KR100975895B1 - 피로나리딘의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항말라리아 활성을 가지는 피로나리딘을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법, 이를 위한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
피로나리딘, 항말라리아, 제조방법, 중간체

Description

피로나리딘의 제조방법 및 이를 위한 중간체{Process of preparing pyronaridine and intermediates therefor}
본 발명은 피로나리딘의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항말라리아 활성을 가지는 피로나리딘을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법, 이를 위한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
말라리아는 21세기에 인류의 건강을 위협하고 있는 매우 심각하고 복합적인 질환이다. 전 세계적으로 대략 300 백만명이 말라리아에 감염되고, 매년 1.5 백만명이 사망하고 있다. 말라리아는 4종류의 말라리아 원충(Plasmodium )에 의해 유발되는 감염성 질환으로, 이들 중 열대열 말라리아(P. falciparum)가 가장 심각하다.
말라리아의 치료와 예방은 수십 년 동안 세계보건기구(WHO)를 통해 공급되는 클로로퀸(chloroquine) 약물에 의지해 왔지만, 클로로퀸에 대한 내성이 점점 널리 생겨나면서 클로로퀸에 내성이 있는 열대열 말라리아(P. falciparum) 및 3일열 말라리아(P. vivax)에 효과적으로 작용하는 새로운 약물의 개발이 절실해졌다.
한편, 피로나리딘(pyronaridine)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 공지된 항말라리아제로서, 상기 화합물의 합성방법은 참고문헌[Acta Pharmaceutica Sinica 15:630-632 (1980)]에 개시되어 있으며, 항말라리아 활성은 참고문헌[Practical Chemotherapy of Malaria, Report of a WHO Scientific Group, Technical Report Series 805, Geneva 1990, Chapter 8.5, 122-124]에 보고되어 있다.
[화학식 1]
Figure 112008030796614-pat00001
또한, 미국 특허 제5,637,594호 및 대한민국 특허 제623322호에 따르면 피로나리딘을 약물 내성이 있는 말라리아에 효과적으로 작용하는 항말라리아 복합제의 한 성분으로 유용하게 사용할 수 있는 것으로 개시되어 있다.
그러나, 피로나리딘은 구조가 복잡하고 합성이 어려워 상업적 제조방법에 대해 거의 알려진 바가 없으며 상당히 고가인 문제점이 있어 저개발국에서 대중적으로 사용하기에는 부적절한 문제점이 있었다.
본 발명자는 피로나리딘을 상업적으로 용이하게 제조할 수 있는 방법을 개발 하기 위해 예의 연구 검토할 결과, 신규한 특정 중간체를 이용하여 피로나리딘을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 피로나리딘을 상업적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피로나리딘의 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 피로나리딘을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법, 이를 위한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 하기 화학식 1의 피로나리딘의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 염소화 반응사켜 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 4-아미노페놀과 결합 반응시켜 하기 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀을 수득하는 단계; 및
(iii) 하기 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10- 일)아미노)]-페놀을 포름알데히드 및 피롤리딘과 결합 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112008030796614-pat00002
[화학식 3]
Figure 112008030796614-pat00003
[화학식 4]
Figure 112008030796614-pat00004
[화학식 1]
Figure 112008030796614-pat00005
이하, 본 발명의 피로나리딘의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008030796614-pat00006
상기 단계 (i)에서 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온의 염소화 반응은 티오닐클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 염소가스 등의 염소화 시약을 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 티오닐클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 단계 (ii)에서 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘과 4-아미노페놀의 결합 반응은, 반응 용매로 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1,4-다이옥산 등을 사용하고, 반응 시약으로 염산, 황산, 인산 등을 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 특히 물과 진한 황산을 사용하여 수행하는 것이 가장 바람직하다.
