CN110423219A - 一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法,具体来说是对化合物(±)‑1‑(3,4‑二甲氧基苄基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉拆分的方法。所述拆分方法采用的溶媒为水,拆分试剂为N‑乙酰‑L‑亮氨酸,避免了现有技术中采用有机溶剂为拆分溶媒。本发明还公开了R‑四氢异喹啉碱‑N‑乙酰‑L‑亮氨酸精制的方法,所制备的R‑四氢异喹啉碱‑N‑乙酰‑L‑亮氨酸中R‑四氢异喹啉碱的光学纯度达99.95%以上,所述的方法操作简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法,具体来说涉及化合物(±)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉拆分的方法。
背景技术
苯磺顺阿曲库铵由葛兰素史克研发,是一种神经肌肉阻断剂,在运动终板上与胆碱能受体结合,以拮抗乙酰胆碱的作用,进而使神经肌肉传导阻滞,产生肌肉松弛。该药用于住院和门诊患者的全身麻醉辅助用药,以便进行气管内插管,提供手术期间的骨骼肌松弛或ICU病房中的人工呼吸机通气。
(+)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(R-四氢罂粟碱)是合成苯磺顺阿曲库铵的关键中间体,其结构如下式式I所示。
专利US5453510公开了以R-四氢罂粟碱与1,5-戊二醇二丙烯酸酯经加成、甲基化反应得到1R,1R’-阿曲库铵苯磺酸盐,再经柱层析得到苯磺顺阿曲库铵。其中R-四氢罂粟碱由四氢罂粟碱盐酸盐与手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸经手性拆分制备得到,该制备方法用到多种有机溶剂,如甲苯、甲醇、乙醚、丙酮,需要两次精制,精制时溶媒用量大,溶媒与待精制物体积质量比高达50,R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸含量为97%。
专利CN1102561C公开了一种四氢罂粟碱的拆分方法,拆分试剂为D-2,4-二氯苯氧基丙酸,收率及光学纯度均可大于98%。但是D-2,4-二氯苯氧基丙酸为一种农药,限制了在药物中间体拆分的应用。
专利CN101896462B公开了采用光活性芳香丙酸作为拆分剂拆分四氢罂粟碱,纯度99.4%,收率约28.7%,拆分采用溶媒为酮类、醇类等有机溶剂或含有有机溶剂,水的含量通常低于20%(V/V)。
专利CN104610145B公开了一种高光学纯度R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的制备方法,采用有机溶剂溶解四氢罂粟碱后加入拆分试剂,再加入不良有机溶剂析出主要成分为S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐固体,母液浓缩后加入二氯甲烷、丙酮,降温加入晶种,析出固体,再经混合有机溶剂精制,也需要加晶种得到高光学纯的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐,R-四氢罂粟碱的光学纯度可达到99.9%以上。可以看到,该制备方法制备得到的R-四氢罂粟碱光学纯度虽高,但操作繁琐,用到多种有机溶剂,耗时长,收率低,仅为21%左右(以四氢罂粟碱计)。
专利CN107778236A公开了一种高化学纯度及高光学纯度R-四氢罂粟碱的制备方法,即具有一定光学纯度的R-四氢罂粟碱中采用手性有机酸成盐,而具有一定光学纯度的R-四氢罂粟碱经手性金属催化剂不对称催化氢化制备得到。手性催化剂价格昂贵,回收困难,成本高,且制备方法中用到多种有机溶剂。
专利CN1634892A公开制备R-四氢罂粟碱的方法为,在有机溶剂中采用拆分试剂为N-乙酰-D-苯丙氨酸或N-乙酰-D-亮氨酸进行拆分,虽然避免了N-乙酰-L-亮氨酸作为拆分试剂时,需先从溶液中分离出S-四氢罂粟碱后在从母液中回收所需的R-四氢罂粟碱繁琐操作,但是拆分试剂价格昂贵,不适合工业生产。
专利CN101037411B公开制备R-四氢罂粟碱的方法为,先在有机溶剂中通过一种光活性拆分试剂拆分外消旋体,析出S-体占多数的非对映异构体,得到R-体含量占多数的非对映异构体母液,母液再用另一光学活性的拆分试剂拆分,得到R-异构体。
文献(贾慧等,R-四氢罂粟碱合成工艺研究[J],煤炭与化工,2018,41(11):143-145.)公开了采用丙酮对R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐精制,经研究表明需经精制4次,其光学纯度才可达到99.95%以上。
从上述公开的拆分方法中可以看到,四氢罂粟碱的拆分溶剂均为有机溶剂或含水有机溶剂,未见以水为拆分溶剂的报道,且光学纯度大于99.95%的R-四氢罂粟碱制备方法繁琐,或经过2次以上精制,或需添加光学纯度为99.99%的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种。
发明内容
针对现有技术中拆分溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂的的问题,本发明提供了一种以水为拆分溶剂对四氢罂粟碱进行拆分的方法,该方法反应条件温和,成本低,所制备的产品纯度高,适合工业化生产。
本发明的技术方案如下:
一种R-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐的制备方法,其特征在于将四氢罂粟碱在水中和手性拆分试剂进行成盐反应;
所述的手性拆分试剂为N-乙酰-L-亮氨酸;
其中所述的R-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐为R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。
本发明的另一个技术方案如下:
一种R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备方法,其特征在于将四氢罂粟碱和手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸反应,搅拌析晶后过滤得母液,母液用有机溶剂提取,浓缩干有机相得R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;
