CN116715602A - 芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用 - Google Patents

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CN116715602A CN202310703865.3A CN202310703865A CN116715602A CN 116715602 A CN116715602 A CN 116715602A CN 202310703865 A CN202310703865 A CN 202310703865A CN 116715602 A CN116715602 A CN 116715602A
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张兴海
邵璇
薛英杰
王俊二
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Abstract

本发明提供了一种芴基草酰二胺类化合物及衍生物，及其作为配体在铜催化的卤代喹啉化合物的偶联反应的应用，特别是，羟氯喹、氯喹、米帕林的高效制备方法，在I价铜化物和配体协同催化下进行反应。采用本发明提供的芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用，利用I价铜化物和芴基草酰二胺类化合物及衍生物配体催化作用，促进反应顺利进行，实现在比较温和的条件下以83％的收率制得纯度99.8％的羟氯喹、以91％的收率制得纯度99.8％的氯喹、以87％的收率制得纯度99.8％的米帕林。同时利用简单的酸碱处理法高收率(93％)的回收配体，三废少，成本低，更适合工业化生产。

Description

芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及C-N键的偶联反应，具体涉及芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用。
背景技术
羟氯喹(hydroxychloroquine,1)是4-氨基喹酮类化合物，化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇，化学结构如下：
1951年，羟氯喹由Winthrop公司研制成功，最初用于疟疾治疗，1955年被用于治疗系统性红斑狼疮，于1956年在美国首次上市，之后陆续在日本、法国、丹麦、芬兰、德国等多个国家和地区上市。1998年，美国FDA批准羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快其胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。
US2546658公开一种羟氯喹的合成方法，该方法主要存在以下不足：1)苯酚具有剧毒且有腐蚀性，对人员和环境伤害极大，并在后处理过程中转变成苯酚钠水溶液形成有害的含酚废水，增加了三废处理的难度；2)缩合反应时间为18h，长时间的反应不仅会增加生产成本，也会导致杂质的含量与数量的增加，尤其长时间的高温反应，会增加脱乙基杂质的产生，且此杂质很难去除；3)萃取溶剂氯仿为一类溶剂，致癌，对环境不友好；4)步骤长、操作繁琐、总收率很低，仅18.6％。
CA2561987A1公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法步骤长，操作繁琐，成本高；缩合反应时间长达20-24h，导致杂质的含量与数量的增加而导致产品质量较低。
WO2005062723 A2公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法反应时间过长(45～50h)，能耗大，不仅增加生产成本，还增加杂质产生，不利于工业化生产；后处理过程中，产物先制成膦酸盐，再用氢氧化铵碱化使产品游离出来，二氯甲烷萃取，操作繁琐，并产生大量含膦废水，增加了“废水”处理压力；特别是最终产品通过柱层析制得，操作繁，成本高，不适合工业化大生产。
上述各个路线都存在反应时间长、反应温度高、试剂毒性大、操作繁琐、产品质量差(特别是通过大量研究发现，当该步反应温度超过120℃后，反应中会产生许多杂质，并随着反应时间的延长而大多杂质的浓度会增加)等缺点，难以达到安全环保的绿色生产要求，缺乏市场竞争力。尤其是随着产能的增加，较高的反应温度和较长的反应时间使得环保成本急剧上升，因此，急需研究一条适合工业化生产的绿色合成路线，目的是解决目前工艺过程中绿色化程度低、收率低、产品纯度低的问题。
