CN103804204B - 一种制备维达列汀关键中间体3‑氨基‑1‑金刚烷醇的方法 - Google Patents
一种制备维达列汀关键中间体3‑氨基‑1‑金刚烷醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备3‑氨基‑1‑金刚烷醇的方法，是以价格便宜的盐酸金刚烷胺与为起始原料，采用换用不同酸的混酸法制备3‑氨基‑1‑金刚烷醇。主要特征在于反应中发烟硫酸、三氟乙酸、硝酸、盐酸金刚烷胺的投料比，以及反应过程中温度、时间的控制，从而大大提高了产品的收率。另外本发明还具有原料易获取，价格便宜，操作简单，反应条件温和，时间较短，对环境污染较小，溶剂可回收利用降低成本等优点，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，涉及一种维达列汀关键中间体3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病是长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。它是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿患者，估计到2025年，患者数目将增加到3.5亿。在绝大多数国家，糖尿病是第四大致死疾病，如果不治疗或治疗不达标，Ⅱ型糖尿病将导致心脏和肾脏疾病、失明以及血管和神经病变。2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗糖尿病新药维达列汀获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市，其与默克公司2006年FDA批准上市的西他列汀同属IV型二肽基肽酶(DPP_4)抑制剂，它是一种全新的、一天一次用于Ⅱ型糖尿病的口服药物，是同类药物中唯一能与其它降糖药物广泛联合使用的药物。国际糖尿病联盟估计，在发达国家中约有2800万Ⅱ型糖尿病患者，其中一半以上的患者尽管使用药物治疗其血糖水平仍未控制达标，然而维达列汀能显著降低血糖水平，但不会导致现有药物像SU和TZD类药物常见的体重增加和低血糖等不良反应。有了维达列汀现在可以采用其他的治疗方式使患者达标，与最常用的口服降糖药联合使用时，维达列汀使绝大多数Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平显著下降，包括各种种族的患者、老年患者和血糖水平控制不达标的患者。胰岛功能失常会导致Ⅱ型糖尿病患者的高血糖，而维达列汀通过全新的作用机制直接针对胰岛功能失常，刺激胰岛素分泌和抑制胰升血糖素的过度分泌，从而控制血糖水平。
合成维达列汀的中间体有3-氨基-1-金刚烷醇和（S）-1-（2-氯乙酰基）-吡咯烷-2-甲腈，而成功合成维达列汀至关重要的一步就是合成3-氨基-1-金刚烷醇，另外3-氨基-1-金刚烷醇还具有治疗强直性昏厥症的功效。文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法有两种：一种是通过l，3-金刚烷二胺在特定条件下脱去一个氨基并水解的方法合成，这种方法步骤多、反应选择性和产率都较低、成本高；另一种是采用三氟过氧化丙酮对金刚烷胺进行选择性氧化，这种方法的原料三氟过氧化丙酮难以获得且不稳定，工业化难度大。本工艺以现有的盐酸金刚烷胺作为起始原料，采用以硝酸、发烟硫酸、三氟乙酸为体系的混酸法制备3-氨基-1-金刚烷醇，这种方法具有原料来源充分、反应时间短、操作简单、反应条件温和、产率高的特点，对产品的工业化生产有重大的意义。
发明内容
本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备维达列汀关键中间体3-氨基-1-金刚烷醇的方法，建立高效的合成路线。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种制备3-氨基-1-金刚烷醇方法，包括以下步骤：
（1）将三氟乙酸及发烟硫酸置于冰浴下冷却片刻后，搅拌下滴加硝酸，继续搅拌待温度降到0℃后，分批次加入盐酸金刚烷胺，搅拌2～3小时后撤去冰浴，控温在15～30℃下搅拌8～15个小时后，搅拌下向反应液中逐个加入冰块至反应液澄清为止，将反应液移至冰浴下继续搅拌30min，撤去冰浴，搅拌下分批次加入氢氧化钾或氢氧化钠中和，至溶液为强碱性后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
（2）将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用二氯甲烷、氯仿有洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸钠、硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸去部分溶剂后析晶，抽滤得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品，纯度99％以上。
进一步，步骤（1）中发烟硫酸与硝酸的比例为15：1；三氟乙酸与硝酸的比例为3：1；硝酸与盐酸金刚烷胺的比例为2：1时效果最好。
进一步，步骤（1）中搅拌2～3小时后撤去盐冰浴，控温在20℃下搅拌10个小时后效果最好。
进一步，步骤（1）中在30～40min内逐渐分6～8次加盐酸金刚烷胺和89%氢氧化钾，效果最好。
进一步，步骤（2）中所得固体用二氯甲烷溶解、洗涤，合并溶液，无硫酸镁干燥，抽滤，效果最好。
进一步，步骤（2）中旋蒸去部分溶剂后析晶，抽滤得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶，析晶和重结晶过程中母液可积攒后重复结晶。
本发明之一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的方法，采用了价格便宜的盐酸金刚烷胺为起始原料，通过换用不同的酸和调整它们的比例从而改变酸性反应体系，调整反应时的温度、时间以及所用的溶剂，使目标产物的收率大大提高，并且使用过后的二氯甲烷、氯仿可回收利用，降低了成本。另外本发明还具有原料易得，步骤简单，易操作等优点，适用于工业化生产。产品收率达86%，高效液相色谱纯度在99%以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
（1）在带有温度计和尾气吸收装置的三口瓶中加入42ml三氟乙酸和200毫升发烟硫酸，在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加14毫升65%浓硝酸，搅拌20～30min，待温度降至0℃时，30min内分6次加入19g盐酸金刚烷胺，搅拌2小时后撤去冰浴，控温在20℃下，搅拌10小时后，向反应液中逐个加入冰块至反应液为澄清墨绿色时，将反应液移至冰浴下搅拌30min，反应液变为白色后，撤去冰浴，搅拌下分批次加入89%氢氧化钾中和，至溶液为碱性后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
（2）将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用二氯甲烷溶解、洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，除去部分溶剂后静置或放入冰箱中，析晶，抽滤，得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品14.6g，纯度99％以上。