其结构如下式式II所示:。
其中所述的四氢罂粟碱盐酸盐与水、手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸的重量比为1:3~10:0.4~0.7;
其中所述的有机溶剂为卤代烷烃,优选二氯甲烷;
其中所述的N-乙酰-L-亮氨酸为固体形式或为水溶液形式;
其中四氢罂粟碱与N-乙酰-L-亮氨酸水溶液的混合方式为将N-乙酰-L-亮氨酸水溶液加入到四氢罂粟碱中;
所述的四氢罂粟碱可由四氢罂粟碱的酸式盐经中和得到,所述的酸式盐为四氢罂粟碱盐酸盐、四氢罂粟碱氢溴酸盐中的一种或其混合物;如四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后采用二氯甲烷萃取,有机相浓缩至干得到四氢罂粟碱;或四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后,直接加入手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸反应,按照上述方案后续步骤得到R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;
优选地,所述的制备方法还包括对得到的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸用含水有机溶剂重结晶;
所述的含水有机溶剂为含水丙酮;
重结晶所述的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸与丙酮、水的重量比为=1:10~30:0.1~3。
本发明的另一个技术方案如下:
一种R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备方法,其特征在于将四氢罂粟碱在水中和手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸反应成盐,搅拌析晶后过滤得母液,母液用有机溶剂提取,向提取液中加入丙酮搅拌析晶,过滤烘干后得R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;
其中所述的四氢罂粟碱与水、手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸的重量比为1:3~10:0.4~0.7;
其中所述的有机溶剂为卤代烷烃,优选二氯甲烷;
其中所述的N-乙酰-L-亮氨酸为固体形式或为水溶液形式;
其中四氢罂粟碱与N-乙酰-L-亮氨酸水溶液的混合方式为将N-乙酰-L-亮氨酸水溶液加入到四氢罂粟碱中;
所述的四氢罂粟碱可由四氢罂粟碱的酸式盐经中和得到,所述的酸式盐为四氢罂粟碱盐酸盐、四氢罂粟碱氢溴酸盐中的一种或其混合物;如四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后采用二氯甲烷萃取,有机相浓缩至干得到四氢罂粟碱;或四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后,直接加入手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸反应,按照上述方案后续步骤得到R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;
本发明还提供了一种精制R-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐的方法,所述的方法为将光学纯度为70%~99.9%的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸溶于二氯甲烷中,向其中加入丙酮析出固体;
所述的R-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐与二氯甲烷、丙酮重量比为1:1~3:10~30;
所述方法的一个优选方案为将光学纯度为70%~99.9%的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸溶于35℃~40℃的二氯甲烷中,向其中缓慢加入温度为35℃~40℃丙酮,待反应液浑浊后,停止加丙酮,降温搅拌析晶,过滤得到高光学纯度的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;
优选地还可以对所述的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸进行干燥;
优选地所述R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的光学纯度为95%~99.9%,经所述的优选方案精制后得到R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的光学纯度为99.95%以上。
所述的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸与二氯甲烷、丙酮重量比为1:1~3:10~30。
本文中未明确指明的都是按照常规方法。无特殊指明,本文所述的四氢罂粟碱为外消旋体。本文所述的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的光学纯度是指R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸中R-四氢罂粟碱的光学纯度。
本发明所得的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸可经现有技术经中和得到R-四氢罂粟碱用于苯磺顺阿曲库铵的制备。
本发明的有益技术效果是,本发明对四氢罂粟碱进行拆分时采用水为拆分溶剂,避免了使用有机溶剂为拆分溶剂,该拆分方法更加绿色环保,成本低,反应条件温和,所制备产品化学纯度及光学纯度均高,适合工业化生产。本发明还提供了一种精制R-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐的方法,所采用溶剂的体积小,纯化效果好,可有效将S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸清除,产品化学纯度及光学纯度均高,适合工业化生产。
