CN108047163A - 一种瑞格列奈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种瑞格列奈的制备方法。本发明提供了一种瑞格列奈的制备方法，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，‑5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，‑5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。本发明制备方法在缩合反应中采用三甲基乙酰氯为催化剂并控制缩合反应的温度，实验结果表明制得的瑞格列奈收率及质量得到了明显的提高。

Description

一种瑞格列奈的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种瑞格列奈的制备方法。
背景技术
瑞格列奈(repaglinide)是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，为甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物。临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。本品可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，本品与β-细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在Ⅱ型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，其主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会再组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的Ⅱ型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为Ⅱ型糖尿病的治疗提供一种新的手段。
但是，现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产。
发明内容
本发明还提供了一种瑞格列奈的制备方法，用于解决现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产的问题。
本发明的具体技术方案如下：
一种瑞格列奈的制备方法，包括：
步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；
步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到式(Ⅰ)所示的缩合产物；
步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。
步骤a)的反应式如下：
步骤b)的反应式如下：
步骤c)的反应式如下：
优选的，所述步骤b)中所述维持温度搅拌的时间为0.1～3h；
所述步骤b)中所述缩合反应的时间为0.5～3h。
优选的，所述步骤b)中所述析晶的溶剂为甲苯和石油醚的混合溶液。
优选的，所述步骤b)中所述甲苯和石油醚的混合溶液中甲苯和石油醚的体积比为1：6.3～6.6。
优选的，所述步骤b)中所述析晶的初始固液比为1：18～22。
进一步的，步骤c)之后还包括：
步骤d)将所述瑞格列奈进行精制；
所述精制具体为：依次丙酮溶解、活性炭脱色、过滤和结晶。
优选的，所述步骤d)中所述丙酮溶解的温度为20～50℃。
优选的，所述步骤d)中所述结晶的温度为20～50℃。
优选的，所述步骤d)中所述结晶的搅拌转速为20～80rpm。
优选的，所述步骤b)中所述洗涤为依次水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤。
综上所述，本发明提供了一种瑞格列奈的制备方法，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。本发明制备方法在缩合反应中采用三甲基乙酰氯为催化剂并控制缩合反应的温度，实验结果表明制得的瑞格列奈收率及质量得到了明显的提高。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞格列奈的制备方法，用于解决现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产的问题。
本发明制备方法以瑞格胺谷氨酸盐为起始原料，先游离出瑞格胺，在三甲基乙酰氯催化下与瑞格酸进行缩合反应，再经过水解反应得到瑞格列奈，最后用丙酮精制得到精制瑞格列奈，该制备方法经济、简便、能适应于工业化生产。在缩合反应中，采用三甲基乙酰氯为催化剂，控制缩合反应温度，缩合产物采用甲苯-石油醚混合溶剂冲析结晶，使缩合产物外观色呈白色或浅黄色，缩合反应收率、质量有了稳步的提高，解决了现有缩合产物受温度影响会产生颜色，最终使瑞格列奈外观颜色、质量难以控制的问题；在水解反应中经过对碱的配比摸索，发现质量分数1％-7％的浓度的碱液中，质量分数4％的浓度的碱液效果最好，最终使水解反应充分完全，所得粗品的含量有在精制中改善了溶剂种类、改变溶剂的用量以及结晶的方法，采用丙酮溶解、活性炭脱色、结晶的方法进行精制，使得精制瑞格列奈的收率及质量有了明显的提高。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(一)游离反应
