CN112920116A - 一种罂粟碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罂粟碱的制备方法。本发明提供了一种罂粟碱的制备方法，其包括以下步骤：步骤(1)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所述的脱氢反应，得罂粟碱即可；所述的步骤(1)制备得到的如式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤(2)。该方法工艺简单、易操作、成本低、适合工业化生产，且产物产率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种罂粟碱的制备方法。
背景技术
盐酸罂粟碱是一种血管扩张药，为非特异性平滑肌解痊剂，特别是对肺动脉、窦动脉、大血管产生非特异性的动脉扩张和平滑肌松弛具有显著的疗效。它直接作用于平滑肌细胞，抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷 (CAMP)的浓度。
盐酸罂粟碱的结构式如下所示：
目前合成盐酸罂粟碱主要有以下方法：
以3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酰氯为起始物料通过酰化、关环、脱氢、成盐等反应得到盐酸罂粟碱，合成路线如下所示：
第一步酰化反应文献(By Kadam,Hari K.and Tilve,Santosh G.From ARKIVOC(Gainesville,FL,United States),(3),184-190；2018)报道收率为76％，第二步关环反应文献(By Kadam,Hari K.and Tilve,Santosh G.From ARKIVOC (Gainesville,FL,UnitedStates),(3),184-190；2018)报道收率71％，第三步脱氢反应文献(By Zhang,Kehua et alFrom Faming Zhuanli Shenqing,105541714, 04May 2016)报道收率为75％，总收率为40％。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的罂粟碱制备方法工艺复杂、溶剂浪费且产率低的问题，本发明提供了与现有技术不同的一种罂粟碱的制备方法。该方法工艺简单、易操作、成本低、适合工业化生产，且产物产率高、纯度高。
本发明提供了一种罂粟碱的制备方法，其包括以下步骤：
步骤(1)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；
步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所述的脱氢反应，得罂粟碱即可；
所述步骤(1)制备得到的如式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤 (2)。
所述的纯化为本领域常规的纯化(例如重结晶或柱层析)。
在所述的步骤(1)中，所述的溶剂可为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜) 和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的环合反应完成后，优选经碱的水溶液洗涤；所述的碱可为本领域常规的碱，例如金属碳酸盐或碱金属的氢氧化钠物；所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液；所述碱的水溶液的浓度为本领域该类操作的常规浓度，以不影响反应即可，例如0.01mol/L。
在所述的步骤(1)中，所述的环合剂为本领域该类反应的常规环合剂，优选为POCl3、PCl3和PCl5，更优选为POCl3和PCl5。
在所述的步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为本领域该类环合反应的常规浓度，优选为0.3～0.7mol/L(例如0.46mol/L 或0.56mol/L)，更优选为0.4-0.6mol/L。
在所述的步骤(1)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为本领域该类环合反应的常规比例，优选为0.5:1～1.0:1(例如0.9:1或0.95:1)，更优选为0.9:1～1.0:1。
在所述的步骤(1)中，环合反应的温度为本领域该类环合反应的常规反应温度，优选为20～100℃(例如70℃、80℃或90℃)；更优选为60～90℃。
在所述的步骤(2)中，所述的溶剂可为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜) 和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂为本领域该类脱氢反应的常规催化剂，优选为雷尼镍、雷尼钴、氧化钴和Pd-C，更优选为雷尼镍。
在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂与如式I所示的化合的质量比为本领域该类脱氢反应的常规比例，优选为0.1:1～1:1(例如0.22:1或0.95:1)，更优选为0.2:1～1:1。
在所述的步骤(2)中，所述的脱氢反应的温度为本领域该类脱氢反应的常规反应温度，优选为100～180℃(例如110℃、120℃、130℃、140℃和160℃)，更优选为110～160℃。
在某一方案中，所述步骤(1)还可包括后处理，所述的后处理可为如下方案(a)、(b)或(c)：方案(a)浓缩除去部分所述的步骤(1)中的溶剂后形成所述的步骤(2)中的溶剂；方案(b)浓缩除去部分或全部所述的步骤(1)中的溶剂后再加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(2)中的溶剂；方案(c)直接加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(2)中的溶剂。