附图说明
图1实施例1 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸光学纯度谱图;
图2实施例9 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸光学纯度谱图;
图3实施例12 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸光学纯度谱图;
图4 实施例13 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸光学纯度谱图。
具体实施例
实施例1R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml搅拌升温至全溶,加入25~28%氨水调节pH至8~9。加入固体N-乙酰-L-亮氨酸,60℃保温搅拌1小时后自然降温,室温搅拌析晶后过滤,得光学纯度88.4%的S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取,提取液浓缩干得光学纯度79.2% 的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。加入100ml水和2000ml丙酮搅拌升温至全溶,降温至15~20℃析晶6小时后过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率38.5%,光学纯度99.3%。
实施例2R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水350g搅拌升温至全溶,加入氢氧化钠溶液调节pH至8~9。缓慢加入N-乙酰-L-亮氨酸水溶液(N-乙酰-L-亮氨酸40g),降温,室温搅拌析晶,过滤,母液用200ml二氯甲烷提取,提取液浓缩干。加入50ml水和550g丙酮搅拌升温至全溶,降温至15~25℃析晶6小时后过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率25%,光学纯度99.5%。
实施例3R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml搅拌升温至全溶,加入25~28%氨水调节pH至8~9。加入固体N-乙酰-L-亮氨酸,60℃保温搅拌1小时后自然降温,室温搅拌析晶后过滤,得光学纯度86.2% 的S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取,提取液R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸纯度77.6%。缓慢加入2000ml丙酮搅拌析晶,降温至10~15℃析晶6小时后过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率30.3%,光学纯度99.1%。
实施例4R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水950ml搅拌升温至全溶,加入碳酸氢钠溶液调节pH至8。加入N-乙酰-L-亮氨酸水溶液(N-乙酰-L-亮氨酸70g),降温,室温搅拌析晶后过滤。母液用210g二氯甲烷提取,缓慢加入2000g丙酮搅拌析晶,过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率36.7%,光学纯度99.2%。
实施例5R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml、二氯甲烷500ml,搅拌混合均匀后加入25~28%氨水调节pH至8~9。静置分层,二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水500ml,N-乙酰-L-亮氨酸50g,60℃保温搅拌1小时后自然降温,室温搅拌析晶后过滤,得光学纯度86.6% 的S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取,二氯甲烷层直接加入2000ml丙酮搅拌控温15~25℃析晶6小时后过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率30.5%,光学纯度99.2%。
实施例6R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水450g、二氯甲烷500ml,搅拌混合均匀后加入稀氨水调节pH至8~9。静置分层,二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水450ml,升温至65℃,缓慢加入N-乙酰-L-亮氨酸水溶液(N-乙酰-L-亮氨酸55g),降温过滤,所得母液用150g二氯甲烷提取,二氯甲烷层加入1000g丙酮搅拌控温15~25℃析晶过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率29.4%,光学纯度99.1%。
实施例7R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml、二氯甲烷500ml,搅拌混合均匀后加入25~28%氨水调节pH至8~9。静置分层,二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水500ml,N-乙酰-L-亮氨酸50g,60℃保温搅拌1小时后自然降温,室温搅拌析晶后过滤,得光学纯度92.1% 的S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取,提取液R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸纯度81.3%。加入100ml水和2000ml丙酮搅拌升温至全溶,控温15~25℃析晶6小时后过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率32.9%,光学纯度99.5%。
