CN105153004A - 一种制备维格列汀的改进的工业化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的维格列汀的新的制备方法，方法包括以L-脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯和四氢呋喃发生酰化反应，反应后经抽滤所得滤液不需分离纯化，直接与三氟乙酸酐发生脱水反应，生成(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(II)；精制后的(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇(III)和碳酸钾、碘化钾反应，在丙酮中，生成(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3，7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(I)，再经过形成钙的复盐，乙酸乙酯和丁酮的精制，得到纯的维格列汀(化合物wg-0)。经改进后的合成工艺，反应步骤少，操作简便，后处理简单，设备成本、员工成本以及时间成本显著下降，产率高，产品质量明显提高，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及通用名为维格列汀(wg-0)化合物改进的工业化工艺，维格列汀的中文化学名为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3，7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基吡咯烷-2-甲腈。结构式为：
维格列汀是通过一个关键中间体(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(II，简称wg-3)和1-氨基金刚烷-3-醇(III)进行亲核取代反应而来。
背景技术
维格列汀是一种糖尿病治疗药物，已经在中国上市。关于维格列汀研究也比较多，也有涉及合成及纯化的专利及文章发表。但是在工业化过程中，这些专利或文献均存在这样或那样的问题，主要是(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(wg-3)的纯度低，及亲核反应副反应过多。
专利WO0034241提供了一种制备维格列汀的方法。将L-脯氨酰胺在四氢呋喃和碳酸钾的条件下经氯乙酰氯酰化后，经硫酸钠干燥滤液后，向滤液中加入三氟乙酸酐进行脱水反应，经反复纯化后得到(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(II，简称wg-3)。然后(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(wg-3)和1-氨基金刚烷-3-醇(III)在碳酸钾和二氯甲烷的条件下反应获得维格列汀粗品，最后在硅胶上用SIMS/Biotage闪式色谱系统纯化。本方法没有说明收率。
CN201080049356专利提供了维格列汀氯化钙三水合物(1∶1∶3)复合物制备方法、维格列汀氯化钙三水合物(1∶1∶3)复合物的重结晶以及由维格列汀氯化钙三水合物(1∶1∶3)复合物制备维格列汀碱的方法。
对于WO0034241专利，本工艺对WO0034241专利的工艺进行了改进。首先，WO0034241专利中酰化反应后将滤液用硫酸钠进行干燥，而本工艺省去此步操作，直接进行反应。其次，WO0034241专利中亲核取代反应中的反应条件是0℃下搅拌2小时并且在室温下6天，而本工艺是在控温60℃、反应时间约4小时，在很大程度上降低了时间成本。此外，WO0034241专利所使用的SIMS/Biotage闪式色谱系统纯化方法不太适合于工业化生产，本工艺针对维格列汀的纯化方法做出了具体详细的阐述，使纯化方法更适合于工业化生产。
对于CN201080049356专利，本工艺对其进行了改进。首先，CN201080049356专利中对维格列汀氯化钙三水合物(1∶1∶3)复合物在乙醇、水和乙腈的条件下进行了重结晶。本工艺省去重结晶操作。其次，维格列汀氯化钙三水合物(1∶1∶3)复合物制备的方法中使用了异丙醇将维格列汀溶解，而本工艺中没有使用到异丙醇。再次，由维格列汀氯化钙三水合物(1∶1∶3)复合物二氯甲烷相用饱和氯化钠反萃取一次，使得到的维格列汀碱纯度更高。同时，CN201080049356专利中没有进行对维格列汀碱进行精制，而本工艺选择无水乙醇对维格列汀碱进行了精制，降低了杂质的含量。
本发明对维格列汀的制备工艺在合成、纯化和精制的工艺中进行了改进和创新，操作更加简便、快速，时间成本、设备成本以及员工成本显著下降，并且本工艺是经实验室研究成熟后进行的中试工艺的研究，对适于工业化大规模生产更具有说服力。
发明内容
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变以及日趋紧张的生活节奏等诸多因素，全球糖尿病发病率迅速增加，糖尿病现已成为继心血管病和肿瘤之后，第三位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病会对患者的心、脑、肾、血管、神经、皮肤等具有严重危害的作用，且伴有并发症。据国内调查报告表明，在世界上糖尿病人的并发症发生地最早、最多、最严重的国家是中国。
