CN103193779A - 一种右佐匹克隆的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右佐匹克隆的制备方法，主要步骤为佐匹克隆与D-二苯甲酰酒石酸或其水合物反应生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐，再将生成的盐解离得右旋佐匹克隆。该方法使用四分之一到一半的佐匹克隆物质的量的D-二苯甲酰酒石酸，反应条件温和且操作简便，所得产品收率高，纯度高，更适合于工业化大生产。

Description

一种右佐匹克隆的制备方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种右旋佐匹克隆的制备方法。

背景技术

佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物，具有催眠、镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用，由法国Rhone-poulenc Rorer公司于1987年开发，以外消旋体上市。佐匹克隆为非苯二氮杂卓类化合物，选择性作用于GABA(γ-氨基丁酸)-苯二氮杂卓受体产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用，为速效安眠药。

右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体，化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7(S)-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基)-6，7-二氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司开发生产，2004年12月16日美国FDA批准用于临床，2005年上市。右佐匹克隆对中枢苯二氮杂卓受体的亲和力比佐匹克隆强50倍，临床前研究表明右佐匹克隆的LD₅₀为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，可见右佐匹克隆单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。总之，右佐匹克隆接近于“理想的”安眠药：①能够很快催眠；②不引起原有的睡眠结构紊乱；③没有宿醉作用，即服药后第二天醒来时头脑清醒，精力充沛，没有头昏脑胀的感觉；④不引起药物依赖和成瘾；⑤不产生呼吸抑制作用，不影响病人的正常呼吸。

有关右旋佐匹克隆的合成目前有很多文献报道使用D-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸一水合物来拆分佐匹克隆，但均存在拆分剂用量较大、操作较为复杂、能耗高或反应条件不够温和等缺点。例如EP0495717、US2002/0193378、US2005/0043311、US2006/0194806、US2008/014680、US2009/019805都使用了同佐匹克隆物质的量比为1∶1的拆分剂，并需要将获得中间体右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐多次精制后再脱酸获得右旋佐匹克隆粗品，粗品需要经多次精制后才能获得精品，整个工艺操作复杂，需耗费大量的有机溶剂，导致生产成本过高。US2010/0056785也使用同佐匹克隆物质的量比为1∶1的D-二苯甲酰酒石酸一水合物来拆分，反应过程中使用了混合溶剂(水/与水互溶的有机溶剂)，该方法虽然省去了右旋佐匹克隆D-二苯甲酰酒石酸盐的重结晶程序，但该方法在制备右旋佐匹克隆D-二苯甲酰酒石酸盐时需要在75-80℃下反应，且在第二步加入碱的反应中需要使用活性炭纯化或者使用特殊处理过的水(D.M.Water)，其操作条件苛刻、工艺仍然较为复杂。

在利用D-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂的效果一直都不理想的情况下，US2007/0203145公开了一种新的拆分剂的方法，该专利也明确指出了作为拆分剂D-二苯甲酰酒石酸((+)-dibenzoyltartaric acid)是不理想的，尤其是其拆分效果远不如D-对甲基二苯甲酰酒石酸((+)-ditoluoyltartaric acid)，因此该专利发明技术方案选择使用酒石酸和对甲基二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，但是从专利公开说明书可知利用酒石酸作为拆分剂，虽然尝试改变拆分剂的用量，但该方法拆分时反应温度高(约100℃)，且拆分过程中需要加入晶种诱导结晶，由于添加晶种诱导的效果同晶种纯度、大小、用量以及加入的时间、搅拌速率等因素都有关系[张纲等，沉淀结晶过程中的添加晶种技术，化学世界，2002年，第6期，326-328]，因此需要对晶种诱导的各种因素进行严格控制，这对于工业大生产来讲无疑增加了工艺难度，降低了工艺的可控性。此外，该方法拆分时需要使用乙腈/乙醇/二氯甲烷的混合溶剂，在工业化大生产中使用混合溶剂，非常不利于溶剂的回收再利用，生产成本较高。随后Charyulu等人2008年[“An improved process for eszopiclone：Anti-insomnia agent”(Org.Commun.2008，1：233-38)]报道，利用已报道较优拆分剂D-对甲基二苯甲酰酒石酸一水合物进行拆分制备右旋佐匹克隆的方法；虽然使用D-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分具有拆分效果好的优势，但该拆分剂价格较贵(US2007/0203145也指出D-对甲基二苯甲酰酒石酸价格贵)，其生产成本也较高。

