CN115677579A - 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢罂粟碱及其中间体的制备方法。本发明提供了一种如式2所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1所示化合物与溴化试剂N‑溴代琥珀酰亚胺进行如下所示的溴代反应，得到所述的式2所示化合物即可。本发明的反应收率高、操作简单、易消旋、生产成本低，并具有反应条件温和，所用的试剂对环境友好的特点；同时实现了对顺苯磺酸阿曲库铵主要中间体R‑四氢罂粟碱‑N‑乙酰‑L‑亮氨酸盐在制备过程中生成的副产物的回收及循环利用，大大地降低了生产成本，尤其适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢罂粟碱及其中间体的制备方法。
背景技术
顺苯磺酸阿曲库铵为雅培和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)联合研发的新一代肌松剂，于1996年在英国上市，商品名为Nimbex，作为新型中时强效肌松药，不会产生麻醉作用，具有起效及恢复迅速，不释放组胺，对心血管影响小，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应等优点。其广泛用于手术操作以及重症监护治疗，作为全麻的辅助用药或在重症监护病房(ICU)起镇静作用，它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行，不仅便于手术操作，也有助于避免深麻醉带来的危害。
顺苯磺酸阿曲库铵的主要工艺初始原料是R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐，由四氢罂粟碱和N-乙酰-L-亮氨酸拆分而得。该拆分步骤收率低，占整个工艺成本较大，且主要副产物S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐没有被合理利用(约85％异构体)，导致副产物直接处理，无形增加很多成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的副产物S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐未得到合理利用，为此，本发明提供一种四氢罂粟碱及其中间体的制备方法。本方法的工艺合理，操作简单，反应收率高，易消旋，生产成本低，可以将顺苯磺酸阿曲库铵主要中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐在制备过程中生成的副产物进行循环再利用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式2所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1所示化合物与溴化试剂N-溴代琥珀酰亚胺进行如下所示的溴代反应，得到所述的式2所示化合物即可；
所述的溴代反应中，所述的有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂，例如甲醇。
所述的溴代反应中，所述的式1所示化合物与溴化试剂的摩尔比优选1:(1-2)，例如1:1.05。
所述的溴代反应中，所述的式1所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选180g/L-250g/L，例如200g/L。
所述的溴代反应中，所述的溴化试剂的添加方式可为分批加入。
所述的溴代反应中，所述的溴代反应的温度为本领域常规的反应温度，优选20-40℃，例如20-25℃。
所述的溴代反应中，所述的溴代反应的时间为本领域常规的反应时间，优选1-3小时，例如2小时。
所述的溴代反应中，还可进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将溴代反应结束后的混合物降温，析晶，过滤，漂洗，干燥。
所述的溴代反应的后处理步骤中，所述的析晶时使用的反溶剂优选醇类溶剂，例如甲醇。
所述的溴代反应的后处理步骤中，所述的漂洗时使用的溶剂优选醇类溶剂，例如甲醇。
所述的溴代反应中，还可进一步包括纯化，所述的纯化包括下述步骤：在溶剂中，将式2所示化合物进行打浆，过滤，干燥。
所述的溴代反应的纯化步骤中，所述的溶剂可为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲醇。
所述的纯化步骤中，所述的式2所示化合物与溶剂的质量体积比可为50mg/mL-250mg/mL，优选100mg/mL-200mg/mL，例如200mg/mL。
所述的溴代反应的纯化步骤中，所述的打浆温度可为15-30℃，优选20-25℃。
所述的溴代反应的纯化步骤中，所述的打浆时间可为2-3小时，优选3小时。
所述的溴代反应的纯化步骤中，所述的干燥温度为30-60℃，优选40-50℃。
所述的如式2所示化合物的制备方法，还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将式5所示化合物进行如下所示的游离反应，得到所述的式1所示化合物即可；