在3L反应瓶中投入瑞格胺谷氨酸盐及1600ml纯化水，加入480ml(312g)石油醚，搅拌状态0℃±5℃滴加新配制的15％氢氧化钠溶液(38.4g氢氧化钠+217.6g纯化水)，滴加时间为10～20min，测得反应液pH为14。滴加结束并搅拌30min后，用480ml(312g)石油醚进行提取，提取次数为3次，每次提取搅拌5min，静止15～20min。合并有机层，用320ml饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤次数为3次，洗涤至pH为8～9，每次洗涤搅拌5min，静止15～20min；再用320ml饱和氯化钠进行洗涤，洗涤次数为3次，洗涤至pH为6～7，每次洗涤搅拌5min，静止15～20min。合并有机层，加无水硫酸镁100g脱水干燥，室温搅拌1min，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤，合并滤液，减压浓缩至石油醚挥尽，减压浓缩的真空度大于等于0.08MPa，减压浓缩的水浴温度在36℃以下，得到瑞格胺(游离产物)87.6～90.4g，收率为95％～100％，HPLC检测纯度大于等于97.0％。
表1游离反应的投料配比
(二)缩合反应
在3L反应瓶中加入瑞格酸及640ml(554.24g)甲苯，搅拌冷却至内温5℃以下，加入三乙胺，搅拌15min，反应液澄清后，于内温0℃±5℃滴加三甲基乙酰氯和288ml(249.41g)甲苯组成的混合液，滴加完后维持温度搅拌1h。并在0℃±5℃下滴加游离反应得到的瑞格胺及160ml(138.56g)甲苯组成的混合液，再于0℃～5℃下保温反应3h开始取样，HPLC跟踪反应确定终点，于-5℃～5℃放置过夜。第二天用800ml纯化水洗涤，洗涤次数为3次，每次洗涤搅拌5min，静止15～30min；再用800ml饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤次数为3次，每次洗涤搅拌5min，静止15～30min；再静止、分层；最后用800ml饱和氯化钠洗涤至溶液pH为6～7，洗涤次数为3次，每次洗涤搅拌5min，静止15～30min。合并有机层，水浴温度在36℃以下，减压浓缩甲苯，得残留物重约为440g时，加入2400ml(1560g)石油醚进行冲析结晶，室温间隙搅拌3h，0℃±5℃冷却搅拌3h。过滤除去滤液后用预冷的240ml(156g)石油醚洗涤，抽干，放入真空度大于等于0.08MPa的真空烘箱于60～70℃干燥至恒重。得缩合产物132.29～167.57g，收率为75％～95％，HPLC检测纯度大于等于79％。
表2缩合反应的投料配比
(三)水解反应
在3L反应瓶中搅拌下投入缩合反应得到的缩合产物及95％乙醇，升温至40℃溶解，并于55～60℃滴加氢氧化钠水溶液(滴加时间为5～15min)，继续于60℃保温反应2h，TLC跟踪反应结果，反应结束后在40～45℃下滴加盐酸水溶液(滴加时间为5～15min，调节pH至6～7)，室温间隙搅拌3h，-5℃～5℃放置过夜。第二天过滤，滤饼用大量纯化水洗涤至水层呈清液，抽干，放入真空度大于等于0.08MPa的真空烘箱于60～70℃干燥至恒重。得瑞格列奈(水解产物)118.6～125.2g，收率为85～95％，HPLC检测纯度大于等于98.5％。其中，氢氧化钠水溶液配置为：4g AR氢氧化钠固体+96g纯化水，溶解澄清；盐酸溶液配置为：11gAR盐酸+100g纯化水。
表3水解反应的投料配比
原料名称 规格 投料量 分子量 摩尔比 重量比
缩合产物 HPLC≥97.％ 140g 480 1 1
95％乙醇 873.74g(1106ml) 46 6.24
氢氧化钠溶液 配置 434g 40 1.49 3.1
盐酸溶液 配置 434g 36.5 1.49 3.1
纯化水 8400g(8400ml) 18 60
(四)精制
在3L反应瓶中投入计算量的瑞格列奈和1440ml(1137.60g)丙酮，开启搅拌，加热至内温50℃左右，待固体全部溶解后，加入767活性炭，继续升温至58～60℃回流30min。趁热过滤，滤饼用420ml(331.80g)丙酮洗涤，合并滤液，投入结晶反应瓶中，于50～55℃左右，70～80rpm转速搅拌滴加预热至50～55℃的纯化水(滴加时间约15min)。滴加完后，在50～55℃之间搅拌2h，室温搅拌1h，冷却至0～5℃搅拌2h。过滤，滤饼用50％丙酮水溶液(V/V)约60ml洗涤，抽干，放入真空度大于等于0.08MPa的真空烘箱于70～80℃干燥至恒重，得瑞格列奈(精制产物)98～117.6g，收率为82～98％，质量全项分析结果合格。
表4精制的投料配比
需要说明的是，本发明瑞格列奈的制备方法小试及逐级放大实验均可制备瑞格列奈。
实施例2
根据实施例1游离反应的步骤进行多次游离反应，结果如表5所示。
表5多次游离反应结果
实施例3
根据实施例1缩合反应的步骤进行多次缩合反应，结果如表6所示。
表6多次缩合反应结果
实施例4
根据实施例1水解反应的步骤进行多次水解反应，结果如表7所示。
表7多次水解反应结果
实施例5
根据实施例1精制的步骤进行多次精制，结果如表8所示。
表8多次精制结果
实施例6