氯喹(Chloroquine，CQ，2)，化学名称：N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺，CAS号：54-05-7。氯喹于1934年被安德萨格和他的同事在拜耳实验室发现，并将其命名为“Resochin”。最初人们认为氯喹毒性太大，不能用于人类疾病的治疗，导致氯喹被忽视了十年。之后第二次世界大战期间，在美国的抗疟疾药物开发过程中被“重新发现”，并于1947年开始进行临床应用，用于预防、治疗疟疾(间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫)，发现它非常高效而且对人类的耐受性良好。此外，由于氯喹抗炎特性的发现，氯喹还用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮和阿米巴肝炎等炎性疾病，目前市场上售卖的一般是磷酸氯喹的片剂。
专利CN 111662229 A介绍了一种氯喹的制备工艺：该反应以4,7-二氯喹啉与2-氨基-5-二乙胺基戊烷为原料，采用无溶剂反应，升温至135-140℃，反应24h。反应结束后，待反应液降温至100℃，向反应液中加入6％的氢氧化钠水溶液至pH＝11-12，充分搅拌后加入二氯甲烷，分层。有机层用纯化水洗涤，干燥，抽滤旋干。加入异丙醚重结晶，抽滤，烘干，制得氯喹。该路线氯喹的总收率为79.9％。虽然该路线避免了有毒试剂苯酚的使用，但依然存在如下不足：1)反应温度高达135-140℃，反应时间长达24h，能耗高；2)高温长时间无溶剂条件下进行反应，易生成杂质影响反应收率且后处理除杂困难，影响产品纯度；3)由于4,7-二氯喹啉在高温下升华严重而损失较大，导致收率达不到专利报道的水准。
专利CN112830894A介绍了一种氯喹的制备工艺，该反应路线避免了苯酚的使用，采用同一试剂醋酸异丙酯用于后处理与重结晶过程，简化了操作，但依然存在：1)反应温度高、反应时间长，能耗高；2)该反应条件下易生成杂质影响反应收率且后处理除杂困难，影响产品纯度；3)N,N-二异丙基乙基胺于133-138℃长时间反应的情况下，反应系统颜色呈现深黑色，导致产品色泽很难达标；
Liang,Wanyi等人介绍了一种氯喹的制备方法(Org.Lett.2020,22(21):8291-8295)：向反应瓶中加入7-氯-4-羟基喹啉、2-氨基-5-二乙胺基戊烷、Pd/C、HCO2NH4、K2S2O5水溶液，在氮气保护下于120℃反应16h，氯喹的收率为56.0％。虽然本路线将制备氯喹的关键C-N偶联步骤的温度由之前路线中的133-140℃将至120℃，但依然存在以下不足：1)氯喹的反应收率低，仅为56.0％；2)产生了难分离的脱氯杂质，对除杂工作造成了一定困扰；3)Pd作为过渡金属价格较贵，增加了原料成本；4)该反应通过柱层析获得目标产物，该方法不适用于工业生产。
米帕林(Mepacrine，3)，化学名称：N4-(6-氯-2-甲氧基-9-吖啶基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺，CAS号：83-89-6。主要作用于疟原虫的红细胞内期，能控制症状，但比氯喹弱而短。
本品尚有驱绦虫作用，主要用于牛肉绦虫感染。也用于治疗癌肿转移时的胸膜或腹腔积液。
P.Srihari等人介绍了一种米帕林的制备方法(Synthetic Communications 53:10,731-743)：在6,9-二氯-2-甲氧基吖啶(1.0mmol)中，加入2-氨基-5-二乙胺基戊烷(1.2mmol)和苯酚(3.00mmol)，反应在120℃下持续搅拌加热18h。18h后，将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。所得混合物用1.5M NaOH溶液洗涤，洗涤液用二氯甲烷反萃取。用1M盐酸提取合并的有机层。用水性提取物用碳酸钾溶液碱化至pH＝12，并用二氯甲烷萃取。将有机提取物用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。然后通过柱色谱法对残留物进行纯化，收率69.5％。