所述的游离反应中，所述的溶剂可为水和有机溶剂，所述的水优选自饮用水、去离子水、蒸馏水和超纯水中的一种或多种，例如饮用水；所述的有机溶剂优选醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚。
所述的游离反应中，所述的碱为本领域常规的碱，优选碱金属碳酸盐(盐中阳离子为碱金属离子，阴离子为碳酸根)，例如碳酸钠。
所述的游离反应中，所述的式5所示化合物与所述的碱的摩尔比为本领域常规的摩尔比，优选(15-20):1，例如19.4:1。
所述的游离反应中，所述的式5所示化合物与所述溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选80g/L-150g/L，例如100g/L。
所述的游离反应中，所述的式5所示化合物的添加方式可为分批加入。
所述的如式2所示化合物的制备方法，还进一步包括如下拆分工艺：保护气氛下，在有机溶剂中，将式4所示化合物和N-乙酰-L-亮氨酸进行如下所示的成盐反应，降温，过滤，得到如式5所示的化合物即可；
所述的拆分工艺中，所述的保护气氛可为氮气或惰性气体，例如氮气。
所述的拆分工艺中，所述的有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇；所述的醚类溶剂优选异丙醚；所述的醇类溶剂与所述的醚类溶剂的体积比可为1:(0.8-1.2)，例如1:1。
所述的拆分工艺中，所述的式4所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为50g/L-200g/L，例如122g/L。
所述的拆分工艺中，所述的式4所示化合物与所述的N-乙酰-L-亮氨酸的摩尔比可为1:(1-1.2)，例如1:1.05。
所述的拆分工艺中，所述的反应的温度为本领域常规的反应温度，优选回流温度。
所述的拆分工艺中，所述的降温可为降温至5-30℃，优选降温至15-20℃。
所述的拆分工艺中，还可进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将上述过滤得到的滤液与异丙醇、醋酸异丙酯混合，加热、冷却，过滤，得到式5所示化合物即可。
所述的拆分工艺中，所述成盐反应的副产物可为式6所示化合物。
所述的后处理步骤中，所述的式4所示化合物与所述的异丙醇的质量比可为(1.5-2.5):1，例如2:1
所述的后处理步骤中，所述的式4所示化合物与所述的醋酸异丙酯的质量比可为1:(3-7)，例如1:4.8。
所述的后处理步骤中，所述的加热温度为本领域常规的加热温度，优选回流温度。
所述的后处理步骤中，所述的冷却可为冷却至0-20℃，优选冷却至0-5℃。
所述的后处理步骤中，所述的冷却还可进一步包括冷却后加入式6化合物，所述式6化合物中式5化合物的质量百分比为0.1％以下。所加入的式6化合物，其作用相当于晶种，其加入量为本领域内常规纯化步骤中晶种的加入量。
本发明提供了一种如式3所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照上述制备方法，制得如式2所示的化合物；
(2)在有机溶剂中，在碱的存在下，将步骤(1)中所得的式2所示的化合物进行如下所示的消除反应，得到所述式3所示的化合物即可；
所述的消除反应中，所述的有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂，例如甲醇。
所述的消除反应中，所述的碱为本领域常规的无机碱，优选氢氧化钾。
所述的消除反应中，所述的式2所示化合物与所述的碱的摩尔比为本领域常规的摩尔比，优选1:(1-3)，例如1:2。
所述的消除反应中，所述的式2所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选300g/L-400g/L，例如333g/L。
所述的消除反应中，所述的碱的添加方式可为分批加入。
所述的消除反应中，所述的反应温度为本领域常规的温度，优选20-40℃，例如20-25℃。
所述的消除反应中，所述的消除反应的时间优选16-30小时，更优选20-26小时，例如24小时。
本发明提供了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照上述制备方法，制得如式3所示的化合物；
(2)在有机溶剂中，将步骤(1)中所得的式3所示的化合物与硼类还原剂进行如下所示的还原反应，得到所述式4所示的化合物即可；
所述的还原反应中，所述的有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，例如四氢呋喃。
所述的还原反应中，所述的硼类还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾和硼烷二甲硫醚中的一种或多种，例如硼氢化钠。
所述的还原反应中，所述的式3所示化合物与所述的硼类还原剂的摩尔比可为1:(1-2)，优选1:(1-1.5)，更优选1:(1-1.2)，例如1:1.05。
所述的还原反应中，所述的式3化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选100g/L-150g/L，例如125g/L。
所述的还原反应中，所述的还原反应的温度为本领域常规的反应温度，优选20-40℃，例如20-25℃。
