CN109776498B

CN109776498B - 一种西洛他唑的制备方法

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Publication number: CN109776498B
Application number: CN201910187079.6A
Authority: CN
Inventors: 叶天健; 陈鑫; 刘永江; 韩立鹏; 鄢光毅
Original assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-03-13
Filing date: 2019-03-13
Publication date: 2020-04-07
Anticipated expiration: 2039-03-13
Also published as: CN109776498A

Abstract

本发明公开一种西洛他唑的制备方法，以对硝基‑3‑溴苯酚和1‑环已基‑5‑(4‑氯丁基)‑1H‑四氮唑为原料，在无机碱的作用下反应得到化合物(1)；化合物(1)还原得到化合物(2)；化合物(2)在缚酸剂存在下和烯丙基酰氯反应得化合物(3)；化合物(3)在催化剂催化下环合得到西洛他唑。本发明用边链1‑环已基‑5‑(4‑氯丁基)‑1H‑四氮唑作为酚羟基的保护基，缩减了西洛他唑的合成步骤，节约了成本，提高了收率；且避免强腐蚀性的三氯化铝的使用，使得反应更加温和，容易操作，对环境污染较小，适合工业化生产，对操作人员的健康也更有保障。同时降低了在产品中较难除去的潜在基因毒杂质在产品中残留的风险。

Description

一种西洛他唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种原料药的制备方法，特别涉及一种西洛他唑的制备方法。

背景技术

西洛他唑，又名西斯他唑，化学名为6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，英文名为Ciostazol，结构式如下所示：

西洛他唑最早由日本大冢株式会社制药公司开发，于1988年上市，商品名为Ciostazol，1996年获准进入中国。西洛他唑(Cilostazol)是喹啉类衍生物，为新型抗血小板类药物，主要通过抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治疗。西洛他唑在预防复发性中风、防治血管形成术后再狭窄、治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症、治疗糖尿病神经病变方面已经越来越引起人们的广泛关注。

国内外文献报道西洛他唑的工艺路线较多，美国专利文献US3994902等早期文献报道了以环氧乙烷为起始原料，经氰基化、溴取代、酰胺化和缩合等8步反应制得，该工艺路线较长，反应条件苛刻，收率较低，且用到毒性较大的氰化物，以及乙醚等低沸点、易爆炸等有机溶剂的。这些安全隐患较大的操作限制了其工业化应用。

WO2015019204、CN201310726628、CN200810237163和CN107325078A等专利文献以及论文文献I(新型药物西洛他唑的合成；柳丽艳，王晓伟；化学工程学报，2007年第8期，)、论文文献II(医药新品种西洛他唑的合成研究；詹传久；总第129期2004年第3期，安徽化工)报道了西洛他唑的合成方法，均由中间体5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑与中间体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮两个化合物对接制得，具体合成路线如下:

6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮采用烷氧基(甲基或乙基)苯胺与3-氯丙酰氯先经过酰化反应，再经过环合反应，同时发生烷氧基的水解反应生成6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮。在此过程中烷氧基的水解其实是多余的，原子经济性很差，原料价格也较高。合成过程中需要用到强腐蚀性的三氯化铝，后处理产生大量的氯化氢气体和废酸，不利于环保和员工健康，对设备的防腐要求也高。该工艺中潜在基因毒杂质化合物5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑仅经过一步反应就制得西洛他唑，很难反应完全并且在西洛他唑中较难除去，该基因毒杂质在西洛他唑中残留存在较大的安全风险。

发明内容

基于现在西洛他唑工艺中存在的问题，我们发明了一种制备西洛他唑的方法，该工艺避免了使用危险性较高的三氯化铝，而且将的产品中较难除去的潜在基因毒杂质化合物5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑放到起始的步骤中，大大降低了该物质在最终药物中的残留风险。本工艺成本低，收率高，可制得高纯度的西洛他唑原料药。

本发明提供了一种原料价格便宜、安全风险较低、对环境污染较小的西洛他唑的合成方法。

一种西洛他唑的制备方法，包括：以对硝基-3-卤苯酚和1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑为原料，在缚酸剂A作用下反应得到化合物(1)，化合物(1)在还原体系中，硝基还原为氨基得到化合物(2)，化合物(2)在缚酸剂B存在下与丙烯酰氯反应得到化合物(3)，化合物(3)在催化剂作用下环合得到西洛他唑；

所述化合物(1)、化合物(2)和化合物(3)的结构分别如下：

其中，X为Cl、Br、I。

作为优选，本发明的西洛他唑的制备方法包括如下步骤：

(1)对硝基-3-卤苯酚和1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑于溶剂A中反应，在无机碱存在下，得到化合物(1)；