该路线存在以下不足：1)反应温度较高120℃，反应时间长达18h，能耗高；2)高温长时间进行反应，易生成杂质影响反应收率且后处理除杂困难，影响产品纯度；3)苯酚具有剧毒且有腐蚀性，对人员和环境伤害极大，并在后处理过程中转变成苯酚钠水溶液形成有害的含酚废水，增加了三废处理的难度。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的至少一个缺点，提供一种芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用，能够用于铜催化的4-氯喹啉类化合物偶联反应的催化体系，以在温和条件下更高效且绿色环保的合成羟氯喹、米帕林、氯喹等药物。
为了解决上述技术问题，本发明第一方面提供了芴基草酰二胺类化合物及衍生物，其主要特点是，结构式选自：
本发明的第二方面提供了一种芴基草酰二胺类化合物及衍生物在I价铜化物催化的卤代喹啉化合物的偶联反应的应用，卤代喹啉类化合物可以为氯喹啉类化合物、溴喹啉类化合物、碘喹啉类化合物，优选为4-氯喹啉化合物，其主要特点是，所述的芴基草酰二胺类化合物及衍生物选自式I或式II所示的化合物，
其中，R1、R8各自独立地选自：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基；杂芳基具有1-5个选自N、O或S的杂原子；芳基优选为芴基，杂芳基优选为氧杂芴基；
R2、R3、R7、R9各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6、R10、R11各自独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；
X选自原子：C、N、O、S或Si；当X为C或Si原子时，R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；当X为N原子时，R4选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、NRR’，R和R’独立选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基，R5不存在；当X为S、O原子时，R4、R5不存在；
Y选自原子：C、N；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被以下取代基取代：C1-C6烷基、卤素。
较佳地，芳基为芴基，杂芳基为氧杂芴基。
较佳地，选自式III或式IV所示的化合物，
优选地，R2＝R3，R7＝R9。
上述式I芴基草酰二胺类化合物及衍生物的制备方法可以通过方法(i)进行：
方法(i)，包括步骤：
上述式II芴基草酰二胺类化合物及衍生物的制备方法可以通过方法(ii)进行：
方法(ii)，包括步骤:
本发明的第三方面提供了一种4-卤喹啉化合物的偶联反应方法，其主要特点是，用I价铜化物作为催化剂，在碱和溶剂的作用下，用芴基草酰二胺类化合物及衍生物作为配体，4-卤喹啉化合物和偶联剂进行偶联反应；
所述的芴基草酰二胺类化合物及衍生物选自式I或式II所示的化合物，
其中，R1、R8各自独立地选自：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基；杂芳基具有1～5个选自N、O或S的杂原子；芳基优选为芴基，杂芳基优选为氧杂芴基；
R2、R3、R7、R9各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6、R10、R11各自独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；
X选自原子：C、N、O、S或Si；当X为C或Si原子时，R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；当X为C或Si原子时，R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；当X为N原子时，R4选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、NRR’，R和R’独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基，R5不存在；当X为S、O原子时，R4、R5不存在；
Y选自原子：C、N；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被以下取代基取代：C1-C6烷基、卤素。