在某一方案中，所述步骤(1)中的环合反应完成后，可不经后处理，直接进行所述的步骤(2)中的脱氢反应。本领域技术人员可以理解，此时所述的步骤(1)中的溶剂和所述的步骤(2)中的溶剂相同。
所述的罂粟碱的制备方法，还可进一步包括步骤A：在溶剂或无溶剂存在时，将3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所示的缩合反应，得所述的如式I所示的化合物即可；
优选地，所述的步骤A制备得到的如式I所示的化合物不经纯化直接用于步骤(1)。
所述的纯化为本领域常规的纯化(例如重结晶或柱层析)。
在所述的步骤A中，所述的溶剂为本领域该类缩合反应的常规溶剂，例如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
在所述的步骤A中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的缩合反应优选在分水器除水下进行。
在所述的步骤A中，在所述的步骤A溶剂存在时，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺在所述的溶剂中的浓度为本领域该类缩合反应的常规浓度，优选为 0.3-0.7mol/L(例如0.5mol/L、0.52mol/L、0.53mol/L或0.55mol/L)，更优选为0.5～0.6mol/L。
在所述的步骤A中，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺与所述的3,4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比可为本领域该类缩合反应的常规比例，优选为1:1。
在所述的步骤A中，所述的反应的温度可为本领域该类缩合反应的常规反应温度，优选为100～160℃(例如130℃、140℃、150℃或160℃)，更优选为130～160℃。
在某一方案中，在所述的步骤A溶剂存在时，所述的步骤A还可包括后处理，所述的后处理可为如下方案(I)、(II)或(III)：方案(I)浓缩除去部分所述的步骤A中的溶剂后形成所述的步骤(1)中的溶剂；方案(II) 浓缩除去部分或全部所述的步骤A中的溶剂后再加入和所述的步骤A中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(1)中的溶剂；方案(III)直接加入和所述的步骤A中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(1)中的溶剂。
在某一方案中，在所述的步骤A溶剂存在时，所述步骤A中的缩合反应完成后，可不经后处理，直接进行所述的步骤(1)中的环合反应。本领域技术人员可以理解，此时所述的步骤A中的溶剂和所述的步骤(1)中的溶剂相同。
在某一方案中，在所述的步骤A无溶剂在时，所述的步骤A还可包括后处理，所述的后处理方案如下：直接加入相同或不同的溶剂形成所述步骤 (1)中的溶剂。
在所述的罂粟碱的制备方法中，步骤(1)中所述的环合剂与步骤A中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比可为0.6:1～1:1(例如0.75:1、0.79:1、 0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.98:1、0.95:1或1:1)，优选为0.75:1～1:1。
在所述的罂粟碱的制备方法中，步骤(2)中所述的脱氢催化剂与步骤A 中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的质量比可为0.1:1～2:1(例如0.2:1、0.38:1、 0.4:1、0.6:1、0.8:1、0.95:1、1:1或1.89:1)，优选为0.38:1～2:1。
本发明还提供了一种盐酸罂粟碱的制备方法，其包括以下步骤：
将罂粟碱与HCl进行成盐反应，得到盐酸罂粟碱即可；所述的罂粟碱按照如上所述的罂粟碱的制备方法得到。
在所述的盐酸罂粟碱的制备方法中，所述的罂粟碱与所述的HCl的成盐反应在水和无水乙醇存在下进行。
在所述的盐酸罂粟碱的制备方法中，所述的罂粟碱与所述的HCl的摩尔比为本领域该类反应的常规比例，优选为1:1。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤(i)在溶剂或无溶剂存在时，将3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所述的缩合反应，得如式I所示的化合物即可；
步骤(ii)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；
所述步骤(i)制备得到的如式I所示的化合物不经纯化直接用于步骤 (ii)。
所述的纯化为本领域常规的纯化(例如重结晶或柱层析)。
在所述的步骤(i)中，所述的溶剂为本领域该类缩合反应的常规溶剂，例如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺) 中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
在所述的步骤(i)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种时，所述的缩合反应优选在分水器除水下进行。
在所述的步骤(i)中，在所述的步骤(i)溶剂存在时，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺在溶剂中的浓度为本领域该类缩合反应的常规浓度，优选为0.3- 0.7mol/L(例如0.5mol/L、0.52mol/L、0.53mol/L或0.55mol/L)，更优选为0.5～0.6mol/L。