상기 단계 (iii)에서 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티 리딘-10-일)아미노)]-페놀과 포름알데히드 및 피롤리딘의 결합 반응은. 반응 용매로 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1,4-다이옥산 등을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 에탄올을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
생성된 피로나리딘은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 물 또는 아세톤을 사용하여 재결정할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 피로나리딘을 제조하기 위한 신규 중간체인 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112008030796614-pat00007
본 발명의 상기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온은 쉽게 입수 가능한 화합물들로부터 고수율 및 고순도로 간단하게 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온의 제조방법은
(i) 하기 화학식 5의 5-아미노-2-메톡시피리딘과 하기 화학식 6의 2,4-디클로로벤조익 엑시드를 결합 반응시켜 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘- 3-일아미노)벤조익 엑시드를 수득하는 단계; 및
(ii) 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 고리화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 5]
Figure 112008030796614-pat00008
[화학식 6]
Figure 112008030796614-pat00009
[화학식 7]
Figure 112008030796614-pat00010
이하, 본 발명의 중간체의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112008030796614-pat00011
상기 단계 (i)에서 화학식 5의 5-아미노-2-메톡시피리딘과 화학식 6의 2,4-디클로로벤조익 엑시드의 결합 반응은 염기와 금속 촉매를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이때 염기로는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소디움하이드록사이드(NaOH), 포타슘포스페이트(K3PO4), 소디움아세테이트(NaOAc), 포타슘-t-부톡사이드(t-BuOK) 등을 사용할 수 있으며, 특히 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산나트륨(Na2CO3)을 사용하는 것이 바람직하다. 금속 촉매로는 산화제일구리(Ⅰ)(Cu2O), 산화제이구리(Ⅱ)(CuO), 구리(Cu), 염화제일구리(Ⅰ)(CuCl), 염화제이구리(Ⅱ)(CuCl2), 브롬화제이구리(Ⅱ)(CuBr2), 브롬화제일구리(Ⅰ)(CuBr), 요오드제일구리(Ⅰ)(CuI), 구리(Ⅱ)아세테이트(Cu(CO2CH3)2) 등을 사용할 수 있으며, 특히 산화제일구리(Ⅰ)(Cu2O) 및 구리(Cu)를 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 (i)에서 결합 반응은 용매의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 용매로는 아밀알콜, 부탄올, 이소아밀알콜, 이소부탄올, 이소프로 판올, 헥산올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 등의 알콜류 용매와 톨루엔, 자일렌, 다이옥산, 물, 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트 아마이드, 에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있으며, 특히 아밀알콜, 부탄올 또는 2-에톡시에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (ii)에서 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드의 고리화 반응은 황산, 염산, 질산, 인산, 폴리포스포릭엑시드 등의 산류를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 화학식 5의 5-아미노-2-메톡시피리딘은 시판되는 것을 구입하여 사용하거나, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 2-클로로-5-니트로피리딘을 소디움메톡사이드와 반응시켜 2-메톡시-5-니트로피리딘을 수득한 다음, 상기 2-메톡시-5-니트로피리딘을 팔라듐 카본, 라니니켈, 철, 백금 등의 촉매와 수소 가스를 사용하여 수소화 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112008030796614-pat00012
다른 방법으로, 본 발명의 피로나리딘은 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 하기 화학식 8의 4-아미노-2,6-비스(피롤리딘-1-일메틸)페놀과 결합 반응시켜 제조할 수 있다. 이때, 결합 반응은 염산 등을 사용 하여 수행하는 것이 바람직하다.