较佳地，芳基为芴基，杂芳基为氧杂芴基。
较佳地，选自式III或式IV所示的化合物，
优选地，R2＝R3，R7＝R9。
较佳地，4-卤喹啉化合物为4-氯喹啉类化合物。
较佳地，所述的4-卤喹啉化合物为4,7-二氯喹啉，偶联剂为5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺，偶联反应生成羟氯喹；
羟氯喹的合成方法具体可以为：将4,7-二氯喹啉、5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺、及有机溶剂混合，在I价铜催化剂和配体协同催化下进行反应，反应结束后回收配体、醋酸异丙酯萃取、浓缩、醋酸异丙酯精制得到羟氯喹。
所述的4-卤喹啉化合物为4,7-二氯喹啉，偶联剂为2-氨基-5-二乙胺基戊烷，偶联反应生成氯喹；
氯喹的合成方法具体可以为：将4,7-二氯喹啉、2-氨基-5-二乙胺基戊烷、及有机溶剂混合，在I价铜催化剂和配体协同催化下进行反应，反应结束后回收配体、醋酸异丙酯萃取、浓缩、醋酸异丙酯精制得到氯喹。
或者，
所述的4-卤喹啉化合物为6,9-二氯-2-甲氧基吖啶，偶联剂为2-氨基-5-二乙胺基戊烷，偶联反应生成米帕林；
米帕林的合成方法具体可以为：将6,9-二氯-2-甲氧基吖啶、2-氨基-5-二乙胺基戊烷、及有机溶剂混合，在I价铜催化剂和配体协同催化下进行反应，反应结束后回收配体、醋酸异丙酯萃取、浓缩、醋酸异丙酯精制得到氯喹。
较佳地，所述的溶剂选自下组：DMSO、DMF、DMA、NMP、乙腈、异丙醇，或其组合；优选为DMSO和/或DMF；
所述的铜催化剂选自下组:CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu2O、CuO、CuCN、Cu(acac)2，或其组合；优选CuI、Cu2O。
芴基草酰二胺类化合物及衍生物配体可以为化合物L1、L2、L3、L4等的单一试剂或混合试剂，优选L4；
碱选自：碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，和/或该碱的水合物，或其组合；优选为磷酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；最优选为N,N-二异丙基乙胺。
反应时间为4～15h，优选8～10h；反应温度为60～120℃，优选80～100℃；
4-卤喹啉化合物与偶联剂的摩尔比为1：1.5～1：0.8，优选1：1.2；
4-卤喹啉化合物与I价铜催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.01，优选1：0.05；
4-卤喹啉化合物与配体的摩尔比为1：0.1～1：0.01，优选1：0.05；
配体与催化剂的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。
在本文中，“烷基”指的是直链或支链饱和烃基，优选，C1-C6烷基。例如，甲基、乙基、异丙基等。
“芳基”指的是具有共轭的π电子体系的全碳单环、二环或稠合多环基团，例如苯基、萘基、芴基，优选6至20个碳原子的芳基。
“杂芳基”指的是芳香族基团包括至少一个选自N、O或S等的杂原子，例如，吡啶基、嘧啶基、杂芴基等，优选为3-至20-元的杂芳基，具有1-5个各自独立地选自N、O、S或Si的杂原子。
为了克服4-氯喹啉类化合物和一级胺的C-N偶联技术中存在的共性短板和痛点(较高的反应温度，一般在130℃左右；较长的反应时间，一般大于15h；高温长时间反应所带来的杂质增加以及产品质量下降的问题)，本发明经过大量的研究发现，采用I价铜催化时，反应温度可以降低到120℃以下，而收率可以有所提高；特别是，当将I价铜和芴基草酰二胺类化合物及衍生物配体联用进行协同催化时，反应进程得到进一步加强，反应在80～100℃，反应8～10h即可顺利完成，反应条件更加温和可控，而且杂质更少，C-N偶联步骤收率得到明显提高(羟氯喹相应收率提高至83％，氯喹相应收率提高至91％，米帕林相应收率提高至87％)，推测可能的反应机理如下：
因此，本发明的提供的芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用，特别适合于羟氯喹、氯喹、和米帕林的合成，有益效果如下：
1)避免使用腐蚀性强及致癌性的苯酚作反应溶剂，避免使用致癌性的二氯乙烷和氯仿等作萃取溶剂或重结晶溶剂；