维格列汀(Vildagliptin)是瑞士诺华公司研发的一种具有竞争性、可逆性、选择性的DPP-4抑制剂，应用于2型糖尿病的治疗。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上，2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，一般认为，发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。维格列汀是一种有效且可逆的特异性DPP-4抑制剂，通过与靶酶DPP-4结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP-4对GLP-1的降解。在提高GLP-1浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，并且对体重无明显影响。
维格列汀片已于2007年9月获得欧盟委员会批准，正式在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市，自上市仅2008年的销售额就达到了4300万美元。维格列汀能单独使用也能与格列苯脲、吡格列酮联合使用来控制糖尿病人的血糖，效果显著，具有良好的耐受性，并且副作用少，无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的治疗2型糖尿病的药物。2011年8月15日维格列汀片(商品名为“佳维乐”)在中国作为进口药品上市，目前国内没有制药公司在生产此药，因此维格列汀具有广阔的开发和应用的价值。
制备方法如下：以L-脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯和四氢呋喃发生酰化反应后，不需分离，直接与三氟乙酸酐发生脱水反应，生成(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈；(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在碳酸钾、碘化钾的条件下，在丙酮中进行反应，生成(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3，7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基吡咯烷-2-甲腈，再经过形成钙的复盐，乙酸乙酯和丁酮的一系列的纯化和精制，得到wg-0。具体的合成路线如下：
本发明是在上述方法一的基础上，通过改变反应条件，使前两步反应缩减为一步反应，改进了维格列汀的制备方法，操作更加简便、快速，时间成本、设备成本以及员工成本显著下降，并且本制备方法是经实验室研究成熟后进行的工业化工艺的研究，对适于工业化大规模生产更具有说服力。上述制备方法中酰化反应和脱水反应成为一步反应，省去中间的分离纯化过程，明显地缩短了操作时间，简化了工艺流程；在亲和反应过程中优化了反应条件，缩短了反应时间，降低了成本；精制工艺中的复盐及重结晶更加适合工业化。
酰化反应中的投料比优选n(L-脯氨酰胺)∶n(三乙胺)∶n(氯乙酰氯)＝1∶1.75∶1.2
亲核取代反应中的投料比优选n((-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈)∶n(3-氨基-1-金刚烷醇)∶n(无水碳酸钾)＝1∶1.5∶4
说明书附图1为(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(式II)的化学结构式。
说明书附图2为3-氨基-1-金刚烷醇(式III)的化学结构式。
说明书附图3为亲核取代反应方程式。
具体实施方式
下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
(1)酰化反应
将wg-11400g和四氢呋喃40g加入反应釜中室温搅拌溶解，搅拌15分钟后滴加三乙胺2000g(滴加过程中温度变化不大)，滴毕冷却降温至-2℃～-10℃，控温-10℃～--5℃滴加氯乙酰氯1700g(滴下时有白色烟气生成)；滴毕保温反应1小时(HPLC检测wg-1残留小于5％；反应完毕反应液为浅紫色混悬液)。摩尔收率在60％～78％之间。
(2)脱水反应
将上步所得wg-2溶液，冷却降温至0℃以下，并控温0℃～-5℃滴加TFAA5200g(滴加初期有白色烟雾生成)；滴毕反应液呈浅咖啡色，保温0℃～-5℃搅拌反应约2小时(HPLC检测wg-2的残留，残留小于5％时达到反应终点)；反应毕，控温15℃以下用碱调PH至6～7，将反应液减压浓缩蒸除THF，得液体浓缩物。浓缩液用乙酸乙酯进行萃取；合并有机相，用饱和氯化钠10L洗涤有机相，无水硫酸钠120g干燥脱水1小时，滤除干燥剂，滤液浓缩，搅拌下向滴加异丙醇20L，滴毕降温至0℃以下搅拌1小时至固体充分析出，过滤，45℃鼓风、减压干燥各2个小时得产品wg-3。摩尔收率∶酰化、脱水两步反应总收率50％～60％(以L-脯氨酰胺计)，酰化、脱水每一步的摩尔收率在60％～80％之间。
(3)(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈的精制
在反应釜中加入wg-3(质量)三倍量体积的乙醇，下加入wg-3粗品，逐步升温wg-3逐渐溶解，加入wg-3质量3％的活性炭脱色搅拌，过滤，滤液搅拌下缓缓降温，抽滤，真空干燥各两个小时得精制wg-3。
(4)亲核取代反应
将丙酮加入反应釜中，搅拌下加入wg-42000g、无水碳酸钾381g、wg-31500g，逐步升温(外浴设定100℃)，当反应液温度到到达40℃时开始计时反应约4小时；热过滤除去固体不溶物；浓缩除去丙酮，得到大量的固体，将所得固体鼓风干燥2小时，45℃真空干燥2小时得wg-0粗品。摩尔收率为80％～90％(以wg-3计)。反应方程式见说明书附图3。