(2)化合物(1)在还原体系进行还原反应得到化合物(2)；

(3)化合物(2)溶解于溶剂B中，加入缚酸剂B，滴加烯丙基酰氯进行反应，得到化合物(3)；

(4)以钯类或镍类为催化剂，在有机碱存在下化合物(3)关环生成西洛他唑粗品，粗品经重结晶得到西洛他唑。

作为优选，本发明中，所述对硝基-3-卤苯酚包括对硝基-3-溴苯酚、对硝基-3-氯苯酚、对硝基-3-碘苯酚。进一步优选为对硝基-3-溴苯酚。

作为优选，本发明中，所述溶剂A剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或非质子性极性溶剂乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等中的一种或几种。进一步优选为优选异丙醇、正丁醇。更进一步优选为正丁醇。

作为优选，所述缚酸剂A可以选择无机碱，所述缚酸剂A选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种或几种。优选碳酸钾、氢氧化钠。更进一步优选为氢氧化钠。

步骤(1)的反应温度为60～120℃；具体讲，实际反应过程中，可以直接在回流温度下进行。作为优选，步骤(1)反应溶剂为正丁醇、异丙醇，反应温度条件为回流反应，采用该技术方案，收率均在80％以上。作为进一步优选，所述无机碱为氢氧化钠，溶剂为正丁醇，回流反应。采用该技术方案，收率高达90％。

步骤(1)中，硝基-3-卤苯酚和1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的摩尔比为1:(1～3)，进一步优选为1:(1.5～2)。所述硝基-3-卤苯酚和缚酸剂A或者无机碱的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选为1：(1.5～2.5)。

步骤(1)反应完成后，可以采用常规的萃取处理将产品萃取至有机相中，然后洗涤、干燥有机相，浓缩后即可得到化合物(1)的粗品，萃取剂可以选择乙酸乙酯。粗品经过重结晶后，可以得到高纯度高收率的化合物(1)，重结晶溶剂可以选择乙醇。

步骤(2)中，所述还原体系包括铁粉和酸还原体系、锌粉和酸还原体系。进一步优选为铁粉和酸还原体系，此时：化合物(1)在铁粉和酸存在下进行还原反应得到化合物(2)。所述酸可以乙酸、盐酸或者氯化铵中的一种或者多种混合酸。反应溶剂可以是甲醇、乙醇、水等中的一种或多种，进一步优选为甲醇或者甲醇和水的混合溶剂。

步骤(2)反应温度为60～110℃；实际操作时，可以直接采用回流温度进行反应。

步骤(2)中，采用铁粉和酸还原体系时，同时加入氯化铵和乙酸，化合物(1)与铁粉的摩尔比为1：(1～10)，进一步优选为1:(2～6)。氯化铵与化合物(1)的摩尔比为(1～2)：1。乙酸与化合物(1)的摩尔比为(1～3)：1。

步骤(2)反应完成后，直接通过过滤，浓缩，有机溶剂溶解，洗涤，浓缩即可得到高纯高收率的产品化合物(2)。

步骤(3)中，作为优选，所述缚酸剂B选自三乙胺，碳酸钾，二异丙基乙胺，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种或几种。优选三乙胺、碳酸钾；进一步优选为三乙胺。

步骤(3)中，作为优选，所述溶剂B选自二氯己烷、氯仿等。

步骤(3)反应温度为-10～30℃。

步骤(3)中，所述缚酸剂B与化合物(2)的摩尔比为(1～3)：1，进一步优选为(1～2)：1。所述烯丙基酰氯化合物(2)的摩尔比为(1～2)：1，进一步优选为(1.1～1.2)：1。

步骤(3)反应结束后，直接加入水，利用酸碱和饱和食盐水洗涤，然后干燥过滤，浓缩即可得到化合物(3)。

步骤(4)中，作为优选，所述催化剂选自二(三苯基膦)氯化镍，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，四三苯基磷钯。优选二(三苯基膦)氯化镍。

步骤(4)中，作为优选，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺中的一种或两种。碱为三乙胺，二异丙基乙胺中的一种或几种，优选二异丙基乙胺。

步骤(4)的反应温度为20～120℃；实际操作时，可以直接在回流温度下进行反应。作为优选，所述催化剂选择双(三苯基膦)氯化镍(II)，此时可以直接在室温下进行反应，不需要加热，且收率在90％以上。当催化剂选择1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，四三苯基磷钯时，作为选择，反应温度为70～110℃，可以选择在惰性气体保护下进行。

步骤(4)中，所述有机碱与化合物(3)的摩尔比为(1～3):1；进一步优选为(1.5～2)：1。所述催化剂与化合物(3)的摩尔比为(0.01～0.1)：1，进一步优选为(0.01～0.04)：1。