2)反应温度更低、反应时间更短，有效的减少杂质的产生；
3)催化剂I价铜化物和芴基草酰二胺类化合物及衍生物配体价廉易得；
4)芴基草酰二胺类化合物及衍生物配体可以以93％的高收率回收循环使用，进一步降低了成本；
5)在羟氯喹的合成方法中，总收率从74.7％提高到83％，产品纯度高达99.8％(HPLC纯度)以上，单杂≤0.1％，极大提升了产品的市场竞争力；在氯喹的合成方法中，总收率从80％提高到91％，产品纯度高达99.8％(HPLC纯度)以上，单杂≤0.1％，极大提升了产品的市场竞争力；在米帕林的合成方法中，总收率从70％提高到87％，产品纯度高达99.8％(HPLC纯度)以上，单杂≤0.1％，极大提升了产品的市场竞争力；
6)反应条件温和、操作简便、对设备要求低，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
L1
冰浴下，依次将9-氨基芴盐酸盐(22.0g，99.0mmol)、三乙胺(20.7g，203.0mmol)加入盛有200mL THF的500mL单口瓶中，在600rpm转速下搅拌0.5h后，向上述体系缓慢滴加草酰氯(6.4g，49.5mmol)，滴毕，将上述反应体系转移至室温，过夜反应。抽滤上述反应体系，滤饼用冷异丙醚润洗三次；将所得白色滤饼用100mL水洗涤以除去三乙胺盐酸盐；抽滤上述体系，滤饼在60℃下烘干5h后得到20.2g L1，收率98％，不经纯化即可使用。
L1的质谱与核磁结果：ESI-MS(m/z):416.2[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.43-7.78(m,16H),6.03(s,1H),6.43(s,1H),1.25(s,2H)
实施例2
L1
冰浴下，依次将9-氨基芴盐酸盐(22.0g，99.0mmol)、三乙胺(20.7g，203.0mmol)加入盛有200mL THF的500mL单口瓶中，在600rpm转速下搅拌0.5h后，向上述体系缓慢滴加草酰氯单甲酯(6.1g，49.5mmol)，滴毕，将上述反应体系转移至室温，室温反应5h后转至70℃反应2h。抽滤上述反应体系，滤饼用冷异丙醚润洗三次；将所得白色滤饼用100mL水洗涤以除去三乙胺盐酸盐；抽滤上述体系，滤饼在60℃下烘干5h后得到20.2gL1，收率98％，不经纯化即可使用。
L1的质谱与核磁结果：ESI-MS(m/z):416.2[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.43-7.78(m,16H),6.03(s,1H),6.43(s,1H),1.25(s,2H)
实施例3
L2
冰浴下，依次将2-氨基芴(1.2g，6.70mmol)、三乙胺(0.83g，8.0mmol)加入盛有14mL THF的50mL单口瓶中，在600rpm转速下搅拌0.5h后，向上述体系缓慢滴加草酰氯(0.44g，3.4mmol)，滴毕，将上述反应体系转移至室温，过夜反应。抽滤上述反应体系，滤饼用冷异丙醚润洗三次；将所得白色滤饼用20mL水洗涤以除去三乙胺盐酸盐；抽滤上述体系，滤饼在60℃下烘干5h后得到1.37g L2，收率97％，不经纯化即可使用。
L2的质谱与核磁结果：EI-MS(m/z):416.2[M]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85-7.88(m,1H),7.68-7.78(m,3H),7.43-7.62(m,4H),7.22-7.38(m,6H),4.02(s,4H)
实施例4
L3
冰浴下，依次将3-氨基二苯并呋喃(1.3g，6.95mmol)、三乙胺(0.86g，8.3mmol)加入盛有14mL THF的50mL单口瓶中，在600rpm转速下搅拌0.5h后，向上述体系缓慢滴加草酰氯(0.45g，3.48mmol)，滴毕，将上述反应体系转移至室温，过夜反应。抽滤上述反应体系，滤饼用冷异丙醚润洗三次；将所得淡黄色滤饼用20mL水洗涤以除去三乙胺盐酸盐；抽滤上述体系，滤饼在60℃下烘干5h后得到1.40g L3，收率96％，不经纯化即可使用。
L3的质谱与核磁结果：EI-MS(m/z):420.1[M]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.50(s,2H),8.03-8.09(m,1H),7.83-7.96(m,3H),7.28-7.60(m,10H)