实施例8R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水700g、二氯甲烷500g,搅拌混合均匀后加入稀氨水调节pH至8~9。静置分层,二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水700g,升温至55℃,缓慢加入N-乙酰-L-亮氨酸水溶液(N-乙酰-L-亮氨酸65g),降温,过滤。母液用350ml二氯甲烷提取,提取液浓缩干后加入150g水和1200ml丙酮搅拌升温至全溶,控温5~15℃析晶后过滤,烘干后得白色固体,摩尔收率34.5%,光学纯度99.3%。
实施例9 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱100g、水500g、N-乙酰-L-亮氨酸55g加入到三颈瓶中,搅拌升温至70℃,缓慢降温至室温后,室温下搅拌析晶,过滤得母液,所得母液用150g二氯甲烷提取,向所得的提取液中加入800g丙酮,降温至10℃搅拌析晶,过滤,干燥得白色固体,摩尔收率35.5%,光学纯度99.2%。
实施例10 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备
将四氢罂粟碱100g、水500g、N-乙酰-L-亮氨酸55g加入到三颈瓶中,搅拌升温至70℃,缓慢降温至室温后,室温下搅拌析晶,过滤得母液,所得母液用150g二氯甲烷提取,提取液浓缩后加入水30g,丙酮1500g升温搅拌至全溶,降温至10℃搅拌析晶、过滤,干燥得白色固体,摩尔收率36.5%,光学纯度99.2%。
实施例11 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的精制
将按照实施例9制备的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸50g、二氯甲烷85g加入三颈瓶中升温至全溶,向其中缓慢加入35℃丙酮,待反应液浑浊后,停止加入丙酮,缓慢降温至10℃搅拌析晶,过滤,得R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸,光学纯度99.97%,收率94.4%。
实施例12 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的精制
根据现有技术制备得到R-四氢罂粟碱光学纯度为95.5%的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸50g、二氯甲烷125g加入三颈瓶中升温至38℃搅拌全溶,向其中缓慢加入40℃丙酮,待反应液浑浊后,停止加入丙酮,缓慢降温至5℃~10℃搅拌析晶,过滤,得R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸,光学纯度99.96%,收率93.6%。
Claims (10)
1.一种R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的制备方法,其特征在于将四氢罂粟碱在水中和N-乙酰-L-亮氨酸进行成盐反应,反应结束后过滤得母液,母液用水不溶性有机溶剂提取,随后可进行如下操作:
a)浓缩干有机相得到所述的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;优选地,还包括精制;
或,
b)向提取液中加入丙酮析晶,过滤得到所述的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸;优选地,还包括精制;
其中水不溶性有机溶剂为卤代烷烃,优选二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的方法,所述的四氢罂粟碱由四氢罂粟碱的酸式盐经中和得到,所述的四氢罂粟碱的酸式盐为四氢罂粟碱盐酸盐、四氢罂粟碱氢溴酸盐中的一种或其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法,所述的精制为用含水有机溶剂重结晶,所述的含水有机溶剂为水-丙酮混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法,所述的精制为将R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸溶于二氯甲烷中,向其中加入丙酮析出固体。
5.根据权利要求4所述的方法,所述的精制为将R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸溶于35℃~40℃的二氯甲烷中,向其中缓慢加入温度为35℃~40℃丙酮,待反应液浑浊后,停止加入丙酮,降温搅拌析晶,过滤,得R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸。
6.根据权利要求1所述的方法,所述的四氢罂粟碱与水、手性拆分试剂N-乙酰-L-亮氨酸的重量比为1:3~10:0.4~0.7。
7.根据权利要求3所述的方法,R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸与丙酮、水的重量比为=1:10~30:0.1~3。
8.根据权利要求4或5所述的方法,R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸与二氯甲烷、丙酮重量比为1:1~3:10~30。
9.一种精制R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸的方法,所述的方法为将光学纯度为70%~99.9%的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸溶于二氯甲烷中,向其中加入丙酮析出固体,优选R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸光学纯度为95%~99.9%。
10.根据权利要求9所述的方法,R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸与二氯甲烷、丙酮重量比为1:1~3:10~30。
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