CN101412689B - 一种非班太尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非班太尔的制备方法，其制备过程为先将O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液与碳酸二甲酯反应制得O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯，再由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺与水合肼反应制得2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，再将O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯与2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺反应制得非班太尔。本发明具有生产过程清洁安全和能实现工业化生产的优点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种取代苯基胍类化合物的制备方法，具体涉及抗寄生虫原料药非班太尔的制备方法。
二、背景技术
非班太尔，又名苯硫胍，化学名为N-[-[2，3-双-(甲氧羰基)-胍基]-5-(苯硫基)-苯基]-2-甲氧基乙酰胺，是一种动物肠胃抗寄生虫药物，对马体内的圆线虫、蛔虫、蛲虫和马尖尾线虫等，绵羊、牛和猪的普通胃肠道线虫、肺内寄生虫，具有良好效果。同时，非班太尔也是一种前体药物，在动物活体(如牛、马、羊)体内经代谢脱去甲氧乙酰基团，环合得到广谱高效安全的抗寄生虫药物芬苯达唑或奥芬达唑。
非班太尔最先由德国拜尔(BAYER AG)制药公司研制成功，并在专利DE3510684进行了报道；其合成工艺如下：
以O-甲基异脲氨基甲酸甲酯和氯甲酸甲酯为原料，缩合得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯，再与2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺缩合得到非班太尔产品；但是该专利的非班太尔制备工艺使用了氯甲酸甲酯。氯甲酸甲酯具有高毒性，会直接损害人体的呼吸系统组织，对眼睛具有持久性的刺激，并会灼伤表皮，使皮肤过敏等。同时，该工艺直接使用2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺为原料。2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺还原制备得到。目前大家采用的生产工艺为采用含硫无机化合物进行还原，会产生大量的含硫废水，污染重。尽管有文献报道可以采用加氢还原技术，但由于设备要求高，催化剂筛选和中毒等问题，目前仅限于实验室合成应用。
三、技术内容
为克服上述缺点，本发明的目的在于提供一种生产过程清洁安全、能实现工业化的非班太尔制备方法。
本发明的技术内容为：一种非班太尔的制备方法，其制备过程如下：
(1)、O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备过程：在惰性气体保护下，加入10～20重量％的O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入O-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的1.0～2.0倍的碳酸二甲酯(DMC)和O-甲基异脲氨基甲酸甲酯重量的1～10％的碳酸盐，在20～25℃温度下搅拌0.5～1小时；搅拌完毕，加热至回流，回流反应8～16小时；冷却至25～30℃，加入碳酸盐重量的10～20倍的水，保温搅拌0.5～1小时；分出甲苯层溶液，经减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95℃；蒸馏完毕，冷却至25～30℃，快速加入O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液重量的0.4～1倍的C1～C4的烷基醇；加毕，控制在20～30℃温度下搅拌1～2小时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的C1～C4烷基醇溶液；
(2)、2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备过程：在惰性气体保护下，将2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～C4烷基醇与2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的重量比为4:1～10：1；再加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的1～10％的活性炭和2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量的1～10％的三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量1～5倍的浓度为50～85重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收原加入量的40～80重量％的C1～C4烷基醇溶剂后，切入惰性气体，加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的2～8倍的水，在10～30℃温度下搅拌1～3小时，过滤，干燥得到2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品；
(3)、非班太尔的制备过程：在惰性气体保护下，加入步骤(1)中制得的0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的烷基醇溶液，加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的烷基醇溶液重量的0.2～0.5倍的C1～C4的烷基醇，再加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯摩尔量的0.7～0.9倍的步骤(2)中制得的2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至30～50℃，保温搅拌5～30分钟，过滤；滤液冷却至20～30℃，加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品摩尔量的1.5～3倍C1～C4有机酸，保温搅拌3～5小时；加入非班太尔晶种，在20～30℃温度下，搅拌13～16小时；过滤得非班太尔粗品，用非班太尔粗品重量的0.5～3倍重量的C1～C4烷基醇泡洗，干燥得非班太尔纯品。
本发明中的非班太尔制备的工艺路线如下：
在上述制备方法的步骤(1)中制备O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯时，O-甲基异脲氨基甲酸甲酯甲苯溶液的含量优选为13～15重量％；碳酸二甲酯(DMC)的用量优选为O-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的1.3～1.8倍；碳酸盐优选为碳酸钾，其用量优选为O-甲基异脲氨基甲酸甲酯重量的3～6％；回流反应时间优选为10～16小时；C1～C4烷基醇优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
在上述制备方法的步骤(2)中制备2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺时，C1～C4烷基醇优选甲醇、乙醇或异丙醇，其用量优选为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4～8倍；活性炭用量优选为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4～9％；三氯化铁用量优选为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量的3～7％；水合肼浓度优选为75～85重量％，其用量优选为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量2～4倍。