[화학식 3]
Figure 112008030796614-pat00013
[화학식 8]
Figure 112008030796614-pat00014
한편, 상기 화학식 8의 4-아미노-2,6-비스(피롤리딘-1-일메틸)페놀은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 4-아세트아미도페놀을 포름알데히드 및 피롤리딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 이때 반응 용매로는 물과 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
[반응식 4]
Figure 112008030796614-pat00015
또 다른 한편으로, 본 발명은
(i) 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 고리화 반응시켜 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리 딘-10(5H)-온을 수득하는 단계; 및
(ii) 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 염소화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 7]
Figure 112008030796614-pat00016
[화학식 2]
Figure 112008030796614-pat00017
[화학식 3]
Figure 112008030796614-pat00018
상기 단계 (i)의 고리화 반응 및 단계 (ii)의 염소화 반응의 반응 조건 등은 상술한 바와 같으며, 이 방법에 따르면 상기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 고수율로 정제상의 어려움 없이 용이하게 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 상기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프 티리딘은 상기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 티오닐클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 등의 존재하에 고리화 반응시켜 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법에 따르면 반응 수율이 낮고 정제가 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 따르면, 피로나리딘을 신규한 중간체인 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 이용하여 용이하게 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 2- 메톡시 -5- 니트로피리딘의 제조
반응기에 2-클로로-5-니트로피리딘 30.0 g과 메탄올 100mL를 넣은 후 상온에서 교반하였다. 그런 다음, 소디움메톡사이드 13.0 g을 메탄올 100mL에 녹인 후 상기 교반 액에 천천히 적가하였다. 적가 완료 후 70℃에서 3시간 동안 환류 교반한 다음 상온으로 냉각하였다. 반응액을 감압 농축한 후 정제수 200ml를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여 백색 고체인 2-메톡시-5-니트로피리딘 28.5g을 얻었다. (수율 98%)
１H-NMR(CDCl3) : δ 9.08(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 4.05(s, 3H)
EIMS : 〔154.0〕+
실시예 2: 5-아미노-2- 메톡시피리딘의 제조
고압 반응기에 실시예 1에서 수득한 2-메톡시-5-니트로피리딘 10.0g, 메탄올 40mL 및 5% 팔라듐 카본 0.1 g을 넣고, 수소 가스를 42 psi로 맞추고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 여과하고 여액을 농축하여 적색 고체인 5-아미노-2-메톡시피리딘 8.0g을 얻었다. (수율 98%)
１H-NMR(CDCl3) : δ 7.66(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.47(bs, 2H)
EIMS : 〔124.1〕+
실시예 3: 5- 클로로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3- 일아미노 ) 벤조익 엑시드의 제조
2,4-디클로로벤조익 엑시드 3.85g, 탄산칼륨(K2CO3) 1.8g, 구리파우더 0.116g, 산화제일구리(Ⅰ)(Cu2O) 0.116g 및 아밀알콜(n-pentanol) 15.0mL을 넣고 135℃에서 1시간 동안 가열하였다. 100℃로 냉각한 후 실시예 2에서 제조한 5-아미노-2-메톡시피리딘 2.7g을 2-에톡시에탄올 6.0mL에 녹인 후 적가하였다. 140℃에서 5시간 동안 가열한 다음 상온으로 냉각하였다. 냉각 완료 후 메탄올 8.0 mL를 넣고 감압으로 완전히 농축하였다. 농축하여 얻은 고체에 정제수 20.0 mL를 넣고, 3N 염산을 적가하면서 pH를 3.0~4.5로 맞추고 온도는 10~15℃로 맞추었다. 생성된 고체를 여과하고 70℃로 가열된 정제수 10mL로 세척한 후 건조하였다. 2-에톡시에탄올 35.0 mL와 활성탄 0.5g을 넣고 70℃에서 1시간 동안 가열하여 생성된 고체를 모두 녹였다. 녹인 액을 여과하고 2-에톡시에탄올５.0mL 및 메탄올 5.0mL로 세척하고 여액을 감압으로 농축하였다. 농축하여 얻은 고체에 메탄올 30.0mL를 넣고 상온에서 30분 동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 냉각액을 여과하고 냉각된 메탄올 5.0mL로 세척한 후 건조하여 갈색 고체인 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드 5.2g을 얻었다. (수율 86.0%)
