：i)在无机碱的水溶液中使(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐充分进行水解反应；ii)过滤步骤i)得到的反应液，将所得滤液与醇以2∶1～1∶2的体积比混合；iii)调节步骤ii)所得溶液的pH至小于或等于7；iv)用乙酸乙酯对步骤iii)所得溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体。
在上述步骤i)中，(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯可为选自(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸乙酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸丙酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸异丁酯、(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸正丁酯中的一种或几种。其中，(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯为优选。
可以使用的(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯的盐优选为(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯盐酸盐。
可以使用的无机碱包括氢氧化钠或氢氧化钾。
可以使用的醇包括甲醇、乙醇，其中优选为甲醇。
优选地，在上述步骤i)中，(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐与无机碱的摩尔比为1∶1～1∶5。
优选地，在上述步骤iv)中，所用乙酸乙酯的体积为上述步骤iii)得到的溶液的1-3倍，并且萃取可分次(如2～4次)进行。
本发明通过利用乙酸乙酯对粗产物进行萃取，并且将该粗产物溶液的pH调节至5.5～6.5，有效地获得了HPLC纯度高达99％以上，并且收率高达95％以上的阿维莫泮中间体(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。
实施例
(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯盐酸盐按照中国专利申请98123069的实施例2的方法制备；(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸一水合物按照中国专利申请98123069的实施例3的方法制备。
实施例1
向圆底烧瓶中加入3200ml 1mol/L NaOH(3.2mol)溶液、319.0g(0.763mol)(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯盐酸盐，在室温下搅拌4小时，过滤，向滤液中加入3200ml甲醇，用盐酸调至pH＝6，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量3200ml)，合并有机相，浓缩得到白色固体272.6g，计算收率为97.2％，HPLC纯度为99.68％。
实施例2
向圆底烧瓶中加入3200ml 1mol/L KOH(3.2mol)溶液、398.62g(0.756mol)(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸乙酯，在室温下搅拌4小时，过滤，向滤液中加入3200ml乙醇，用盐酸调至pH＝5.5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量1500ml)，合并有机相，浓缩得到白色固体268.7g，计算收率为96.5％，HPLC纯度为99.75％。
实施例3
向圆底烧瓶中加入3200ml 1mol/L NaOH(3.2mol)溶液、372.3g(1.013mol)(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，在室温下搅拌4小时，过滤，向滤液中加入3200ml甲醇，用盐酸调至pH＝6，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量1000ml)，合并有机相，浓缩得到白色固体367.4g，计算收率为98.7％，HPLC纯度为99.92％。
实施例4
向圆底烧瓶中加入3600ml水、317.2g(0.823mol)(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸一水合物，在室温下搅拌4小时，过滤，向滤液中加入3200ml甲醇，用盐酸调至pH＝6，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量2000ml)，合并有机相，浓缩得到白色固体296.7g，计算收率为98.1％，HPLC纯度为99.87％。
实施例5
向圆底烧瓶中加入800ml 2.5mol/L NaOH(2mol)溶液、409.1g(1.113mol)(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，在室温下搅拌4小时，过滤，向滤液中加入1600ml甲醇，用盐酸调至pH＝6.1，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量800ml)，合并有机相，浓缩得到白色固体389.7g，计算收率为95.3％，HPLC纯度为99.32％。
实施例6-13
采用实施例3所述的方法，不同之处在于所述pH值分别如下表1所示，计算收率，并测定HPLC纯度，结果如下表1所示：
表1
| 实施例编号 | pH | 收率 | HPLC纯度 |
| 6 | 5.5 | 95.3％ | 99.72％ |
| 7 | 5.8 | 96.2％ | 99.66％ |
| 8 | 6.2 | 96.4％ | 99.65％ |
| 9 | 6.5 | 95.0％ | 99.42％ |
| 10 | 5.0 | 73.3％ | 98.38％ |
| 11 | 5.2 | 78.6％ | 98.73％ |
| 12 | 6.8 | 68.6％ | 96.68％ |
| 13 | 7.0 | 58.6％ | 95.43％ |
从以上数据可以看出，利用本发明的方法对粗产物进行纯化，能够获得极其高的纯度。当将pH值调节至5.5～6.5的范围内时，产物的纯度可高达99％以上，收率可高达95％以上。
比较例
采用本发明实施例1所述方法及中国专利申请98123069实施例3所述方法分别制备(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，计算收率并且测定HPLC纯度，结果如表2所示。
表2
| 收率 | HPLC纯度 | |
| 本发明的实施例1 | 97.2％ | 99.68％ |
| 中国专利申请98123069的实施例3 | 87.6％ | 93.73％ |
本发明的发明人重复了中国专利申请98123069的实施例3的制备方法以制备(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，其收率仅为87.6％，无法达到该专利申请所述的92％。从以上数据可以明显看出，与中国专利申请98123069的实施例3所制备的产物的纯度相比，利用本发明实施例1的方法所制备的(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸的纯度显著提高，并且其收率也明显高于中国专利申请98123069的实施例3的产品。这说明利用本发明的纯化方法，能够有效地获得纯度和收率均显著提高的产品。
Claims (13)
1.一种阿维莫泮中间体的纯化方法，其中所述阿维莫泮中间体为(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，该方法包括：
1)提供阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液与醇形成的混合溶液，并控制所述混合溶液的pH为小于或等于7；
2)用乙酸乙酯对步骤1)得到的混合溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体，
其中，整个过程均在室温下进行，室温是指10℃～30℃的温度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤1)中，所述阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液与所述醇的体积比为2:1～1:2。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述醇包括甲醇和/或乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述醇为甲醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤1)中，所述阿维莫泮中间体或其水合物粗品的水溶液是通过在无机碱的水溶液中使(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐充分进行水解反应而制备得到的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述无机碱的水溶液包括浓度为1重量％～15重量％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述无机碱的水溶液包括浓度为4重量％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在所述步骤1)中，将所述混合溶液的pH调节至5.0～7.0。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在所述步骤1)中，将所述混合溶液的pH调节至5.5～6.5。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在所述步骤1)中，将所述混合溶液的pH调节至6。
11.一种阿维莫泮中间体的纯化方法，其中所述阿维莫泮中间体为(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸，该方法包括：
i)在无机碱的水溶液中使(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯或其盐充分进行水解反应；
ii)过滤步骤i)得到的反应液，将所得滤液与醇以2:1～1:2的体积比混合；
iii)调节步骤ii)所得溶液的pH至小于或等于7；
iv)用乙酸乙酯对步骤iii)所得溶液进行萃取，浓缩所得有机相，从而得到纯化后的阿维莫泮中间体，
其中，整个过程均在室温下进行，室温是指10℃～30℃的温度。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯为选自(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯、(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸乙酯、(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸丙酯、(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸异丁酯、(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸正丁酯中的一种或几种。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸酯的盐为(αS,3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基-α-苄基-1-哌啶基丙酸甲酯盐酸盐。
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