实施例2
（1）在带有温度计的1000ml三口瓶中加入85ml三氟乙酸和400毫升发烟硫酸，在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加28毫升65%浓硝酸，搅拌20min，待温度降至0℃时，30min内分8次加入40g盐酸金刚烷胺，搅拌3小时后撤去冰浴，控温在20℃下，搅拌10小时后，向反应液中逐个加入冰块至反应液为澄清墨绿色时，将反应液移至冰浴下搅拌30min，撤去冰浴，搅拌下分批次加入89%氢氧化钾中和，至溶液pH为14后继续搅拌，产生白色稠厚固体；（2）将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用二氯甲烷洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，除去部分溶剂后静置，析晶，抽滤，得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品30g，纯度99％以上。
实施例3
（1）在带有温度计和尾气吸收装置的三口瓶瓶中加入170毫升三氟乙酸，和800毫升发烟硫酸，在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加56毫升65%浓硝酸，搅拌30min，待温度降至0℃时，30min内分8次加入76g盐酸金刚烷胺，搅拌3小时后撤去冰浴，控温在20℃下，搅拌10小时后，向反应液中逐个加入冰块至反应液为澄清时，将反应液移至冰浴下搅拌30min，反应液变为白色后，撤去冰浴，搅拌下分批次加入89%氢氧化钾中和，至溶液为强碱性后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
（2）将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用氯仿洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，除去部分溶剂后静置或放入冰箱中，析晶，抽滤，得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品58g，纯度99％以上。
Claims (4)
1.一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的方法，包括以下步骤：
(1)将三氟乙酸及发烟硫酸置于冰浴下冷却片刻后，搅拌下滴加硝酸，继续搅拌待温度降到0℃后，分批次加入盐酸金刚烷胺，搅拌2～3小时后撤去冰浴，控温在15～30℃下搅拌8～15个小时后，搅拌下向反应液中逐个加入冰块至反应液澄清为止，将反应液移至冰浴下继续搅拌30min，撤去冰浴，搅拌下分批次加入氢氧化钾或氢氧化钠中和，至溶液为强碱性后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
(2)将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用二氯甲烷或氯仿洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸去部分溶剂后析晶，抽滤得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品，纯度99％以上；所述步骤(1)中发烟硫酸与硝酸的比例为15：1；三氟乙酸与硝酸的比例为3：1；硝酸与盐酸金刚烷胺的比例为2：1
所述步骤(2)中旋蒸去部分溶剂后析晶，抽滤得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶，析晶和重结晶过程中母液可积攒后重复结晶。
2.一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在带有温度计和尾气吸收装置的三口瓶中加入42ml三氟乙酸和200毫升发烟硫酸，在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加14毫升65％浓硝酸，搅拌20～30min，待温度降至0℃时，30min内分6次加入19g盐酸金刚烷胺，搅拌2小时后撤去冰浴，控温在20℃下，搅拌10小时后，向反应液中逐个加入冰块至反应液为澄清墨绿色时，将反应液移至冰浴下搅拌30min，反应液变为白色后，撤去冰浴，搅拌下分批次加入89％氢氧化钾中和，至溶液为碱性后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
(2)将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用二氯甲烷溶解、洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，除去部分溶剂后静置或放入冰箱中，析晶，抽滤，得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品14.6g，纯度99％以上。
3.一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在带有温度计的1000ml三口瓶中加入85ml三氟乙酸和400毫升发烟硫酸，在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加28毫升65％浓硝酸，搅拌20min，待温度降至0℃时，30min内分8次加入40g盐酸金刚烷胺，搅拌3小时后撤去冰浴，控温在20℃下，搅拌10小时后，向反应液中逐个加入冰块至反应液为澄清墨绿色时，将反应液移至冰浴下搅拌30min，撤去冰浴，搅拌下分批次加入89％氢氧化钾中和，至溶液pH为14后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
(2)将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用二氯甲烷洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，除去部分溶剂后静置，析晶，抽滤，得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品30g，纯度99％以上。
4.一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在带有温度计和尾气吸收装置的三口瓶中加入170毫升三氟乙酸，和800毫升发烟硫酸，在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加56毫升65％浓硝酸，搅拌30min，待温度降至0℃时，30min内分8次加入76g盐酸金刚烷胺，搅拌3小时后撤去冰浴，控温在20℃下，搅拌10小时后，向反应液中逐个加入冰块至反应液为澄清时，将反应液移至冰浴下搅拌30min，反应液变为白色后，撤去冰浴，搅拌下分批次加入89％氢氧化钾中和，至溶液为强碱性后继续搅拌，产生白色稠厚固体；
(2)将上一步所得白色稠厚固体抽滤，所得固体用氯仿洗涤，萃取，合并滤液，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，除去部分溶剂后静置或放入冰箱中，析晶，抽滤，得白色固体3-氨基-1-金刚烷醇，甲醇重结晶后得精品58g，纯度99％以上。
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