分别使用催化剂三甲基乙酰氯和二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)进行实施例1中的缩合反应，结果如表9所示。
结果表明：在缩合反应中采用三甲基乙酰氯作为催化剂结果反应收率高、缩合产物质量稳定。此外，DCC作为催化剂进行缩合反应会产生副产物二环己基脲，二环己基脲较难除去；并且DCC有毒性，不太适应工业化生产。
表9使用不同催化剂的缩合反应结果
实施例7
进行实施例1中的缩合反应，但在瑞格胺滴加入瑞格酸与三甲基乙酰氯等组成的混合液中采用不同的保温温度进行缩合反应，结果如表10所示。
结果表明：在缩合反应中，在瑞格胺滴加入瑞格酸与三甲基乙酰氯等组成的混合液中不同的保温温度对缩合产物的收率和质量有影响，保温温度为0～5℃时，反应收率高、缩合产物质量稳定。
表10不同保温温度的缩合反应结果
实施例8
进行实施例1中的缩合反应，但在缩合反应的冲析结晶中采用不同的结晶溶剂，结果如表11所示。
结果表明：在缩合反应中，残留产物(缩合物粗品)可以通过用甲苯与石油醚混合溶液或者乙酸乙酯与石油醚混合溶液进行结晶，这二种混合溶液对缩合反应的收率、质量、操作有较大的影响。与乙酸乙酯和石油醚混合溶液相比，缩合产物使用甲苯和石油醚的混合溶液时结晶收率高、缩合产物质量稳定，并且使用结晶溶液为甲苯和石油醚的混合溶液时，结晶操作更简便。
表11缩合反应中不同结晶溶剂的结晶结果
实施例9
进行实施例1中的缩合反应，但在缩合反应的冲析结晶中结晶混合溶剂采用不同的配比，结果如表12所示。
结果表明：在缩合反应中，甲苯与石油醚混合溶剂之间的配比对缩合反应的收率、质量有一定的影响，缩合产物使用甲苯：石油醚＝1：6.3～6.6的混合溶液时结晶收率高、缩合产物质量稳定。
表12缩合反应中结晶溶剂不同配比的结晶结果
实施例10
进行实施例1中的缩合反应，但在缩合反应的冲析结晶中结晶混合溶剂的用量不同，结果如表13所示。
结果表明：在缩合反应中，残留产物(缩合产物粗品)通过采用甲苯与石油醚＝1：(范围值)混合溶剂进行结晶，残留产物(缩合产物粗品)与(甲苯与石油醚)混合溶剂之间的配比对缩合产物的收率和质量有较大的影响，缩合产物粗品：(甲苯与石油醚)混合溶剂＝1：18-22时结果反应收率高、缩合产物质量稳定。
表13缩合反应中不同结晶溶剂用量的结晶结果
实施例11
进行实施例1中的精制操作，在精制过程中，使用丙酮溶解、活性炭脱色、过滤、结晶的方法。但在结晶中采用不同的温度，结果如表14所示。
结果表明：结晶中采用不同的温度会对精制反应的收率、质量产生较大的影响，在精制过程中，采用在50℃丙酮溶液中滴加的50℃纯水所析出的瑞格列奈的收率最高、质量最佳。
表14精制中不同结晶温度的结晶结果
表中，<1>丙酮温度50℃，滴加水温度50℃；<2>丙酮温度50℃，滴加水温度20℃；<3>丙酮温度20℃，滴加水温度20℃。
实施例12
进行实施例1中的精制操作，在精制过程中，使用丙酮溶解、活性炭脱色、过滤、结晶的方法。但在结晶中采用不同的搅拌转速，结果如表15所示。
结果表明：不同的搅拌转速对结晶到的瑞格列奈质量、晶型有较大的影响，在精制过程中，搅拌转速为20～80rpm时，结晶析出的成品收率高、质量佳。
表15精制中不同搅拌转速的结晶结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于，包括：
步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；
步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到式(Ⅰ)所示的缩合产物；
步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述维持温度搅拌的时间为0.1～3h；
所述步骤b)中所述缩合反应的时间为0.5～3h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述析晶的溶剂为甲苯和石油醚的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述甲苯和石油醚的混合溶液中甲苯和石油醚的体积比为1：6.3～6.6。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述析晶的初始固液比为1：18～22。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)之后还包括：
步骤d)将所述瑞格列奈进行精制；
所述精制具体为：依次丙酮溶解、活性炭脱色、过滤和结晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中所述丙酮溶解的温度为20～50℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中所述结晶的温度为20～50℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中所述结晶的搅拌转速为20～80rpm。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述洗涤为依次水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤。
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