所述的还原反应中，所述的还原反应的时间优选0.5-2小时，例如1小时。
所述的还原反应中，还可进一步包括纯化，所述的纯化包括下述步骤：将上述制得的式4所示化合物溶于水，在酸性条件下，有机溶剂A萃取，收集水相，在弱碱性条件下，有机溶剂B萃取，浓缩即可。
所述的纯化步骤中，所述的式4所示化合物与水的质量比可为1:(1-3)，例如1:1。
所述的纯化步骤中，所述的酸为本领域常规的无机酸，所述的无机酸优选盐酸、硫酸或醋酸，例如盐酸。
所述的纯化步骤中，所述的酸性条件可为pH为1-3，例如pH为1-2。
所述的纯化步骤中，所述的有机溶剂A为本领域常规的有机溶剂，优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。
所述的纯化步骤中，所述的碱为本领域常规的无机碱，优选氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或醋酸钠，例如氢氧化钠。
所述的纯化步骤中，所述的弱碱性条件可为pH为7.5-9，例如pH为7.5-8.0。
所述的纯化步骤中，所述的有机溶剂B为本领域常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
本发明提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照上述制备方法，制得如式4所示的化合物；
(2)保护气氛下，在有机溶剂中，将式4所示化合物和N-乙酰-L-亮氨酸进行如下所示的成盐反应，降温，过滤，得到如式6所示的化合物即可；
所述的成盐反应中，所述的保护气氛可为氮气或惰性气体，例如氮气。
所述的成盐反应中，所述的有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇；所述的醚类溶剂优选异丙醚；所述的醇类溶剂与所述的醚类溶剂的体积比可为1:(0.8-1.2)，例如1:1。
所述的成盐反应中，所述的式4所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为50g/L-200g/L，例如122g/L。
所述的成盐反应中，所述的式4所示化合物与所述的N-乙酰-L-亮氨酸的摩尔比可为1:(1-1.2)，例如1:1.05。
所述的成盐反应中，所述的反应的温度为本领域常规的反应温度，优选回流温度。
所述的成盐反应中，所述的降温可为降温至5-30℃，优选降温至15-20℃。
所述的成盐反应中，还可进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将上述过滤得到的滤液与异丙醇、醋酸异丙酯混合，加热、冷却，过滤，得到式6所示化合物即可。
所述成盐反应中，所述成盐反应的副产物可为式5所示化合物。
所述的后处理步骤中，所述的式4所示化合物与所述的异丙醇的质量比可为(1.5-2.5):1，例如2:1
所述的后处理步骤中，所述的式4所示化合物与所述的醋酸异丙酯的质量比可为1:(3-7)，例如1:4.8。
所述的后处理步骤中，所述的加热温度为本领域常规的加热温度，优选回流温度。
所述的后处理步骤中，所述的冷却可为冷却至0-20℃，优选冷却至0-5℃。
所述的后处理步骤中，所述的冷却还可进一步包括冷却后加入式6化合物，所述式6化合物中式5化合物的质量百分比为0.1％以下。所加入的式6化合物，其作用相当于晶种，其加入量为本领域内常规纯化步骤中晶种的加入量。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本方法的反应收率高、操作简单、易消旋、生产成本低，并具有反应条件温和，所用的试剂对环境友好的特点。
(2)本发明同时实现了对顺苯磺酸阿曲库铵主要中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐在制备过程中生成的副产物的回收及循环利用，大大地降低了生产成本，尤其适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如下实施例中，化合物1-4的分析方法如下：
流动相A：取纯化水1L，加入1mL三氟乙酸，充分混匀，超声除气。
流动相B：取乙腈1L，加入1mL三氟乙酸，充分混匀，超声除气。
空白溶液：甲醇。
供试品溶液：取供试品20mg于20mL量瓶中，加稀释剂溶解并定容至刻度。
如下实施例中，化合物5和6的分析方法如下：
| 仪器 | 高效液相色谱仪 |
| 色谱柱 | Chiralpak AD-H,4.6*250mm，5μm |
| 流动相 | 0.1％二乙胺-庚烷：异丙醇＝85:15 |
| 检测波长 | UV/285nm |
| 流速 | 0.8mL/min |
| 柱温 | 30℃ |
| 洗脱梯度 | 等度 |
| 采集时间 | 40min |
| 稀释剂 | 甲醇 |
| 进样量 | 10μL |
流动相：分别量取庚烷850mL和异丙醇150mL，加入0.85mL二乙胺，充分混匀，超声除气。
空白溶液：甲醇
供试品溶液：取供试品约250mg，置于25mL量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀。
如下各步反应制得的产物均与其标样化合物进行高效液相色谱对比分析，两者保留时间一致。
实施例1
式1化合物(S-四氢罂粟碱)的制备