鉴于右旋佐匹克隆制备过程中存在需要亟待解决的问题，目前急需研究出一种工艺简单，条件温和，生产成本较低且产率高、纯度高、更适合于工业化大生产以及环境友好型的右旋佐匹克隆的制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通过拆分来制备右旋佐匹克隆的方法，该方法整个过程操作简便，反应条件温和，所得产品收率高，纯度高，且生产成本较低，更适合于工业化大生产。

本发明所提供的制备右旋佐匹克隆的方法，主要步骤为佐匹克隆与D-二苯甲酰酒石酸或其水合物(例如一水合物)反应生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐，再将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐解离得右旋佐匹克隆。其中在生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的步骤中D-二苯甲酰酒石酸或其水合物与佐匹克隆的摩尔比为0.25∶1-0.5∶1。

本发明所提供的制备方法，其右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸盐的制备在室温(8℃-25℃)下进行；并且该反应所用溶剂为乙腈、丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、乳酸乙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的任意一种，优选为乙腈。当使用上述溶剂(如二氯甲烷、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃等)反应无产物析出或者析出不充分时，可再加入乙腈、甲基叔丁基醚或水中的任意一种使产物析出。

本发明所提述的右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸盐的制备，具体步骤可以是：将佐匹克隆溶解在适量的乙腈中，加入物质的量为佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，室温下搅拌析晶，将析出的固体抽滤，干燥，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。该步骤进一步可优选为：将佐匹克隆溶解在体积/质量比为40-90倍的乙腈中，加入物质的量为佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，8℃-25℃下搅拌析晶20分钟-2.5小时，将析出的固体抽滤，70℃-80℃下干燥6-15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。

本发明所述右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的解离步骤为：右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐在含水的混合溶剂，无机碱存在下进行解离，得右旋佐匹克隆粗品。所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、可溶性碳酸盐或碳酸氢盐；其中可溶性碳酸盐优选为碳酸钾或碳酸钠，碳酸氢盐优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

本发明所述右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸盐的解离步骤具体可以是：将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到适量的二氯甲烷或二氯甲烷同水的混合溶剂中，室温搅拌下加入碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中任意一种碱的水溶液进行反应，反应结束后分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。该步骤进一步可优选为：将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到体积/质量比为6倍左右的二氯甲烷中，室温搅拌下加入2.5倍左右摩尔比的碳酸氢钠的水溶液进行反应，反应至水层pH值＝7-8，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。

本发明所述右佐匹克隆粗品可使用有机溶剂重结晶得右旋佐匹克隆精制品。所述有机溶剂选自丁酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷中的任意一种；优选为丁酮。该步骤进一步可优选为：将右佐匹克隆粗品加入体积/质量比为20倍左右的丁酮中，加热溶清后蒸除一半溶剂或回流半小时，然后自然降至室温，室温下搅拌析晶，过滤，洗涤，抽干，干燥得右旋佐匹克隆精制品。

本发明所提供的右旋佐匹克隆制备方法，具体可以包含以下步骤：

1)将佐匹克隆溶解在体积/质量比为40倍的乙腈中，20℃下加入物质的量为佐匹克隆的一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，20℃下搅拌析晶2小时，将析出的固体抽滤，70℃下干燥15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。

2)将步骤1制备出的右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到体积/质量比为6左右的二氯甲烷中，室温搅拌下加入2.5倍摩尔比的碳酸氢钠的水溶液进行反应，反应至水层pH值＝7-8，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。

3)将步骤2制备出的右旋佐匹克隆粗品加入体积/质量比为20倍左右的丁酮中，加热溶清后回流半小时，然后自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，洗涤，抽干，68℃干燥15小时得右旋佐匹克隆精制品。

本发明使用更为廉价易得的拆分剂D-二苯甲酰酒石酸(或其一水物)，提供了一种操作简便、高收率、高纯度，适合于工业化大生产的的右佐匹克隆制备工艺。

本发明与现有的拆分右旋佐匹克隆工艺相比，其优点在于：

1、本发明克服了现有技术中利用D-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂制备右旋佐匹克隆效果差的缺点，创造性的利用佐匹克隆0.25-0.5倍摩尔当量的D-二苯甲酰酒石酸，从而获得较优的拆分效果。

