CN101544603A - 3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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王保成
贾建国
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Abstract

3，4－二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法：(1)原料1，2，3，4－四氢罂粟碱在溶剂和单质硫存在下回流脱氢；以下按(2)～(6)或(2)－1～(4)－1步骤进行：(2)降到室温，过滤出未反应的硫磺粉并回收；(3)滤液中加酸，酸化；(4)分出酸层，用碱液中和，调节pH；(5)用有机溶剂萃取，合并有机相；(6)无水Na2SO4干燥、浓缩，制得3，4－二氢罂粟碱(I)；或者第(1)步骤的反应液按以下步骤进行：(2)－1.降到室温，减压蒸去溶剂；(3)－1.得到的油状物用饱和氯化氢－乙醇溶液处理；(4)－1.冷却结晶，制得3，4－二氢罂粟碱(I)的盐酸盐。本发明制备方法简便，含S－异构体的混合物得到进一步合理利用，大大节约了生产成本。

Description

3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于3，4-二氢罂粟碱(I)及其盐酸盐的制备方法，其内容涉及一种1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)选择性脱氢制备3，4-二氢罂粟碱(I)及其盐酸盐的方法。
背景技术
3，4-二氢罂粟碱(I)是合成高效肌松剂顺苯磺酸阿曲库铵的重要中间体(USP5556978)。(I)用NaBH4还原得到外消旋的(II)，再用N-乙酰-L-亮氨酸拆分，制得R-四氢罂粟碱，该化合物是制备顺苯磺酸阿曲库铵的主要原料。
(I)可采用Bischler—Naperalski环化反应制得，即先由3，4-二甲氧基苯乙酸(III)和3，4-二甲氧基苯乙胺(IV)在甲苯或二甲苯中回流反应，得到酰胺(V)，(V)在POCl3作用下发生分子内环化反应，得到3，4-二氢罂粟碱(I)(Wei-JanHuang，et al.，Helvetica Chimica Acta，2004，vol.87：167～174)。
Figure A200910026739D00051
反应式1
(I)还可以以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，经缩合、氨化、环化、皂化和
脱羧等多步反应合成(Galat，et al.，J.Am.Chem.Soc.，1951，73：3654～3656)。
以上现有技术中，外消旋体(II)的拆分带来大量的主要含S-异构体的混合物，这些含S-异构体的混合物没有得到利用，造成顺苯磺酸阿曲库铵的生产成本较高。
发明内容
为了克服传统方法顺苯磺酸阿曲库铵的生产成本较高的不足，使含S-异构体的混合物这部分资源能得到进一步合理利用，本发明提供了一种由外消旋的1，2，3，4-四氢罂粟碱选择脱氢直接制得3，4-二氢罂粟碱(I)的简便方法，这样，副产的异构体能得到循环使用，大大节约了生产顺苯磺酸阿曲库铵的成本。
完成上述发明任务方案是，一种3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1).1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)在溶剂中，并在单质硫(硫磺粉)存在下回流脱氢反应4～5小时，所产生的硫化氢气体用碱液(如氢氧化钠溶液)吸收；
以下按照(2)～(6)步骤进行；或者按照(2)-1～(4)-1的步骤进行：
(2).降到室温，过滤出未反应的单质硫(硫磺粉)并回收；
(3).滤液中加入5％盐酸，酸化至pH＝1～2；
(4).分出酸层，用40％NaOH溶液中和，调节pH＝9～11；
(5).用0.5～1.0倍体积的有机溶剂萃取，合并有机相；
(6).无水Na2SO4干燥、浓缩，制得3，4-二氢罂粟碱(I)。
或者，以上方案中的第(1)步骤得到的反应液也可以按照以下步骤进行：
(2)-1.降到室温，减压蒸去溶剂；
(3)-1.得到的油状物用1:5～10(g:ml)的饱和氯化氢-乙醇溶液处理；
(4)-1.冷却结晶，制得3，4-二氢罂粟碱(I)的盐酸盐。
制得3，4-二氢罂粟碱(I)的盐酸盐的收率为≥95％，纯度≥96％。
第(1)步骤的反应方程式为：
Figure A200910026739D00061
反应式2
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)，是外消旋体，或者是R-异构体，或者是S-异构体，或者是两种异构体的混合物，混合物中R-异构体和S-异构体的比例为任意比例。
所用的溶剂为醚类(如1，4-二氧六环)、醇类(如丁醇)或芳烃类(如甲苯)溶剂。
所用的脱氢剂为单质硫，或叫硫磺。
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和硫磺的投料比为:1.1～10，比较合适的比例为1:1.5～2.5，最合适的比例为1:1.9～2.1。
上述脱氢反应的反应温度为40～180℃，比较适用的温度为90～130℃，最好为100～120℃。
本发明的由外消旋的1，2，3，4-四氢罂粟碱选择脱氢直接制得3，4-二氢罂粟碱(I)的简便方法，使外消旋体(II)的拆分带来的含S-异构体的混合物，得到进一步合理利用，大大节约了生产顺苯磺酸阿曲库铵的成本。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，我们举例下列实施例，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例1：
在800L反应釜中加入40公斤1，2，3，4-四氢罂粟碱(其中含S-型86.5％，R-型13.5％)，250升甲苯和8.0公斤硫磺粉，加热回流4.5小时，所产生的硫化氢气体用40％NaOH溶液吸收，再降到室温，过滤回收未反应的硫磺粉，滤液中加入250升5％盐酸，酸化至pH＝1，分出酸层，用40％NaOH溶液调节pH＝10，用2×300升氯仿萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得到39.2公斤3，4-二氢罂粟碱，纯度(HPLC面积归一法)96.7％。
实施例2：
以40公斤S型-1，2，3，4-四氢罂粟碱为原料，按照实施例1的方法，得到39.8公斤3，4-二氢罂粟碱，纯度(HPLC面积归一法)96.3％。
实施例3：
10克1，2，3，4-四氢罂粟碱(其中含S-型86.5％，R-型13.5％)，2克硫黄粉，在60毫升1，4-二氧六环中加热回流24小时，降至室温，减压蒸去溶剂，得到的油状物用饱和氯化氢-乙醇溶液处理，冷却结晶，得到10.2克3，4-二氢罂粟碱盐酸盐，熔点158～160℃。
实施例4：
10克1，2，3，4-四氢罂粟碱(其中含S-型86.5％，R-型13.5％)，2克硫黄粉，在60毫升正丁醇中加热回流10小时，降至室温，减压蒸去溶剂，得到的油状物用饱和氯化氢-乙醇溶液处理，冷却结晶，得到10.6克3，4-二氢罂粟碱盐酸盐，熔点158～160℃。
实施例5，与实施例1基本相同，但有以下改变，
步骤(5)是用0.5倍体积的有机溶剂萃取；
步骤(3)-1的油状物用1:5(g:ml)的饱和氯化氢-乙醇溶液处理；
所述1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)与溶剂之间的质量比例为1:2；
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:1.1；
所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为40～60℃。
实施例6，与实施例1基本相同，但有以下改变，
步骤(5)用1.0倍体积的有机溶剂萃取；
步骤(3)-1的油状物用1:10(g:ml)的饱和氯化氢-乙醇溶液处理；
所述1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)与溶剂之间的质量比例为1:10。
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:10；
所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为160～180℃。
实施例7，与实施例1基本相同，但有以下改变，
步骤(5)用0.75倍体积的有机溶剂萃取；
步骤(3)-1的油状物用1:7(g:ml)的饱和氯化氢-乙醇溶液处理；
所述1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)与溶剂之间的质量比例为1:5；
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:1.5；
所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为90～100℃。
实施例8，与实施例1基本相同，但有以下改变，
所述1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)与溶剂之间的质量比例为1∶6；
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:2.5。
所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为120～130℃。
实施例9，与实施例1基本相同，但有以下改变，
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:1.9。
实施例10，与实施例1基本相同，但有以下改变，
所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:2.1。