在反应瓶中加入饮用水(500g)和碳酸钠(10.5g，0.01mol)，在20-25℃下搅拌至完全溶解，一次性加入甲基叔丁基醚(500mL)，搅拌下分批加入式5化合物(100g，0.194mol)，搅拌30分钟后，静置30分钟，分液，水层再用500mL甲基叔丁基醚萃取一次合并有机层，浓缩至干，得到淡黄色液体即式1化合物(66.5g)，收率为100％，纯度为99.93％。式1化合物，保留时间tR为8.7分钟。
实施例2
式2化合物的制备
在反应瓶中加入式1所示化合物S-四氢罂粟碱(100g，0.291mol)和甲醇(500mL)，在20-25℃下搅拌，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(54.4g，0.305mol)，保温并搅拌反应2小时后，降温至0-5℃，一次性加入300mL甲醇，有大量白色固体析出，过滤，再用300mL甲醇漂洗一次，干燥得到122g白色固体即式2化合物，收率为99.2％，纯度为98.5％，LCMS：MS(ESI)m/z:423.32[M+H]+。式2化合物，保留时间tR为10.5分钟。
化合物2的纯化
由上述步骤制得的式2化合物(20.0g)加入100mL甲醇中，20～25℃打浆3h，过滤得到白色固体，再用20mL甲醇漂洗一次，迅速转移至真空干燥箱，40～50℃干燥12h，得到式2化合物(18g)，收率为90％，纯度为99.65％。
实施例3
式3化合物的制备
在反应瓶中加入300mL甲醇，控制温度在20-25℃下，分批加入氢氧化钾(26.5g，0.472mol)，再加入式2化合物(100g，0.237mol)，控制温度在20-25℃下，反应搅拌24小时，浓缩掉大部分溶剂，加入300mL二氯甲烷和150mL饮用水进行萃取，用饱和食盐水洗涤，浓缩，得到粗品即式3化合物(75g)，收率为92.8％，纯度为95％。式3化合物，保留时间tR为11.1分钟。
实施例4
式4化合物(四氢罂粟碱)的制备
氮气保护下，向反应瓶中加入式3化合物(500g，1.464mol)和4000mL四氢呋喃，控制温度20-25℃下，分批加入硼氢化钠(58.4g，1.544mol)，加完后，反应1小时，用稀盐酸淬灭调pH值为1左右，用1000mL乙酸乙酯进行萃取分层，收集水相，用10％氢氧化钠调pH值为9，再加入2000mL二氯甲烷进行萃取2次，合并有机相，用500mL饱和氯化钠洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到淡黄色油状物即式4化合物(427.5g)，收率为85％，纯度为99.5％，R/S＝50％:50％。式4化合物，保留时间tR为8.7分钟。
式4化合物的纯化
在反应瓶中加入上述步骤制得的式4化合物(100.0g)，再加入饮用水100.0g，开启搅拌，用浓盐酸6ml调至pH值为1～2，20～30℃搅拌0.5h。加入乙酸乙酯200ml分别萃取2次，收集水层，水层控温0～5℃用10％氢氧化钠调至pH值7.5～8.0，再用二氯甲烷200mL分别萃取2次，收集有机层，加入无水硫酸钠，干燥后浓缩得到淡黄色油状液体即式4化合物(92.6g)，收率为92.6％，纯度为100％。
实施例5
式6化合物(R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐)的制备
氮气保护下，加入式4化合物(1000g，2.912mol)和异丙醇(4.1L)，搅拌溶解状态下，加入N-乙酰-L-亮氨酸(529g，3.054mol)和异丙醚(4.1L)，升温至回流1小时，降温至15-20℃，有大量白色固体析出，过滤，得到副产物即式5化合物(R/S＝15％:85％)，用于循环再制备式4化合物。
将上述步骤过滤得到的滤液浓缩至干，再加入异丙醇(500g)和醋酸异丙酯(4800g)，升温至回流1h，再冷却至0-5℃，加入少量式6化合物(所述式6化合物市售可得，其中的异构体(即式5化合物)的含量≤0.1％)，搅拌5-6小时，有大量白色固体析出，过滤得到白色固体即式6化合物(774g)，收率为40％，R/S＝99.99％:0.01％。式5化合物，保留时间tR为17.7分钟。式6化合物，保留时间tR为26.5分钟。
对比例1
式2化合物的制备
在反应瓶中加入式1化合物(100g，0.291mol)和乙腈500mL，在20-25℃下搅拌，分批加入溴素(48.9g，1.05eq，0.305mol)，保温并搅拌反应2小时后，降温至0-5℃，一次性加入300mL甲醇，未有白色固体析出。浓缩掉1/2体积后，继续降温至0-5℃，保温搅拌12h后有少量固体析出，过滤得到粘稠物即式2化合物(38.9g)，收率31.6％，纯度为78％，大部分杂质为水解取代杂质，结构为
LCMS：MS(ESI)m/z:360.4[M+H]+。
Claims (13)
1.一种如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1所示化合物与溴化试剂N-溴代琥珀酰亚胺进行如下所示的溴代反应，得到所述的式2所示化合物即可；
2.如权利要求1所述的如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式2所示化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的有机溶剂为醇类溶剂，例如甲醇；
(2)所述的式1所示化合物与溴化试剂的摩尔比为1:(1-2)，例如1:1.05；