2、现有技术中使用D-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，均需要多次重结晶，反应过程中操作复杂，且拆分剂用量大，本发明所用拆分剂D-二苯甲酰酒石酸用量低，且反应生成的右旋佐匹克隆D-二苯甲酰酒石酸盐无需重结晶，整个反应过程中反应条件温和。本发明技术方案能够大大降低原料成本的基础上，简化反应步骤，降低能耗，大大降低了生产成本，更适合于工业化生产。

3、本发明获得右旋佐匹克隆总收率高、纯度高。

4、本发明工艺简单、条件温和、涉及溶剂毒性小，能够大大提高工业操作的安全性，是一种环境友好型的工艺路线。

以下实施例仅作为对本发明的进一步说明，不应被认为是对本发明的保护范围的进一步限制。

本发明产品含量测定：

色谱条件：流动相为乙酸钠∶乙腈＝60∶40，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。

本发明产品光学异构体比例测定：

色谱条件：流动相为乙酸钠∶乙腈＝93∶7，流速0.7ml/min，柱温25℃，色谱柱为CHIRAL-AGP。

对比实施例

实验1、D-二苯甲酰酒石酸与佐匹克隆摩尔比1∶1，拆分溶剂CH₂Cl₂和CH₃CN

将佐匹克隆2.00g(5.14mmol)、D-二苯甲酰酒石酸一水合物1.93g(5.14mmol)加入到26ml二氯甲烷中，室温下搅拌溶清，缓慢加入乙腈177ml，室温下搅拌2小时，过滤抽干，80℃干燥12小时，得白色固体产物(佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐)2.00g(收率52.1％，产物中左旋产物15.02％，右旋产物84.98％，ee＝70.0％)。

实验2、D-二苯甲酰酒石酸盐与佐匹克隆摩尔比为1∶1，拆分溶剂CH₃CN

将佐匹克隆2.00g(5.14mmol)加到90ml乙腈中，在室温下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸一水合物1.93g(5.14mmol)的乙腈溶液(10ml)，加完后室温下搅拌20分钟，出现大量白色沉淀物，搅拌困难，补加30ml乙腈，继续搅拌2.5小时，过滤抽干，80℃干燥6小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐3.78g(收率98.4％)。

该实验收率超过右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的理论收率50％，说明大部分左旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐也一并析出，拆分失败。

实验3、使用L-酒石酸拆分

将佐匹克隆5.0g(12.9mmol)加入到200ml乙腈中，室温下搅拌溶清，缓慢加入L-酒石酸1.0g(6.4mmol)的乙腈溶液，室温下搅拌2小时，过滤抽干，室温干燥56小时，得白色固体产物(佐匹克隆L-酒石酸盐)2.7g(收率39％，产物中左旋产物30.3％，右旋产物69.7％，ee＝39.4％)。

该实验结果表明，尽管US2007/0203145报道L-酒石酸是一种比较理想的拆分剂，但反应条件温和、未加晶种的前提下，L-酒石酸作为拆分剂并不能成功将佐匹克隆拆分开。

具体实施方式

实施例1右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的制备

实验1

将佐匹克隆2.00g(5.14mmol)、D-二苯甲酰酒石酸一水合物0.97g(2.58mmol)加入到16ml二氯甲烷中，室温(25℃)下搅拌溶清，缓慢加入乙腈70ml，室温(25℃)下搅拌析晶2小时，将析出的固体过滤抽干，80℃干燥12小时，得白色固体产物(佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐)1.62g(收率84.4％，产物中左旋产物9.97％，右旋产物90.03％，ee＝80.0％)。

实验2

将佐匹克隆2.00g(5.14mmol)加到180ml乙腈中，在室温(8℃)下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸一水合物0.97g(2.58mmol)的乙腈溶液(8ml)，加完后室温(8℃)下搅拌析晶20分钟，将析出的固体过滤抽干，80℃干燥6小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐1.45g(收率75.5％，产物中左旋产物4.90％，右旋产物95.10％，ee＝90.2％)。

实验3

将佐匹克隆5.00g(12.9mmol)加到250ml乙腈中，在室温(21℃)下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸2.31g(6.45mmol)的乙腈溶液(2ml)，加完后室温(21℃)下搅拌析晶2.5小时，将析出的固体过滤抽干，80℃干燥6小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐4.30g(收率89.6％，产物中左旋产物6.52％，右旋产物93.48％，ee＝87.0％)。

实验4

将佐匹克隆5.00g(12.9mmol)加到200ml乙腈中，在室温(21℃)下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸2.31g(6.45mmol)的乙腈溶液(2ml)，加完后室温(21℃)下搅拌析晶2小时，将析出的固体过滤抽干，80℃干燥6小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐4.31g(收率89.8％，产物中左旋产物6.31％，右旋产物93.69％，ee＝87.4％)。