在所述的步骤(i)中，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺与所述的3,4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比为本领域该类缩合反应的常规比例，优选为1:1。
在所述的步骤(i)中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应的常规反应温度，优选为100～160℃(例如130℃、140℃、150℃或160℃)，更优选为130～160℃。
在所述的步骤(ii)中，所述的溶剂可为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜) 和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
在所述的步骤(ii)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的环合反应完成后，优选经碱的水溶液洗涤；所述的碱可为本领域常规的碱，例如金属碳酸盐或碱金属的氢氧化钠物；所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液；所述碱的水溶液的浓度为本领域该类操作的常规浓度，以不影响反应即可，例如0.01mol/L。
在所述的步骤(ii)中，所述的环合剂为本领域该类反应的常规环合剂，优选为POCl3、PCl3和PCl5，更优选为POCl3和PCl5。
在所述的步骤(ii)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为本领域该类环合反应的常规浓度，优选为0.3～0.7mol/L(例如0.46mol/L 或0.56mol/L)，更优选为0.4-0.6mol/L。
在所述的步骤(ii)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为本领域该类环合反应的常规比例，优选为0.5:1～1.0:1(例如0.9:1或0.95:1)，更优选为0.9:1～1.0:1。
在所述的步骤(ii)中，环合反应的温度为本领域该类环合反应的常规反应温度，优选为20～100℃(例如70℃、80℃或90℃)；更优选为60～90℃。
在某一方案中，在所述的步骤(i)溶剂存在时，所述步骤(i)还可包括后处理，所述的后处理可为如下方案①、②或③：方案①浓缩除去部分所述的步骤(i)中的溶剂后形成所述的步骤(ii)中的溶剂；方案②浓缩除去部分或全部所述的步骤(ii)中的溶剂后再加入和所述的步骤(i)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(ii)中的溶剂；方案③直接加入和所述的步骤(i)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(ii)中的溶剂。
在某一方案中，在所述的步骤(i)溶剂存在时，所述步骤(i)中的缩合反应完成后，可不经后处理，直接进行所述的步骤(ii)中的环合反应。本领域技术人员可以理解，此时所述的步骤(i)中的溶剂和所述的步骤(ii)中的溶剂相同。
在某一方案中，在所述的步骤(i)无溶剂存在时，所述的步骤A还可包括后处理，直接加入相同或不同的溶剂形成所述步骤(ii)中的溶剂。
在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，步骤(ii)中所述的环合剂与步骤(i)中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比可为0.6:1～1:1(例如 0.75:1、0.79:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.98:1、0.95:1或1:1)，优选为 0.75:1～1:1。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种新的罂粟碱的制备方法，该方法采用单一溶剂，工艺简单、易操作、成本低、适合工业化生产，且产物产率高、纯度高，对提高罂粟碱的产率具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
向反应瓶中依次加入30g 3,4-二甲氧基苯乙胺、32.5g 3,4-二甲氧基苯乙酸、300mL二甲苯，加热至130℃并且用分水器分水，反应10h通过HPLC 监控原料转化完全。然后降温至70℃向反应瓶中加入25.4g POCl3，反应2h 时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L,70mL)洗涤。最后向反应液中加入11.3g雷尼镍，于110℃下，反应11h时原料消失，反应完毕过滤雷尼镍，浓缩二甲苯得到48g罂粟碱(纯度为82％)。将所得罂粟碱加入盐酸(14.36g质量浓度为36％的盐酸水溶液) 和无水乙醇(240mL)，重结晶得到31g盐酸罂粟碱，总收率50％(本申请中的收率＝纯度×产物的摩尔质量÷原料的摩尔质量×100％)，纯度99.7％ (HPLC面积归一化法)。
HPLC面积归一化法：
(1)仪器设备：Dionex UltiMate 3000HPLC仪器Fortis C18色谱柱 (250mm×4.6mm，5μm)；
(2)测量温度：40℃；
(3)测量流速：1mL/min；
(4)测量波长：245nm；
(5)流动相：包括A相和B相。A相为水和甲醇体积比为7:3的混合溶液，pH＝3.2，其中水中包含0.2％庚烷磺酸钠和0.2％磷酸二氢钾；B相为乙腈。
(6)测量方法：通过梯度洗脱程序测量(时间(分钟)/％B：0/5、30 /50、20/15、35/60、40/60、40/5和45/5)。