Claims (10)

1、一种3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1).原料1，2，3，4-四氢罂粟碱在溶剂中，并在单质硫存在下回流脱氢反应，所产生的硫化氢气体用碱液吸收；
以下按照(2)～(6)步骤进行；或者按照(2)-1～(4)-1的步骤进行：
(2).降到室温，过滤出未反应的单质硫并回收；
(3).滤液中加入5％的盐酸，酸化至pH＝1～2；
(4).分出酸层，用40％ NaOH溶液中和，调节pH＝9～11；
(5).用0.5～1.0倍体积的有机溶剂萃取两次，合并有机相；
(6).无水Na2SO4干燥、浓缩，制得3，4-二氢罂粟碱(I)；
或者，所述的第(1)步骤得到的反应液按照以下步骤进行：
(2)-1.降到室温，减压蒸去溶剂；
(3)-1.得到的油状物用1:5～10g:ml的饱和氯化氢-乙醇溶液处理；
(4)-1.冷却结晶，制得3，4-二氢罂粟碱(I)的盐酸盐。
2、根据权利要求1所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的原料1，2，3，4-四氢罂粟碱，是外消旋体，或者是R-异构体，或者是S-异构体，或者是两种异构体的混合物。
3、根据权利要求1所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醚类、醇类或芳烃类溶剂；
所述1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)与溶剂之间的质量比例为1:2～10。
4、根据权利要求1所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:1.1～10；
所述1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)与溶剂之间的质量比例为1:5～6。
5、根据权利要求4所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:1.5～2.5。
6、根据权利要求5所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和单质硫的投料比为1:1.9～2.1。
7、根据权利要求1～6之一所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为40～180℃。
8、根据权利要求7所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为90～130℃。
9、根据权利要求8所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的脱氢反应的反应温度为100～120℃。
10、根据权利要求1～6之一所述的3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的脱氢反应时间为4～5小时。
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