实验5

将佐匹克隆5.00g(12.9mmol)加到200ml乙腈中，在室温(20℃)下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸一水合物2.06g(5.47mmol，0.425eq)的乙腈溶液(2ml)，加完后室温(20℃)下搅拌析晶2小时，将析出的固体过滤抽干，80℃干燥4小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐4.10g(以D-二苯甲酰酒石酸计收率100％，以右旋佐匹克隆计收率85.4％，产物中左旋产物4.64％，右旋产物95.36％，ee＝90.7％)。

实验6

将佐匹克隆5.00g(12.9mmol)加到200ml乙腈中，在室温(21℃)下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸一水合物1.21g(3.22mmol，0.25eq)的乙腈溶液(2ml)，加完后室温(21℃)下搅拌析晶2小时，将析出的固体过滤抽干，80℃干燥4小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐2.5g(以D-二苯甲酰酒石酸计收率104％，以右旋佐匹克隆计收率52.8％，产物中左旋产物3.07％，右旋产物96.93％，ee＝93.9％)。

经大量实验研究得知本发明在下述溶剂中均可以制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐：乙腈、丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、乳酸乙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的任意一种，当使用上述溶剂反应无产物析出或者析出不充分时，可再加入乙腈、甲基叔丁基醚或水中的任意一种均可使产物析出。

实施例2右旋佐匹克隆粗品制备

实验1

将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐500mg加到乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)的混合溶剂中，室温下缓慢加饱和入2N氢氧化钠水溶液至pH值＝11，室温搅拌0.5小时，静置分液，水相用15ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水洗涤，旋干溶剂得右旋佐匹克粗品218mg(收率83.8％)。

实验2

将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐500mg(1.29mmol)加到二氯甲烷(3ml)和水(3ml)混合溶剂中，室温下缓慢加入碳酸钾1.5g(10.8mmol)水溶液(1ml)，室温搅拌1小时，静置分液，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水洗涤，旋干溶剂得右旋佐匹克粗品188mg(收率72.3％)。

实验3

将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐500mg(1.29mmol)加到二氯甲烷(3ml)和水(3ml)混合溶剂中，室温下缓慢加入碳酸钠1.2g(11.3mmol)水溶液(1ml)，室温搅拌1小时，静置分液，必要时补加10ml水，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水洗涤，旋干溶剂得右旋佐匹克粗品220mg(收率84.6％)。

实验4

将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐38g(50.86mmol)加到二氯甲烷(230ml)中，室温搅拌下缓慢加入碳酸氢钠10.7g(127.4mmol)水溶液(230ml)，室温搅拌1小时，测水层pH值＝7-8，静置分液，水相用170ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水洗涤，旋干溶剂得右旋佐匹克粗品18.75g(收率94.8％)。

实施例3右旋佐匹克隆的精制

实验1

将右旋佐匹克隆粗品10g(ee＝68.2％)加入400ml乙酸异丙酯中，加热至溶清后回流0.5小时，搅拌下自然降温析晶，室温下搅拌2小时，过滤，抽干，90℃干燥8小时得右旋佐匹克隆精制品7.0g(收率70％，ee值99.4％)。

实验2

将右旋佐匹克隆粗品10g(ee＝68.2％)加入260ml乙酸乙酯中，加热至溶清后回流0.5小时，搅拌下自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，抽干，90℃干燥6小时得右旋佐匹克隆精制品6.7g(收率67％，ee值99.4％)。

实验3

将右旋佐匹克隆粗品5g(ee＝68.2％)加入二氯甲烷(20ml)中，搅拌至溶清后，缓慢加入异丙醇(50ml)，室温下搅拌1小时，过滤，抽干，90℃干燥8小时得右旋佐匹克隆精制品4.6g(收率92％，ee值88.2％)。

实验4

将右旋佐匹克隆粗品5g(ee＝87.0％)加入100ml异丙醇中，加热至溶清后回流0.5小时，搅拌下自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，抽干，90℃干燥4小时得右旋佐匹克隆精制品4.3g(收率86％，ee值99.8％)。

实验5

将右旋佐匹克隆粗品18.4g(ee＝82.1％)加入368ml丁酮中，加热至溶清后蒸除一半溶剂，残余物搅拌下自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，少量丁酮淋洗滤饼，抽干，80℃干燥4小时，得右旋佐匹克隆精制品14.6g(收率79.3％，ee值100％)。