实施例5
L4
冰浴下，依次将2-氨基-9,9-二甲基芴(20.0g，93.6mmol)、三乙胺(11.6g，112.4mmol)加入盛有50mL THF的250mL单口瓶中，在600rpm转速下搅拌0.5h后，向上述体系缓慢滴加草酰氯(6.0g，46.8mmol)，滴毕，将上述反应体系转移至室温，过夜反应。抽滤上述反应体系，滤饼用冷异丙醚润洗三次；将所得白色滤饼用50mL水洗涤以除去三乙胺盐酸盐；抽滤上述体系，滤饼在60℃下烘干5h后得到白色固体粉末20.80g L4，收率94％，不经纯化即可使用。
L4的质谱与核磁结果：ESI-MS(m/z):472.2[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.45(s,2H),7.79(s,2H),7.59-7.67(m,4H),7.52(d,J＝8.1,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.21-7.30(m,4H),1.52(s,12H)
实施例6
L4
冰浴下，依次将2-氨基-9,9-二甲基芴(20.0g，93.6mmol)、三乙胺(11.6g，112.4mmol)加入盛有50mL THF的250mL单口瓶中，在600rpm转速下搅拌0.5h后，向上述体系缓慢滴加草酰氯单甲酯(5.7g，46.8mmol)，滴毕，将上述反应体系转移至室温，室温反应5h后转至70℃反应2h。抽滤上述反应体系，滤饼用冷异丙醚润洗三次；将所得白色滤饼用50mL水洗涤以除去三乙胺盐酸盐；抽滤上述体系，滤饼在60℃下烘干5h后得到白色固体粉末20.80g L4，收率94％，不经纯化即可使用。
L4的质谱与核磁结果：ESI-MS(m/z):472.2[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.45(s,2H),7.79(s,2H),7.59-7.67(m,4H),7.52(d,J＝8.1,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.21-7.30(m,4H),1.52(s,12H)
实施例7
羟氯喹
向装有回流冷凝装置的500mL三口烧瓶中，依次加入4,7-二氯喹啉(50g，0.25mol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(66.8g，0.38mol)与N,N-二异丙基乙胺(64.6g，0.5mol)，L4(6.0g，0.0125mol)，氧化亚铜(1.8g，0.0125mol)，50mL DMSO，通入氮气保护，开动机械搅拌，慢慢升温至98～105℃反应10h；冷却反应液，待浓缩液冷却至85℃以下，加入200mL水，搅拌至反应液温度降低至30℃，加入200mL醋酸异丙酯，搅拌10分钟后滴加13.5mL浓盐酸，滴毕搅拌半小时，静置分层，测水层pH＝7.5，分液，有机层水洗(200mL*2)后蒸干溶剂得到5.6g L4，回收率93％。水层加入200mL醋酸异丙酯，搅拌加入17mL 20％的氢氧化钠溶液，滴毕后搅拌半小时，测水层pH＝10，分液，水层回收得到55g N,N-二异丙基乙胺，回收率85％。有机层再用水洗涤(200mL*2)，饱和食盐水洗涤(200mL*1)，减压回收2/3醋酸异丙酯，然后慢慢降至0～5℃保温1h；抽滤，得到灰白色固体91.8g(湿重)，再经醋酸异丙酯重结晶得到白色粉末状固体湿重78.8g，40℃真空干燥6h，得到白色固体71.9g(HPLC：99.8％)，总收率为83％。
羟氯喹的熔点、质谱与核磁结果：熔点：90.9-91.9℃；ESI-MS(m/z):336.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.51(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.4(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(p,J＝6.5Hz,1H),3.6(t,J＝5.1Hz,2H),2.63(m,4H),2.6(m,1H),2.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.80-1.59(m,4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)