实施例2：
向反应瓶中依次加入30g 3,4-二甲氧基苯乙胺、32.5g 3,4-二甲氧基苯乙酸、300mL二甲苯，加热至130℃并且用分水器分水，反应10h通过HPLC 监控原料转化完全。然后降温至70℃向反应瓶中加入25.4g POCl3，反应2h 时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L,70mL)洗涤，取有机相，浓缩二甲苯，得化合物II 42g，纯度 (HPLC面积归一化法)96.2％。
实施例3：
向反应瓶中依次加入化合物I 49.67g、300mL二甲苯和20g POCl3，加热至70℃，反应2h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,70mL)洗涤，最后向反应液中加入11.3g雷尼镍，于110℃下，反应11h时原料消失，反应完毕过滤雷尼镍，浓缩二甲苯得到34.5g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)87.5％。
实施例4：
向反应瓶中依次加入25g 3,4-二甲氧基苯乙胺、27g 3,4-二甲氧基苯乙酸、250mL二甲苯，加热至140℃用分水器分水，反应8h通过HPLC监控发现原料转化完毕。然后冷却至80℃向反应瓶中加入18.9g POCl3，反应1.5h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L，124mL)洗涤。最后向反应液中加入14g雷尼镍，于120℃下反应9.5h时通过HPLC监控原料转化完全，反过滤雷尼镍，浓缩二甲苯后得到34.6g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)81％，收率为60％。
实施例5：
向反应瓶中依次加入18g 3,4-二甲氧基苯乙胺、19.5g 3,4-二甲氧基苯乙酸、200mL二甲苯，加热至150℃用分水器分水，反应7.5h后通过HPLC监控原料转化完全。然后冷却至80℃向反应瓶中加入14.6g POCl3，反应1h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L，119mL)洗涤。最后向反应液中加入13.55g雷尼镍，于130℃下反应8h时原料消失，反应完毕过滤后浓缩二甲苯得到24g罂粟碱，纯度 (HPLC面积归一化法)79％，收率为57％。
实施例6：
向反应瓶中依次加入15g 3,4-二甲氧基苯乙胺、16.24g 3,4-二甲氧基苯乙酸、150mL二甲苯，加热至160℃用分水器分水，反应7.5h后通过HPLC监控原料转化完毕。冷却至90℃向反应瓶中加入10g POCl3，反应1h时通过 HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L，124mL)洗涤。最后向反应液中加入14.1g雷尼镍，于140℃下反应6h时HPLC监控原料消失，反应完毕过滤雷尼镍，浓缩二甲苯得到 21.2g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)82％，收率为62％。
实施例7：
向反应瓶中依次加入10g 3,4-二甲氧基苯乙胺、10.8g 3,4-二甲氧基苯乙酸、100mL二甲苯，加热至160℃用分水器分水，反应7.5h后通过HPLC监控原料转化完全。冷却至90℃向反应瓶中加入7.8g POCl3，反应1h时通过 HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L，66mL)洗涤。最后向反应液中加入12g雷尼钴，于140℃下反应6h时通过HPLC监控原料未反应完，且目标产物(罂粟碱)仅占(HPLC 面积归一化法)10％，收率为9％。
实施例8：
向反应瓶中依次加入12g 3,4-二甲氧基苯乙胺、13g 3,4-二甲氧基苯乙酸、120mL二甲苯，加热至160℃，并在该温度下反应，反应15h HPLC监控原料已转化完毕。冷却至90℃向反应瓶中加入10g POCl3，反应1h时通过HPLC 监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L， 79mL)洗涤。最后向反应液中加入11.5g氧化钴，于140℃下反应6h时原料未反应完，且目标产物(罂粟碱)仅占(HPLC面积归一化法)7％，收率为6％。
实施例9：
向反应瓶中依次加入18g 3,4-二甲氧基苯乙胺、19.5g 3,4-二甲氧基苯乙酸、200mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至150℃，并在该温度下反应，8h原料转化完毕。冷却至80℃向反应瓶中加入15g POCl3，反应1h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，最后向反应液中加入33.87g雷尼镍，于130℃下反应7h时通过HPLC监控原料转化完毕，浓缩N,N-二甲基甲酰胺，目标产物(罂粟碱)占(HPLC面积归一化法)82％，收率为61％。
实施例10:
向反应瓶中依次加入7.4g 3,4-二甲氧基苯乙胺、8g 3,4-二甲氧基苯乙酸、 77mL三甲苯，加热至160℃并用分水器分水，反应8h通过HPLC监控发现原料转化完毕。然后冷却至80℃向反应瓶中加入5.9g POCl3，反应2h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液洗涤。最后向反应液中加入14g雷尼镍，于120℃下反应9.5h时通过HPLC监控原料转化完全，反过滤雷尼镍，浓缩二甲苯后得到11.2g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)77％，收率为62.2％。
实施例11：