(5)维格列汀复合物的制备
将无水乙醇3000ml和纯化水1000g加入反应釜中搅拌下加入无水氯化钙600g，室温搅拌至氯化钙完全溶解，开启外浴加热，加入wg-01300g粗品完全溶解后再搅拌10分钟，缓缓加入乙腈20L，乙腈加毕时有大量的白色固体析出，关闭外浴加热并逐步降温搅拌1小时，过滤，白色固体45℃鼓风、真空干燥各2小时得维格列汀复合物。摩尔收率为70％～80％(以维格列汀三水氯化钙为终产品计)。
(6)维格列汀游离碱粗品的制备
将配置好的10w/w％的碳酸钠溶液6000ml投入反应釜中，搅拌下一次性加入维格列汀复合物1500g快速搅拌1分钟，加入氯化钠7730g并用20L二氯甲烷连续萃取反应液，用饱和氯化钠56ml反萃一次，二氯甲烷相加入无水硫酸钠5560g脱水1小时，过滤，滤液浓缩至干，滴加乙酸乙酯4000ml析晶，过滤，所得产品45℃鼓风、真空干燥各2小时，得维格列汀游离碱粗品。摩尔收率为80％～90％。
(7)维格列汀游离碱粗品的精制
反应釜中加入无水乙醇4000ml，搅拌下加入维格列汀游离碱粗品2000g，升温至内温55±5℃(外浴设定60℃)搅拌至固体全部溶解(呈澄清状)再搅拌20分钟，缓缓降温，当反应液稍变浑浊有晶体析出时(内温为40℃左右时)，停止降温和搅拌养晶20分钟，继续搅拌和降温当内温将至-3+2℃时搅拌析晶1小时，抽滤，所得白色固体45℃鼓风、真空干燥各两个小时得维格列汀游离碱。摩尔收率90％～95％。
Claims (10)
1.一种制备维格列汀即(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3，7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基吡咯烷-2-甲腈(I，简称wg-0)的改进的工业化工艺，其制备步骤如下：
(1)酰化脱水反应：以L-脯氨酰胺(简称wg-1)为原料，与氯乙酰氯在四氢呋喃中发生酰化反应后生成(2S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺(简称wg-2)；所得产物经抽滤后，滤液不需分离，直接与三氟乙酸酐发生脱水反应，生成(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(II，简称wg-3)。
(2)(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈的精制：使用乙醇和活性炭。
(3)亲核取代反应(维格列汀粗品的制备)：(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇(III，简称wg-4)在碳酸钾、碘化钾的条件下，在丙酮中生成维格列汀(wg-0)粗品。
(4)维格列汀复合物的制备：在乙醇、纯化水和氯化钙的条件下，乙腈和维格列汀粗品作用生成维格列汀复合物。
(5)维格列汀游离碱粗品的制备：经萃取、反萃取、过滤、析晶得维格列汀游离碱粗品。
(6)维格列汀游离碱粗品的精制：选择重结晶方法精制维格列汀游离碱。
此合成方法特征是：酰化反应和脱水反应之间不需纯化分离，成为一步反应；维格列汀的粗品制备优选了条件，使更容易工业化。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于酰化反应和脱水反应是一步反应，不需纯化分离。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于酰化反应时较优工艺条件为：n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酰胺)＝1.0～1.2∶1，反应时间为1～3小时，反应温度为5℃至-15℃。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于酰胺脱水时较优的反应工艺为：滴加三氟乙酸酐时(2S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺的溶液的温度选择在0℃以下，优先选择在-5℃～-20℃的控温条件下。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于亲核取代的溶剂为丙酮。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于亲核取代反应中n(3-氨基-1-金刚烷醇)∶n((-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈)等于1.0～1.5∶1，反应温度优选40℃～60℃。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于维格列汀游离碱粗品的精制中使用的溶剂优选乙醇。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于维格列汀游离碱粗品的精制中加入维格列汀游离碱粗品溶解后当内温是35℃至45℃时，停止搅拌进入养晶过程。
9.权利要求8所述的养晶时间为5分钟～20分钟。
10.权利要求1所述的方法，其特征在于(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈的精制工艺中，m(活性炭)∶m((-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈)优先选择3∶100。
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