实施例8
氯喹
向装有回流冷凝装置的500mL三口烧瓶中，依次加入4,7-二氯喹啉(50g，0.25mol)，2-氨基-5-二乙胺基戊烷(61.4g，0.38mol)与N,N-二异丙基乙胺(64.6g，0.5mol)，L4(6.0g，0.0125mol)，氧化亚铜(1.8g，0.0125mol)，50mL DMSO，通入氮气保护，开动机械搅拌，慢慢升温至98～105℃反应10h；冷却反应液，待浓缩液冷却至85℃以下，加入200mL水，搅拌至反应液温度降低至30℃，加入200mL乙酸乙酯，搅拌10分钟后滴加15mL浓盐酸，滴毕搅拌半小时，静置分层，测水层pH＝7.5，分液，有机层水洗(200mL*2)后蒸干溶剂得到5.6g L4，回收率93％。水层加入200mL乙酸乙酯，搅拌加入19mL 20％的氢氧化钠溶液，滴毕后搅拌半小时，测水层pH＝10，分液，水层回收得到51g N,N-二异丙基乙胺，回收率79％。有机层再用水洗涤(200mL*2)，饱和食盐水洗涤(200mL*1)，减压回收2/3乙酸乙酯，然后慢慢降至0～5℃保温1h；抽滤，得到灰白色固体91.8g(湿重)，再经乙酸乙酯重结晶得到白色粉末状固体湿重80.1g，40℃真空干燥6h，得到白色固体72.8g(HPLC：99.8％)，总收率为91％。
氯喹的熔点、质谱与核磁结果：熔点：86-88℃；ESI-MS(m/z):320.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.40(d,J＝5.5Hz,1H),5.32(d,J＝7.1Hz,1H),3.74–3.63(m,1H),2.50(q,J＝7.1Hz,4H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),1.77–1.52(m,4H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例9
米帕林
向装有回流冷凝装置的500mL三口烧瓶中，依次加入6,9-二氯-2-甲氧基吖啶(70.2g，0.25mol)，2-氨基-5-二乙胺基戊烷(61.4g，0.38mol)与N,N-二异丙基乙胺(64.6g，0.5mol)，L4(6.0g，0.0125mol)，氧化亚铜(1.8g，0.0125mol)，58mL DMSO，通入氮气保护，开动机械搅拌，慢慢升温至98～105℃反应10h；冷却反应液，待浓缩液冷却至85℃以下，加入200mL水，搅拌至反应液温度降低至30℃，加入200mL醋酸异丙酯，搅拌10分钟后滴加14.3mL浓盐酸，滴毕搅拌半小时，静置分层，测水层pH＝7.5，分液，有机层水洗(200mL*2)后蒸干溶剂得到5.6g L4，回收率93％。水层加入200mL醋酸异丙酯，搅拌加入18mL 20％的氢氧化钠溶液，滴毕后搅拌半小时，测水层pH＝10，分液，水层回收得到55g N,N-二异丙基乙胺，回收率85％。有机层再用水洗涤(200mL*2)，饱和食盐水洗涤(200mL*1)，减压回收2/3醋酸异丙酯，然后慢慢降至0～5℃保温1h；抽滤，得到灰白色固体109.8g(湿重)，再经醋酸异丙酯重结晶得到白色粉末状固体湿重95.8g，40℃真空干燥6h，得到白色固体87.4g(HPLC：99.8％)，总收率为87％。
米帕林的质谱与核磁结果：1H NMR(500MHz,CDCl3)2:δ8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝9.3Hz,2H),7.40(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.7Hz,1H),4.57(s,1H),4.03-3.99(m,1H),3.95(s,3H),2.49(q,J＝7.2Hz,4H),2.45-2.38(m,2H),1.76-1.56(m,4H),1.26-1.23(m,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ156.3,149.5,148.2,146.9,134.9,131.5,128.3,125.0,124.8,124.1,119.4,117.3,99.5,56.0,55.7,52.7,46.9,36.8,23.8,22.4,11.3.HRMS(ESI-ToF):m/z[M+H]+calcd for C23H31ClN3O:400.2150；found:400.2141.