１H-NMR(DMSO) : δ 9.47(brs, 1H), 8.11(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 3.87(s, 3H)
EIMS : 〔278.1〕+
실시예 4: 5- 클로로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3- 일아미노 ) 벤조익 엑시드의 제조
2,4-디클로로벤조익 엑시드 3.85g, 탄산칼륨(K2CO3) 1.8g, 산화제이구리(Ⅱ)(CuO) 0.16g, 실시예 2에서 제조한 5-아미노-2-메톡시피리딘 2.1g 및 2-에톡시 에탄올 6.0mL을 넣고 135℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 정제수 20.0 mL와 활성탄 0.5g을 넣고 여과하고 여액에 3N 염산을 적가하여 pH를 3.0~4.5로 맞춘 후 여과하였다. 생성된 고체에 메탄올 30.0mL를 넣고 상온에서 30분 동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 냉각액을 여과하고 냉각된 메탄올 5.0mL로 세척한 후 건조하여 갈색 고체인 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드 4.6g을 얻었다. (수율 82.0%)
１H-NMR(DMSO) : δ 9.47(brs, 1H), 8.11(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 3.87(s, 3H)
EIMS : 〔278.1〕+
실시예 5: 7- 클로로 -2- 메톡시 -5H- 벤조[b][1,5]나프티리딘 -10(5H)-온의 제조
반응기에 실시예 3에서 수득한 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드 2.0 g과 농황산 8.0mL를 넣고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응기를 상온으로 냉각하고 교반하면서 냉각수 15.0mL를 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 5.0mL로 세척한 후 건조하여 황색 고체인 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온 1.79g을 얻었다. (수율 96%)
１H-NMR(DMSO) : δ 11.88(brs, 1H), 8.23(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27~7.30(m, 2H), 3.96(s, 3H)
EIMS : 〔260.0〕+
실시예 6: 7,10- 디클로로 -2- 메톡시 - 벤조[b][1,5]나프티리딘의 제조
실시예 5에서 수득한 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온 5 g과 톨루엔 25mL를 넣고 50℃로 가열한 후, 티오닐클로라이드(SOCl2) 1.54mL와 DMF 0.1mL를 천천히 넣고 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 온도를 115℃로 올리고 3시간 동안 환류한 후 상온으로 냉각하였다. 가스 방출을 주의하면서 반응액을 농축한 후 상온에서 정제수 20mL를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 10% Na2CO3 수용액 10mL, 정제수 10mL 및 메탄올 10mL로 세척한 후 건조하여 백색 고체인 7,10-디클로로-2-메톡시벤조[b][1,5]나프티리딘 3.95g을 얻었다. (수율 74.5%)
１H-NMR(CDCl3) : δ 8.39(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.21(s, 3H)
EIMS : 〔278.0〕+
실시예 7: 4-[(7- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조[b][1,5]나프티리딘 -10-일)아미노)]-페놀의 제조
반응기에 정제수 3.0 mL, 진한 황산 1.2mL, 4-아미노페놀 1.0g, 실시예 6에 서 수득한 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘 2.7g을 차례대로 투입한 후 6시간 동안 100℃에서 가열 교반하였다. 뜨거운 상태에서 반응액을 여과하여 생성된 고체를 암모니아수와 정제수로 세척하였다. 에탄올로 재결정하여 황색 고체인 순수한 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀 3.2g을 얻었다. (수율 92%)
1H NMR (DMSO) : δ 9.53(bs, 2H) 8.21(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.96(s, 3H)
EIMS : 〔351.1〕+
실시예 8: 피로나리딘 (4-[(7- 클로로 -2- 메톡시벤조[b][1,5]나프티리딘 -10-일)아미노]-2,6-비스(1- 피롤리딘일메틸 )-페놀)의 제조
반응기에 에탄올 200mL, 30% 포름알데히드 40mL, 실시예 7에서 수득한 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀 30g 및 피롤리딘 30g을 넣고 6시간 동안 가열 교반하였다. 그런 다음, 에탄올을 50mL 정도 남을 때까지 감압으로 농축한 후 생성돤 고체를 여과한 후 건조하였다. 건조된 고체를 아세톤으로 재결정하여 황색 고체인 피로나리딘 26.8g을 얻었다. (수율 61%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 2.64(m, 8H), 3.75(s, 4H), 4.12(s, 3H), 6.96~7.07(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.47(d, 2H)