向反应瓶中依次加入22g 3,4-二甲氧基苯乙胺、23.8g 3,4-二甲氧基苯乙酸、225mL二甲苯，加热至150℃并且用分水器分水，反应8h通过HPLC监控原料转化完全。然后降温至80℃向反应瓶中加入18.6g POCl3，反应1.5h 时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L,73mL)洗涤，取有机相，浓缩二甲苯，得化合物II 33g，纯度 (HPLC面积归一化法)96.2％。
实施例12：
向反应瓶中依次加入化合物I 30g、150mL二甲苯和11.53g POCl3，加热至80℃，反应2h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,45mL)洗涤，最后向反应液中加入28.5g雷尼镍，于130℃下，反应9h时原料消失，反应完毕过滤雷尼镍，浓缩二甲苯得到22.7g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)87.5％。
实施例13：
与实施例1基本一致，但环合剂改为PCl3，环合产物仅占70％，杂质所占比例较大，脱氢反应结束后，收率为40％。
实施例14：
与实施例1基本一致，但环合剂改为PCl5，环合产物占比为75％，杂质占比仍然较大，收率为39％。
实施例15：
向反应瓶中依次加入15g 3,4-二甲氧基苯乙胺、16.24g 3,4-二甲氧基苯乙酸、160mL三甲苯，加热至160℃用分水器分水，反应6.5h后通过HPLC监控原料转化完全。然后冷却至80℃向反应瓶中加入9.52g POCl3，反应1h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L，37.5mL)洗涤。最后向反应液中加入5.64g雷尼镍，于160℃下反应20h反应完毕，过滤后浓缩二甲苯得到16.8g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)98.8％，收率为60％。
实施例16：
向反应瓶中依次加入15g 3,4-二甲氧基苯乙胺、16.24g 3,4-二甲氧基苯乙酸、160mL三甲苯，加热至160℃用分水器分水，反应6.5h后通过HPLC监控原料转化完全。然后冷却至80℃向反应瓶中加入9.52g POCl3，反应1h时通过HPLC监控反应发现原料转化完毕，冷却至室温加入氢氧化钠水溶液 (0.01mol/L，37.5mL)洗涤。最后向反应液中加入14.1g雷尼镍，于160℃下反应20h反应完毕，过滤后浓缩二甲苯得到17.4g罂粟碱，纯度(HPLC面积归一化法)99.1％，收率为62％。
实施例17：
向反应瓶中依次加入30g 3,4-二甲氧基苯乙胺、32.5g 3,4-二甲氧基苯乙酸，加热至160℃，反应5h通过HPLC监控原料转化完全，纯度为92％，收率为82％。
Claims (10)
1.一种罂粟碱的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤(1)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；
步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所述的脱氢反应，得罂粟碱即可；
所述步骤(1)制备得到的如式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤(2)。
2.如权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂为POCl3、PCl3或PCl5；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为0.3-0.7mol/L；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1:1；
和/或，在所述的步骤(1)中，环合反应的温度为20～100℃；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、氧化钴或Pd-C；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂与如式I所示的化合物的质量比为0.1:1～1:1；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢反应的温度为100～180℃；
和/或，所述步骤(1)还包括后处理，或步骤(1)中的环合反应完成后不经后处理，直接进行所述的步骤(2)中的脱氢反应。
3.如权利要求2所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的环合反应完成后，经碱的水溶液洗涤，所述的碱优选为金属碳酸盐或碱金属的氢氧化物，所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂为POCl3或PCl5；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为0.4-0.6mol/L；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为0.9:1～1.0:1；
和/或，在所述的步骤(1)中，环合反应的温度为60～90℃；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂为雷尼镍；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂与如式I所示的化合物的质量比为0.2:1～1:1；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢反应的温度为110～160℃；