实施例10
L1-L4配体与经典草酰二胺类配体用于I价铜化物催化卤代喹啉化合物，偶联反应生成羟氯喹，配体、反应条件、收率如下表所示，其他反应步骤如实施例5：
/>
反应条件①为：4,7-二氯喹啉(0.5g，2.5mmol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(0.67g，3.8mmol)，CuI(5mol％),L(5mol％)；K3PO4(1eq),DMSO(1M)，反应温度120℃，反应时间16h；
反应条件②为：4,7-二氯喹啉(0.5g，2.5mmol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(0.67g，3.8mmol)，Cu2O(5mol％),L(5mol％)；K3PO4(l eq),DMSO(1M)，反应温度120℃，反应时间16h；
反应条件③为：4,7-二氯喹啉(0.5g，2.5mmol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(0.67g，3.8mmol)，CuI或Cu2O(5mol％)(选取①②中表现最优的铜盐)，L(5mol％)，DIPEA(leq)，DMSO(1M)，反应温度120℃，反应时间16h。
通过上述实验条件对比，本发明开发的芴基草酰二胺类化合物及衍生物L1-L4配体在用于I价铜化物催化卤代喹啉化合物，偶联反应生成羟氯喹的应用中体现出比经典草酰二胺类配体更佳的催化效果。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (10)

1.一种芴基草酰二胺类化合物及衍生物，其特征在于，结构式选自：
2.一种芴基草酰二胺类化合物及衍生物在铜催化的卤代喹啉化合物的偶联反应的应用，其特征在于，所述的芴基草酰二胺类化合物及衍生物选自式I或式II所示的化合物，
其中，R1、R8各自独立地选自：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基；杂芳基具有1～5个选自N、O或S的杂原子；
R2、R3、R7、R9各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6、R10、R11各自独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；
X选自原子：C、N、O、S或Si；当X为C或Si原子时，R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；当X为N原子时，R4选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、NRR’，R和R’独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基，R5不存在；当X为S、O原子时，R4、R5不存在；
Y选自原子：C、N；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被以下取代基取代：C1-C6烷基、卤素。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，芳基为芴基，杂芳基为氧杂芴基、氮杂芴基、硫杂芴基或硅杂芴基。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，选自式III或式IV所示的化合物，
5.一种4-卤喹啉化合物的偶联反应方法，其特征在于，用I价铜化物作为催化剂，在碱和溶剂的作用下，用芴基草酰二胺类化合物及衍生物作为配体，4-卤喹啉化合物和偶联剂进行偶联反应；
所述的芴基草酰二胺类化合物及衍生物选自式I或式II所示的化合物，
其中，R1、R8各自独立地选自：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基；杂芳基具有1-5个选自N、O或S的杂原子；
R2、R3、R7、R9各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6、R10、R11各自独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；
X选自原子：C、N、O、S或Si；当X为C或Si原子时，R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；当X为N原子时，R4选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、NRR’，R和R’独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基，R5不存在；当X为S、O原子时，R4、R5不存在；
Y选自原子：C、N；
所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子被以下取代基取代：C1-C6烷基、卤素。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，芳基为芴基，杂芳基为氧杂芴基、氮杂芴基、硫杂芴基或硅杂芴基。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，选自式III或式IV所示的化合物，
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的4-卤喹啉化合物为4-氯喹啉类化合物。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的4-卤喹啉化合物为4,7-二氯喹啉，偶联剂为5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺，偶联反应生成羟氯喹；
所述的4-卤喹啉化合物为4,7-二氯喹啉，偶联剂为2-氨基-5-二乙胺基戊烷，偶联反应生成氯喹；或者，
所述的4-卤喹啉化合物为6,9-二氯-2-甲氧基吖啶，偶联剂为2-氨基-5-二乙胺基戊烷，偶联反应生成米帕林。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其特征在于，
所述的溶剂为DMSO、DMF、DMA、NMP、乙腈、异丙醇，或其组合；
所述的催化剂为CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu2O、CuO、CuCN、Cu(acac)2，或其组合；
所述的碱选自：碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，和/或该碱的水合物，或其组合；
反应时间为4～15h；
反应温度为60～120℃；
4-卤喹啉化合物与偶联剂的摩尔比为1：1.5～1：0.8；
4-卤喹啉化合物与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.01；
4-卤喹啉化合物与配体的摩尔比为1：0.1～1：0.01。
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