EIMS : 〔517.2〕+
실시예 9: 4-아미노-2,6-비스( 피롤리딘 -1- 일메틸 )페놀의 제조
반응기에 4-아세트아미도페놀 2.0 g, 35% 포름알데히드 수용액 6mL, 피롤리딘 2.3.mL 및 에탄올 4mL를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반 후 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 감압으로 농축한 후 클로로포름 50mL와 정제수 30mL를 넣어 층 분리하고 상층은 폐기하였다. 하층인 클로로포름 층을 농축하고 농축액에 6N 염산 수용액 10mL를 넣고 100℃에서 4시간 동안 가열교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고 40% NaOH 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 11로 맞추었다. 반응액에 클로로포름 50mL를 넣어 층 분리한 후 상층은 폐기하였다. 하층인 클로로포름 층을 감압으로 농축하고 농축물을 에테르로 재결정하여 황색 고체인 4-아미노-2,6-비스(피롤리딘-1-일메틸)페놀 3.1g을 얻었다. (수율 85.1%)
１H-NMR (CDCl3) : δ 6.47(s, 2H), 3.66(bs, 4H), 2.59(t, 8H), 1.80(t, 8H)
EIMS : 〔275.2〕+
실시예 10: 피로나리딘의 제조
반응기에 10% 염산 용액 20mL와 실시예 9에서 수득한 4-아미노-2,6-비스(피롤리딘-1-일메틸)페놀 2,75g을 넣고 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 교반하면서 실시예 6에서 수득한 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘 1.4g을 에탄올 15mL에 녹여 투입하고 6시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후 냉각하고 암모니아수로 pH를 7 이상으로 만들고 생성된 고체를 여과하고 건조하였다. 건조된 고체를 에탄올로 재결정하여 노란색 결정인 피로나리딘 3.8g을 얻었다. (수율 73%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 2.64(m, 8H), 3.75(s, 4H), 4.12(s, 3H), 6.96~7.07(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.47(d, 2H)
EIMS : 〔517.2〕+
실시예 11: 7,10- 디클로로 -2- 메톡시 - 벤조[b][1,5]나프티리딘의 제조
반응기에 실시예 3에서 수득한 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드 5.0 g, 톨루엔 50mL 및 포스포러스옥시클로라이드(POCl3) 3.4mL를 넣고 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응액을 감압으로 농축한 후 클로로포름 150mL, 정제수 20mL 및 10% 가성소다(NaOH) 수용액 20mL로 층 분리하고 상층은 폐기하였다. 하층인 클로로포름 층을 농축하고 생성된 고체를 여과한 후 차가운 메탄올 5mL로 세척하였다. 생성된 고체를 건조하여 백색 고체인 7,10-디클로로-2-메 톡시벤조[b][1,5]나프티리딘 2.05g을 얻었다. (수율 41.0%)
１H-NMR(CDCl3) : δ 8.39(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.21(s, 3H)
EIMS : 〔278.0〕+

Claims (13)

  1. (i) 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 염소화 반응시켜 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 4-아미노페놀과 결합 반응시켜 하기 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀을 수득하는 단계; 및
    (iii) 하기 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀을 포름알데히드 및 피롤리딘과 결합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 피로나리딘의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112008030796614-pat00019
    [화학식 3]
    Figure 112008030796614-pat00020
    [화학식 4]
    Figure 112008030796614-pat00021
    [화학식 1]
    Figure 112008030796614-pat00022
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 염소화 반응이 티오닐클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 및 염소가스로 구성된 군으로부터 선택된 염소화 시약을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 결합 반응이 물과 진한 황산을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온:
    [화학식 2]
    Figure 112008030796614-pat00023
  5. (i) 하기 화학식 5의 5-아미노-2-메톡시피리딘과 하기 화학식 6의 2,4-디클로로벤조익 엑시드를 결합 반응시켜 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 수득하는 단계; 및