步骤(4)的反应溶剂选自乙腈、二氧六环等中的一种或两种混合物。

步骤(4)反应结束后，反应液冷却室温，当然，对于直接采用室温反应的体系，不需要冷却步骤，可以直接加入碳酸氢钠进行淬灭；然后利用乙酸乙酯等萃取剂进行萃取，有机相利用亚硫酸氢钠、水和饱和盐溶液进行洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶即可得到本发明的目标产物西洛他唑(化合物(4)所示)。重结晶溶剂可以选择乙醇。

以X取Br为例，本发明的反应过程如下：

与现有的西洛他唑合成技术相比，本发明有明显的如下优点：

本发明开发了一条西洛他唑的合成方法，用边链1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑作为酚羟基的保护基，缩减了西洛他唑的合成步骤，节约了成本，提高了收率，可制备得到了高纯度的西洛他唑原料药。用heck反应来关环，避免强腐蚀性的三氯化铝的使用，使得反应更加温和，容易操作，对环境污染较小，适合工业化生产，对操作人员的健康也更有保障。更为重要的是本工艺将降低了在产品中较难除去的潜在基因毒杂质1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑在产品中残留的风险。

附图说明

图1为实施例4中，1中制备得到的西洛他唑HPLC图；

图2为实施例4制备得到的西洛他唑核磁图。

具体实施方式

实施例1：化合物1的制备

1.在250ml三颈圆底烧瓶中，加入对硝基-3-溴苯酚21.8g(0.1mol)、氢氧化钠8g(0.2mol)、1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑48.5g(0.2mol)和正丁醇150ml。回流8h，TLC检测反应完全，将反应液冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，分出有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥减压浓缩，得到的残余物用乙醇重结晶，过滤收集沉淀，干燥得到化合物138.1g，纯度98％以上，收率90％。

2.在250ml三颈圆底烧瓶中，加入对硝基-3-溴苯酚21.8g(0.1mol)、碳酸钾34.5g(0.25mol)、氢氧化钠4g(0.1mol)、1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑48.5g(0.2mol)和正丁醇150ml。回流8h，TLC检测。待反应完全后，将反应液冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，干燥减压浓缩，得到的残余物用乙醇重结晶，过滤收集沉淀，干燥得到化合物135.9g，纯度98％以上，收率85％。

3.在250ml三颈圆底烧瓶中，加入对硝基-3-溴苯酚21.8g(0.1mol)、氢氧化钠8g(0.2mol)、1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑48.5g(0.2mol)和异丙醇150ml。回流8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，过滤水洗，滤饼用乙醇重结晶，过滤收集沉淀，干燥得到化合物136.3g，纯度98％以上，收率86％。

4.在100ml三颈圆底烧瓶中，加入对硝基-3-溴苯酚2.18g(0.01mol)、碳酸钾3.45g(0.025mol)，1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑2.91g(0.012mol)、乙腈50ml。回流8h。待反应完全后，将反应液冷却到室温，加入冰水，有白色固体析出，抽滤及洗涤后，移入烧瓶中，用乙醇在25℃下搅拌1h，降温至10℃以下，过滤收集沉淀结晶产物，洗涤，温度55℃真空干燥，得到化合物13.5g，纯度98％以上，收率83％。

实施例2：化合物2的制备

1.在500ml三颈圆底烧瓶中，加入化合物142.3g(0.1mol)，还原铁粉28g(0.5mol)，氯化铵8.0g(0.15mol)，甲醇200ml和水40ml，升温至45℃滴加冰醋酸12g(0.2mol)，滴加完毕后升温至回流反应5h。反应毕后冷却至室温，过滤，浓缩后用乙酸乙酯溶解，水洗至中性并干燥，浓缩得到化合物237.7g，纯度98％以上，收率96％。

实施例3：化合物3的制备

1.在500ml三颈圆底烧瓶中，加入二氯甲烷200ml，加入化合物239.3g(0.1mol)，三乙胺12.1g(0.12mol)，搅拌降温，在0℃下滴加丙烯基酰氯9.9g(0.11mol)(二氯甲烷稀释)，搅拌3小时。TLC检测，待反应结束后倒入水中，有机层依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水冲洗，干燥过滤，减压浓缩，得到化合物3 43.3g，纯度98％以上，收率97％。

2.在500ml三颈圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂200ml，加入化合物2 39.3g(0.1mol)，碳酸钾27.6g(0.2mol)，搅拌降温，在0℃下滴加丙烯基酰氯9.9g(0.11mol)(二氯甲烷稀释)，搅拌3小时。TLC检测，待反应结束后倒入水中，有机层依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水冲洗，干燥过滤，减压浓缩，得到化合物3 42.1g，纯度98％以上，收率94％。