(3)所述的式1所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比为180g/L-250g/L，例如200g/L；
(4)所述的溴化试剂的添加方式为分批加入；
(5)所述的溴代反应的温度为20-40℃，例如20-25℃；
(6)所述的溴代反应的时间为1-3小时，例如2小时；
(7)所述的溴代反应中，还进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将溴代反应结束后的混合物降温，析晶，过滤，漂洗，干燥；其中，所述的析晶时使用的反溶剂优选醇类溶剂，例如甲醇；所述的漂洗时使用的溶剂优选醇类溶剂，例如甲醇；
和(8)所述的溴代反应中，还进一步包括纯化，所述的纯化包括下述步骤：在溶剂中，将式2所示化合物进行打浆，过滤，干燥；其中，所述的溶剂可为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲醇；所述的式2所示化合物与溶剂的质量体积比可为50mg/mL-250mg/mL，优选100mg/mL-200mg/mL，例如200mg/mL；所述的打浆温度可为15-30℃，优选20-25℃；所述的打浆时间可为2-3小时，优选3小时；所述的干燥温度可为30-60℃，优选40-50℃。
3.如权利要求1所述的如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将式5所示化合物进行如下所示的游离反应，得到所述的式1所示化合物即可；
4.如权利要求3所述的如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的游离反应满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的游离反应中，所述的溶剂为水和有机溶剂，所述的水优选自饮用水、去离子水、蒸馏水和超纯水中的一种或多种，例如饮用水；所述的有机溶剂优选醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚；
(2)所述的碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；
(3)所述的式5所示化合物与所述的碱的摩尔比为(15-20):1，例如19.4:1；
(4)所述的式5所示化合物与所述溶剂的质量体积比为80g/L-150g/L，例如100g/L；
和(5)所述的式5所示化合物的添加方式为分批加入。
5.如权利要求3所述的如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下拆分工艺：保护气氛下，在有机溶剂中，将式4所示化合物和N-乙酰-L-亮氨酸进行如下所示的成盐反应，降温，过滤，得到如式5所示的化合物即可；
6.如权利要求5所述的如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的拆分工艺满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的保护气氛为氮气或惰性气体，例如氮气；
(2)所述的拆分工艺中，所述的有机溶剂为醇类溶剂和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇；所述的醚类溶剂优选异丙醚；所述的醇类溶剂与所述的醚类溶剂的体积比可为1:(0.8-1.2)，例如1:1；
(3)所述的式4所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为50g/L-200g/L，例如122g/L；
(4)所述的式4所示化合物与所述的N-乙酰-L-亮氨酸的摩尔比为1:(1-1.2)，例如1:1.05；
(5)所述的反应的温度为回流温度；
(6)所述的降温为降温至5-30℃，优选降温至15-20℃；
和(7)所述的拆分工艺中，还进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将上述过滤得到的滤液与异丙醇、醋酸异丙酯混合，加热、冷却，过滤，得到式6所示化合物即可；其中，所述的式4所示化合物与所述的异丙醇的质量比可为(1.5-2.5):1，例如2:1；所述的式4所示化合物与所述的醋酸异丙酯的质量比可为1:(3-7)，例如1:4.8；所述的加热温度优选回流温度；所述的冷却可为冷却至0-20℃，优选冷却至0-5℃；所述的后处理步骤中，所述的冷却还可进一步包括冷却后加入式6化合物，所述式6化合物中式5化合物的质量百分比为0.1％以下。
7.一种如式3所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照如权利要求1-6中任一项所述的制备方法，制得如式2所示化合物；
(2)在有机溶剂中，在碱的存在下，将步骤(1)中所得的式2所示化合物进行如下所示的消除反应，得到所述的式3所示化合物即可；
8.如权利要求7所述的如式3所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的消除反应满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的消除反应中，所述的有机溶剂为醇类溶剂，例如甲醇；