    (ii) 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112008030796614-pat00024
    [화학식 6]
    Figure 112008030796614-pat00025
    [화학식 7]
    Figure 112008030796614-pat00026
    [화학식 2]
    Figure 112008030796614-pat00027
  6. 제5항에 있어서, 단계 (i)에서 결합 반응이 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소디움하이드록사이드(NaOH), 포타슘포스페이트(K3PO4), 소디움아세테이트(NaOAc) 및 포타슘-t-부톡사이드(t-BuOK)로 구성된 군으로부터 선택된 염기를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 단계 (i)에서 결합 반응이 산화제일구리(Ⅰ)(Cu2O), 산화제이구리(Ⅱ)(CuO), 구리(Cu), 염화제일구리(Ⅰ)(CuCl), 염화제이구리(Ⅱ)(CuCl2), 브롬화제이구리(Ⅱ)(CuBr2), 브롬화제일구리(Ⅰ)(CuBr), 요오드제일구리(Ⅰ)(CuI) 및 구리(Ⅱ)아세테이트(Cu(CO2CH3)2)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속 촉매를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 단계 (i)에서 결합 반응이 아밀알콜, 부탄올, 이소아밀알콜, 이소부탄올, 이소프로판올, 헥산올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 톨루엔, 자일렌, 다이옥산, 물, 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트 아마이드 및 에틸렌글리콜로 구성된 군으로부터 선택된 용매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 단계 (ii)에서 고리화 반응이 황산, 염산, 질산, 인산 및 폴리포스포릭엑시드로 구성된 군으로부터 선택된 산을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. (i) 하기 화학식 5의 5-아미노-2-메톡시피리딘과 하기 화학식 6의 2,4-디클로로벤조익 엑시드를 결합 반응시켜 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 고리화 반응시켜 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 염소화 반응시켜 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 4-아미노페놀과 결합 반응시켜 하기 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀을 수득하는 단계; 및
    (v) 하기 화학식 4의 4-[(7-클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘-10-일)아미노)]-페놀을 포름알데히드 및 피롤리딘과 결합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 피로나리딘의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112008030796614-pat00028
    [화학식 6]
    Figure 112008030796614-pat00029
    [화학식 7]
    Figure 112008030796614-pat00030
    [화학식 2]
    Figure 112008030796614-pat00031
    [화학식 3]
    Figure 112008030796614-pat00032
    [화학식 4]
    Figure 112008030796614-pat00033
    [화학식 1]
    Figure 112008030796614-pat00034
  11. 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘을 하기 화학식 8의 4-아미노-2,6-비스(피롤리딘-1-일메틸)페놀과 결합 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 피로나리딘의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112008030796614-pat00035
    [화학식 8]
    Figure 112008030796614-pat00036
    [화학식 1]
    Figure 112008030796614-pat00037
  12. 제11항에 있어서, 결합 반응이 염산을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. (i) 하기 화학식 7의 5-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조익 엑시드를 고리화 반응시켜 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 수득하는 단계; 및
    (ii) 하기 화학식 2의 7-클로로-2-메톡시-5H-벤조[b][1,5]나프티리딘-10(5H)-온을 염소화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 7,10-디클로로-2-메톡시-벤조[b][1,5]나프티리딘의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure 112008030796614-pat00038
    [화학식 2]
    Figure 112008030796614-pat00039
    [화학식 3]
    Figure 112008030796614-pat00040
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