在上述制备方法的步骤(3)中制备非班太尔时，2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺用量优选为O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯摩尔量的0.7～0.9倍；C1～C4有机酸优选为甲酸、乙酸、丙酸；非班太尔晶种纯度优选为92％以上。
本发明与现有工艺相比所具有的优点如下：
1、制备O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的过程，采用绿色羰基化试剂碳酸二甲酯(DMC)替代高毒性的氯甲酸甲酯，提高制备过程的安全性。
2、采用清洁高效的水合肼还原工艺替代含硫无机化合物(硫化钠、硫氢化钠等)还原工艺，还原2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺制备2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，避免产生大量含硫废水，影响环境；同时，采用水合肼进行还原，产品收率超过75％，产品纯度超过97％。
四、具体实施例
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、
(1)、O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备：在氮气保护下，向3000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入1750克13.7重量％的O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液(折纯：239.8克O-甲基异脲氨基甲酸甲酯)，212克碳酸二甲酯(DMC)和8克碳酸钾，在20～25℃温度下搅拌1小时；搅拌完毕，加热至回流，回流反应12小时；冷却至30℃，加入140克水，保温搅拌1小时；分出甲苯层溶液，减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95℃；蒸馏完毕，冷却至30℃，快速加入800克甲醇；加毕，控制在25～30℃温度下搅拌2小时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品甲醇溶液，通过HPLC分析，得166.3克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯(折纯)，收率48.2％。
(2)、2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备：在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，800克甲醇，搅拌下加入9克活性炭和2.6克三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加100克80重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收600克甲醇，切入惰性气体，加入800克水，在25～30℃温度下搅拌3小时，过滤，干燥得到122.1克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品，收率79.3％。
(3)、非班太尔的制备：在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入步骤(1)中制得的O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯甲醇溶液(折纯：166.3克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯)，200克甲醇，步骤(2)中制得的200克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至45～50℃，保温搅拌20分钟，过滤；滤液冷却至20～23℃，加入100克乙酸，保温搅拌4小时；加入0.3克含量98.10％的非班太尔晶种，在20～25℃温度下，搅拌15小时；过滤得非班太尔粗品，用210克甲醇泡洗3次，过滤，干燥得134.7克非班太尔产品，收率43.5％(基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩尔量进行计算)。
实施例2、
(1)、O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备：在氮气保护下，向3000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入1750克14.8重量％的O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液(折纯：259克O-甲基异脲氨基甲酸甲酯)，250克碳酸二甲酯(DMC)和13克碳酸钾，在20～25℃温度下搅拌0.5小时；搅拌完毕，加热至回流，回流反应15小时；冷却至25℃，加入180克水，保温搅拌1小时；分出甲苯层溶液，减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95℃；蒸馏完毕，冷却至25℃，快速加入1000克乙醇；加毕，控制在25～30℃温度下搅拌2小时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品乙醇溶液，通过HPLC分析，得184.2克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯(折纯)，收率49.4％。
(2)、2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备：在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，1000克乙醇，搅拌下加入10克活性炭和4克三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加100克85重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收800克乙醇水混合物，切入惰性气体，加入800克水，在25～30℃温度下搅拌3小时，过滤，干燥得到127.8克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品，收率83.0％。
(3)、非班太尔的制备：在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入步骤(1)中制得的O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯乙醇溶液(折纯：184.2克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯)，300克乙醇，步骤(2)中制得的220克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至45～50℃，保温搅拌20分钟，过滤；滤液冷却至20～23℃，加入120克85重量％甲酸，保温搅拌4小时；加入0.3克含量98.10％的非班太尔晶种，在20～22℃温度下，搅拌15小时；过滤得非班太尔粗品，用250克乙醇泡洗3次，过滤，干燥得163.6克非班太尔产品，收率48.0％(基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩尔量进行计算)。
实施例3、
(1)、O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备：在氮气保护下，向3000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入1750克13.0重量％的O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液(折纯：227.5克O-甲基异脲氨基甲酸甲酯)，220克碳酸二甲酯(DMC)和10克碳酸钠，在20～25℃温度下搅拌1小时；搅拌完毕，加热至回流，回流反应15小时；冷却至29℃，加入120克水，保温搅拌1小时；分出甲苯层溶液，减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95℃；蒸馏完毕，冷却至30℃，快速加入800克异丙醇；加毕，控制在29～30℃温度下搅拌2小时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品甲醇溶液，通过HPLC分析，得174.2克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯(折纯)，收率53.2％。