(2)所述的碱为无机碱，优选氢氧化钾；
(3)所述的式2所示化合物与所述的碱的摩尔比为1:(1-3)，例如1:2；
(4)所述的式2所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为300g/L-400g/L，例如333g/L；
(5)所述的碱的添加方式为分批加入；
(6)所述的反应温度为20-40℃，例如20-25℃；
和(7)所述的消除反应的时间为16-30小时，优选20-26小时，例如24小时。
9.一种如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照如权利要求7或8所述的制备方法，制得如式3所示化合物；
(2)在有机溶剂中，将步骤(1)中所得的式3所示化合物与硼类还原剂进行如下所示的还原反应，即可；
10.如权利要求9所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的还原反应中，所述的有机溶剂为醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，例如四氢呋喃；
(2)所述的硼类还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和硼烷二甲硫醚中的一种或多种，例如硼氢化钠；
(3)所述的式3所示化合物与所述的硼类还原剂的摩尔比为1:(1-2)，优选1:(1-1.5)，更优选1:(1-1.2)，例如1:1.05；
(4)所述的式3所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为100g/L-150g/L，例如125g/L；
(5)所述的还原反应的温度为20-40℃，例如20-25℃；
和(6)所述的还原反应的时间为0.5-2小时，例如1小时。
11.如权利要求9或10所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应中，还可进一步包括纯化，所述的纯化包括下述步骤：将上述步骤制得的式4所示化合物溶于水，在酸性条件下，有机溶剂A萃取，收集水相，在弱碱性条件下，有机溶剂B萃取，浓缩即可；
较佳地，所述的纯化步骤满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的式4所示化合物与水的质量比为1:(1-3)，例如1:1；
(2)所述的酸为无机酸，所述的无机酸优选盐酸、硫酸或醋酸，例如盐酸；
(3)所述的酸性条件为pH为1-3，例如1-2；
(4)所述的有机溶剂A为酯类溶剂，例如乙酸乙酯；
(5)所述的碱为无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或醋酸钠，例如氢氧化钠；
(6)所述的弱碱性条件为pH为7.5-9，例如pH为7.5-8.0；
和(7)所述的有机溶剂B为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
12.一种如式6所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照如权利要求9-11中任一项所述的制备方法，制得如式4所示化合物；
(2)保护气氛下，在有机溶剂中，将式4所示化合物和N-乙酰-L-亮氨酸进行如下所示的成盐反应，降温，过滤，得到如式6所示的化合物即可；
13.如权利要求12所述的如式6所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的成盐反应满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述的保护气氛为氮气或惰性气体，例如氮气；
(2)所述的成盐反应中，所述的有机溶剂为醇类溶剂和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇；所述的醚类溶剂优选异丙醚；所述的醇类溶剂与所述的醚类溶剂的体积比可为1:(0.8-1.2)，例如1:1；
(3)所述的式4所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为50g/L-200g/L，例如122g/L；
(4)所述的式4所示化合物与所述的N-乙酰-L-亮氨酸的摩尔比为1:(1-1.2)，例如1:1.05；
(5)所述的反应的温度为回流温度；
(6)所述的降温为降温至5-30℃，优选降温至15-20℃；
和(7)所述的成盐反应中，还进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将上述过滤得到的滤液与异丙醇、醋酸异丙酯混合，加热、冷却，过滤，得到式6所示化合物即可；其中，所述的式4所示化合物与所述的异丙醇的质量比可为(1.5-2.5):1，例如2:1；所述的式4所示化合物与所述的醋酸异丙酯的质量比可为1:(3-7)，例如1:4.8；所述的加热温度优选回流温度；所述的冷却可为冷却至0-20℃，优选冷却至0-5℃；所述的后处理步骤中，所述的冷却还可进一步包括冷却后加入式6化合物，所述式6化合物中式5化合物的质量百分比为0.1％以下。
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