实施例5右旋佐匹克隆制备

将佐匹克隆40.0g(102.9mmol)加到1600ml乙腈中，在室温(20℃)下搅拌溶清，缓慢加入D-二苯甲酰酒石酸一水合物19.35g(651.4mmol)的乙腈溶液(50ml)，加完后室温(20℃)下搅拌2析晶小时，过滤抽干，70℃干燥15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐37.0g(收率48.2％，产物中左旋产物8.4％，右旋产物91.6％，ee＝83.2％)。

将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐37g(49.5mmol)加到二氯甲烷(230ml)中，室温搅拌下缓慢加入碳酸氢钠10.4g(123.8mmol)水溶液(230ml)，室温搅拌1小时，测水层pH值＝7-8，静置分液，水相用160ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水洗涤，旋干溶剂得右旋佐匹克粗品18.2g(收率94.5％，ee值87.8％)。

将右旋佐匹克隆粗品18.2g(46.8mmol)加入363ml丁酮中，加热至溶清后回流0.5小时，搅拌下自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，少量丁酮淋洗滤饼，抽干，68℃干燥15小时得右旋佐匹克隆精制品14.2g(收率78.0％，总收率35.5％，ee值100％)。

Claims (10)

1.一种右旋佐匹克隆的制备方法，主要步骤为佐匹克隆与D-二苯甲酰酒石酸或其水合物反应生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐，再将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐解离得右旋佐匹克隆，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应中D-二苯甲酰酒石酸或其水合物与佐匹克隆的摩尔比为0.25∶1-0.5∶1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应中反应温度为8℃-25℃。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应中所用溶剂为乙腈、丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、乳酸乙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的任意一种，优选为乙腈。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述反应无产物析出或者析出不充分时，再加入乙腈、甲基叔丁基醚或水中的任意一种使产物析出。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应步骤为：将佐匹克隆溶解在适量的乙腈中，加入物质的量为佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，室温下搅拌析晶，将析出的固体抽滤，干燥，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐；优选反应步骤为：将佐匹克隆溶解在体积/质量比为40-90倍的乙腈中，加入物质的量为佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，8℃-25℃下搅拌析晶20分钟-2.5小时，将析出的固体抽滤，70℃-80℃下干燥6-15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸盐的解离步骤为：右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐在含水的混合溶剂，无机碱存在下进行解离，得右旋佐匹克隆粗品。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于解离步骤中所述的含水的溶剂中含有有机溶剂，其中所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、可溶性碳酸盐或碳酸氢盐，其中所述的可溶性碳酸盐优选为碳酸钾或碳酸钠，所述的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的解离步骤为：将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到适量的二氯甲烷或二氯甲烷同水的混合溶剂中，室温搅拌下加入碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中任意一种碱的水溶液进行反应，反应结束后分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品；优选解离步骤为：将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到体积/质量比为6倍左右的二氯甲烷中，室温搅拌下加入2.5倍左右摩尔比的碳酸氢钠的水溶液进行反应，反应至水层pH值＝7-8，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述右旋佐匹克隆粗品进行重结晶得右旋佐匹克隆的精制品，其中所述重结晶过程中所用溶剂选自丁酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷/异丙醇中的任意一种；优选为丁酮；优选重结晶工艺步骤为：将右佐匹克隆粗品加入体积/质量比为20倍左右的丁酮中，加热溶清后蒸除一半溶剂或回流半小时，然后自然降至室温，室温下搅拌析晶，过滤，洗涤，抽干，干燥得右旋佐匹克隆精制品。

10.根据权利要求1-9中任意一种所述的制备方法，其特征在于该方法包含以下步骤：

1)将佐匹克隆溶解在体积/质量比为40倍的乙腈中，20℃下加入物质的量为佐匹克隆的一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，20℃下搅拌析晶2小时，将析出的固体抽滤，70℃下干燥15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。

2)将步骤1制备出的右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到体积/质量比为6左右的二氯甲烷中，室温搅拌下加入2.5倍摩尔比的碳酸氢钠的水溶液进行反应，反应至水层pH值＝7-8，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。

3)将步骤2制备出的右旋佐匹克隆粗品加入体积/质量比为20倍左右的丁酮中，加热溶清后回流半小时，然后自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，洗涤，抽干，68℃干燥15小时得右旋佐匹克隆精制品。