(2)、2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备：在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，1000克异丙醇，搅拌下加入9克活性炭和3.1克三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加110克75重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收800克异丙醇水混合物，切入惰性气体，加入800克水，在25～30℃温度下搅拌3小时，过滤，干燥得到119.4克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品，收率77.5％。
(3)、非班太尔的制备：在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入步骤(1)中制得的O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯异丙醇溶液(折纯：174.2克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯)，250克异丙醇，步骤(2)中制得的207克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至45～50℃，保温搅拌30分钟，过滤；滤液冷却至28～30℃，加入120克85重量％甲酸，保温搅拌4小时；加入0.3克含量98.10％的非班太尔晶种，在20～25℃温度下，搅拌16小时；过滤得非班太尔粗品，用210克异丙醇泡洗3次，过滤，干燥得145.6克非班太尔产品，收率45.4％(基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩尔量进行计算)。
Claims (4)
1.一种非班太尔的制备方法，其制备过程如下：
(1)、O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备过程：在惰性气体保护下，加入10～20重量％的O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入O-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的1.0～2.0倍的碳酸二甲酯和O-甲基异脲氨基甲酸甲酯重量的1～10％的碳酸盐，在20～25℃温度下搅拌0.5～1小时；搅拌完毕，加热至回流，回流反应8～16小时；冷却至25～30℃，加入碳酸盐重量的10～20倍的水，保温搅拌0.5～1小时；分出甲苯层溶液，经减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95℃；蒸馏完毕，冷却至25～30℃，快速加入O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液重量的0.4～1倍的C1～C4的烷基醇；加毕，控制在20～30℃温度下搅拌1～2小时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的C1～C4烷基醇溶液；
(2)、2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备过程：在惰性气体保护下，将2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～C4烷基醇与2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的重量比为4∶1～10∶1；再加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的1～10％的活性炭和2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量的1～10％的三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量1～5倍的浓度为50～85重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收原加入量的40～80重量％的C1～C4烷基醇溶剂后，切入惰性气体，加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的2～8倍的水，在10～30℃温度下搅拌1～3小时，过滤，干燥得到2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品；
(3)、非班太尔的制备过程：在惰性气体保护下，加入步骤(1)中制得的O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的烷基醇溶液，加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的烷基醇溶液重量的0.2～0.5倍的C1～C4的烷基醇，再加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯摩尔量的0.7～0.9倍的步骤(2)中制得的2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至30～50℃，保温搅拌5～30分钟，过滤；滤液冷却至20～30℃，加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品摩尔量的1.5～3倍C1～C4有机酸，保温搅拌3～5小时；加入非班太尔晶种，在20～30℃温度下，搅拌13～16小时；过滤得非班太尔粗品，用非班太尔粗品重量的0.5～3倍重量的C1～C4烷基醇泡洗，干燥得非班太尔纯品。
2.根据权利要求1所述的非班太尔的制备方法，其特征为在步骤(1)中制备O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯时，O-甲基异脲氨基甲酸甲酯甲苯溶液的含量为13～15重量％；碳酸二甲酯的用量为O-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的1.3～1.8倍；碳酸盐为碳酸钾，其用量为O-甲基异脲氨基甲酸甲酯重量的3～6％；回流反应时间为10～16小时；C1～C4烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的非班太尔的制备方法，其特征为在步骤(2)中制备2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺时，C1～C4烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，其用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的5～8倍；活性炭用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4～9％；三氯化铁用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量的3～7％；水合肼浓度为75～85重量％，其用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量2～4倍。
4.根据权利要求1所述的非班太尔的制备方法，其特征为在步骤(3)中制备非班太尔时，2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺用量为O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯摩尔量的0.7～0.9倍；C1～C4有机酸为甲酸、乙酸、丙酸；非班太尔晶种纯度为92％以上。
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