实施例4：化合物4的制备

将化合物3 44.7g(0.1mol)，二异丙基乙胺25.8g(0.2mol)和催化剂四三苯基磷钯1.46g(2mmol)投入360ml乙腈中搅拌，在氩气保护下，回流反应10小时。TLC监控，反应结束后降至室温，用碳酸氢钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物4粗品，乙醇重结晶得35.4g化合物4，HPLC纯度99.85％，收率96％。(HPLC图见图1和NMR图见图2(选用氘代DMSO，检测强度为400M)

2.将化合物3 44.7g(0.1mol)，二异丙基乙胺25.8g(0.2mol)和催化剂1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯1.46g(2mmol)投入360ml乙腈溶液中搅拌，在氩气保护下，回流反应10小时。TLC监控，反应结束后降至室温，用碳酸氢钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物4，乙醇重结晶得28.9g，HPLC纯度99.78％，收率78％。

3.将化合物344.7g(0.1mol)，二异丙基乙胺25.8g(0.2mol)和催化剂双(三苯基膦)氯化镍(II)1.31g(2mmol)投入360ml二氧六环溶液中搅拌，在氩气保护下，25℃反应8小时。TLC监控，反应结束后降至室温，用碳酸氢钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物4，乙重结晶得34.3g，HPLC纯度99.80％，收率93％。

实施例5：化合物4的制备

按照实施例1中“1”的方法制备得到化合物1’(收率纯度98％以上，收率89％。)：

化合物1’采用实施例2中的方法制备得到化合物2’(纯度98％以上，收率95％)：

化合物2’采用实施例3中的“1”中的方法制备得到上述化合物5(纯度98％以上，收率93％)，然后进行如下反应：

1.将化合物5 40.39g(0.1mol)，二异丙基乙胺25.8g(0.2mol)和催化剂双(三苯基膦)氯化镍(II)1.31g(2mmol)投入360ml二氧六环溶液中搅拌，在氩气保护下，25℃反应8小时。TLC监控，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物4，乙醇重结晶得32.53g，HPLC纯度99.60％，收率88％。

实施例6：化合物4的制备

按照实施例1中“1”的方法制备得到化合物1”(收率纯度98％以上，收率85％。)：

化合物1”采用实施例2中的方法制备得到化合物2”(纯度98％以上，收率94％)：

化合物2”采用实施例3中的“1”中的方法制备得到上述化合物6(纯度98％以上，收率94％)，然后进行如下反应：

1.将化合物6 49.54g(0.1mol)，二异丙基乙胺25.8g(0.2mol)和催化剂双(三苯基膦)氯化镍(II)1.31g(2mmol)投入360ml二氧六环溶液中搅拌，在氩气保护下，25℃反应8小时。TLC监控，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物4，乙醇重结晶得31.40g，HPLC纯度99.66％，收率85％。

Claims

1.一种西洛他唑的制备方法，其特征在于，包括：以对硝基-3-卤苯酚和1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑为原料，在缚酸剂A作用下反应得到化合物(1)，化合物(1)在还原体系中，硝基还原为氨基得到化合物(2)，化合物(2)在缚酸剂B存在下与丙烯酰氯反应得到化合物(3)，化合物(3)在催化剂作用下环合得到西洛他唑；

所述化合物(1)、化合物(2)和化合物(3)的结构分别如下：

其中，X为Cl、Br、I；

所述催化剂选自双(三苯基膦)氯化镍(II)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，四三苯基磷钯中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(2)化合物(1)在还原体系进行还原反应得到化合物(2)；

(4)以双(三苯基膦)氯化镍(II)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，四三苯基磷钯中的一种或多种为催化剂，在有机碱存在下化合物(3)关环生成西洛他唑粗品，经重结晶得到西洛他唑。

3.根据权利要求1或2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，所述对硝基-3-卤苯酚包括对硝基-3-溴苯酚、对硝基-3-氯苯酚、对硝基-3-碘苯酚。

4.根据权利要求2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，所述溶剂A剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂A选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，所述还原体系包括铁粉和酸还原体系、锌粉和酸还原体系。

7.根据权利要求1或2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂B选自三乙胺，碳酸钾，二异丙基乙胺，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种或几种。

8.根据权利要求2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺中的一种或两种。

9.根据权利要求2所述的西洛他唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为60～120℃；步骤(2)反应温度为60～110℃；步骤(3)反应温度为-10～30℃；步骤(4)的反应温度为20～120℃。