和/或，当所述步骤(1)还包括后处理时，所述步骤(1)的后处理为如下方案(a)、(b)或(c)：方案(a)浓缩除去部分所述的步骤(1)中的溶剂后形成所述的步骤(2)中的溶剂，方案(b)浓缩除去部分或全部所述的步骤(1)中的溶剂后再加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(2)中的溶剂，方案(c)直接加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂形成所述的步骤(2)中的溶剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，其还包括步骤A：在溶剂或无溶剂存在时，将3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所示的缩合反应，得所述的如式I所示的化合物即可；
5.如权利要求4所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤A制备得到的如式I所示的化合物不经纯化直接用于步骤(1)；
和/或，在所述的步骤A中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或，在所述的步骤A溶剂存在时，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺在所述的溶剂中的浓度为0.3-0.7mol/L；
和/或，在所述的步骤A中，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺与所述的3,4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比为1:1；
和/或，在所述的步骤A中，所述的反应的温度为100～160℃，优选为130～160℃；
和/或，在所述的步骤A溶剂存在时，所述的步骤A包括后处理，或所述步骤A中的缩合反应完成后，不经后处理，直接进行所述的步骤(1)中的环合反应；
和/或，在所述的步骤A溶剂存在时，所述的步骤A包括后处理；
和/或，在所述的步骤A无溶剂存在时，所述的步骤A包括后处理；
和/或，步骤(1)中所述的环合剂与步骤A中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.6:1～1:1；
和/或，步骤(2)中所述的脱氢催化剂与步骤A中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的质量比为0.1:1～2:1。
6.如权利要求5所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，在所述的步骤A中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的缩合反应在分水器除水下进行；
和/或，在所述的步骤A溶剂存在时，所述的3,4-二甲氧基苯乙胺在所述的溶剂中的浓度为0.5～0.6mol/L；
和/或，在所述的步骤A中，所述的反应的温度为130～160℃；
和/或，在所述的步骤A溶剂存在时，且当所述步骤A还包括后处理时，所述的步骤A的后处理为如下方案(I)、(II)或(III)：方案(I)浓缩除去部分所述的步骤A中的溶剂后形成所述的步骤(1)中的溶剂，方案(II)浓缩除去部分或全部所述的步骤A中的溶剂后再加入和所述的步骤A中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(1)中的溶剂，方案(III)直接加入和所述的步骤A中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(1)中的溶剂；
和/或，在所述的步骤A无溶剂存在时，所述的步骤A的后处理为直接加入相同或不同的溶剂形成所述步骤(1)中的溶剂；
和/或，步骤(1)中所述的环合剂与步骤A中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.75:1～1:1；
和/或，步骤(2)中所述的脱氢催化剂与步骤A中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的质量比为0.38:1～2:1。
7.一种盐酸罂粟碱的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将罂粟碱与HCl进行成盐反应，得到盐酸罂粟碱即可；所述的罂粟碱的制备方法如权利要求1-6中任一项所述。
8.如权利要求7所述的盐酸罂粟碱的制备方法，其特征在于，所述的罂粟碱与所述的HCl的成盐反应在水和乙醇存在下进行；
和/或，所述的罂粟碱与所述的HCl的摩尔比为1:1。
9.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤(i)在溶剂或无溶剂存在时，将3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所述的缩合反应，得如式I所示的化合物即可；
步骤(ii)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；
所述的步骤(i)制备得到的如式I所示的化合物不经纯化直接用于步骤(ii)；
所述的步骤(i)如权利要求4-6中任一项的步骤A所述，所述的步骤(ii)如权利要求1-6任一项中的步骤(1)所述。
10.如权利要求9所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中所述的环合剂与步骤(i)中所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.6:1～1:1。
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