CN113816901B - 一种4－三氟甲基烟酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种全新的4－三氟甲基烟酰胺的合成路线，以4‑氨基‑1,1,1‑三氟‑3‑烯‑2‑酮和丙烯腈为初始原料，经过Michael加成、关环、水解反应后得到4－三氟甲基烟酰胺。本发明与现有技术相比，具有路线短，收率高，条件温和、环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体-4-三氟甲基烟酰胺的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
4-三氟甲基烟酰胺是一种含三氟甲基的氮杂环化合物，它是合成新农药和医药的关键中间体，其结构如图(I)所示。具有吡啶杂环结构的4－三氟甲基烟酰胺及其衍生物在生物体内具有独特的生物活性和作用机理，特别是2007年获得我国农药产品临时登记证的氟啶虫酰胺，不仅能通过阻碍害虫允吸而有效防治蚜虫等刺吸式口器害虫，而且对具有抗药性的害虫依然有效，能够解决日益严重的害虫的抗药性难题。因此，开发4-三氟甲基烟酰胺简洁高效的合成路线及其工艺具有重要的意义。
目前，国内外关于4－三氟甲基烟酰胺的制备方法仅有几例，其合成策略主要存在于4－三氟甲基烟酸和氟啶虫酰胺的合成路线中。其合成路线中的关键合环策略主要分为二类：(1)以2,6-二氯-4-三氟甲基烟酰胺为原料，通过钯碳催化氢解脱氯合成4－三氟甲基烟酰胺。文献调研发现，该路线主要有4步反应，首先以氰基乙酰胺和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，通过关环反应先制备2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，在经过三氯氧磷氯化，还原氰基为酰胺，催化氢化脱氯制备三氟甲基烟酰胺。在反应路线中，催化还原需使用贵金属Pd催化剂，反应成本较高,且不易回收；氯代反应使用三氯氧磷试剂，产生的酸性物质对反应装置有腐蚀，该步骤对设备要求高；整个反应过程有4步反应，总体反应收率低。(2)以3-((4,4,4-三氟-3-氧代丁基-1-烯-1-基)氨基)丙烯腈为原料，在碱性作用下合环水解合成4－三氟甲基烟酰胺。该合成方法是由欧洲专利EP1460071在2004年公开的，其合成策略以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮为原料和3-甲氧基丙烯腈为原料，在强碱氢化钠条件下增长碳链，然后合环水解制备三氟甲基烟酰胺，总收率50.1％。然而，在该合成策略中，原料3-甲氧基丙烯腈价格昂贵，制备困难，难以工业化生产；强碱氢化钠遇水强烈释放氢气，存在安全隐患，且成本高。
因此，寻求开发适用于工业生产的4－三氟甲基烟酰胺的合成路线非常有必要，对新型农药的研制和应用具有重要的意义。
实用新型内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有合成路线的不足，提供一种4－三氟甲基烟酰胺的新型合成方法，反应路线简洁高效，操作简单，易于工业化。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈为初始原料，经过Michae l加成、关环、水解反应后得到4－三氟甲基烟酰胺。
根据本发明的一个方面，所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，包括：
S1：4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈Michae l加成反应
S1 a.在-40-50℃下，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱在溶剂中反应5-100h；
S1 b.在0-70℃下，加入水淬灭反应，提纯，即得中间产物3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈，其结构式为(IV)，
S2：一锅法合成4－三氟甲基烟酰胺
S2a.将S1中所得3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)和碱在溶剂中进行反应，通过TLC监测反应，直至3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)反应完全。
S2b.减压蒸除溶剂后，加水稀释至产物析出，抽滤，提纯，即得化合物(I)，即4－三氟甲基烟酰胺，
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，在5℃以下将4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱在溶剂中反应12h。
根据本发明的一个方面，所述S1 b中，在5℃下加入水淬灭反应。
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，所述4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱的摩尔比为(1-3):1:(0.01-1)。
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，所述4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱的摩尔比为1：1.1：0.04。
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，所述丙烯腈与溶剂的质量比为1:(1-50)。
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，所述丙烯腈与溶剂的质量比为1：15。
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，所述碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上的组合。本发明采用碱为反应催化剂，起到活化4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮的作用。
根据本发明的一个方面，所述S1 a中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的一个方面，所述S2a中，反应温度为40-100℃，反应时间为4-24h。
根据本发明的一个方面，所述S2a中，反应温度为80℃，反应时间为7h。低于80或者高于80度时，反应收率均降低；如果反应时间不足7h，反应不完全；反应大于7h，反应收率下降。
根据本发明的一个方面，所述S2a中，所述3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)和碱的摩尔比为(10-0.5):1。优选地，所述3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)和碱的摩尔比为0.6:1；
根据本发明的一个方面，所述碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上的组合；进一步优选地，所述碱为甲醇钠。
根据本发明的一个方面，所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的一个方面，所述S2b中，所述加水稀释的加水量为:丙烯腈:水＝1mol:10mL。
为避免策略现有技术中贵金属Pd催化剂的使用，以及原料成本的问题。本发明开拓了一种新合成路线，旨在以价格低廉的丙烯腈为原料，使其与4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮发生Michae l加成反应得到中间体3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)。现有技术中，由于其中间体为3-((4,4,4-三氟-3-氧代丁基-1-烯-1-基)氨基)丙烯腈，易于环化，却很难芳构化。本发明通过形成中间体3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)，环化策略以芳构化为特点，克服了现有技术中中间体难于芳构化的问题；并且本在总收率方面，本发明两步收率为80.4％。
本发明提供了一种全新的4－三氟甲基烟酰胺的合成路线，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈为初始原料，经过Michae l加成、关环、水解反应后得到4－三氟甲基烟酰胺。本发明与现有技术相比，具有路线短，收率高，条件温和、环境友好等优点。本发明的化工原料便宜易得，成本低。本发明的反应操作简单，易于工业生产。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明中3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)的1H NMR图；
图2是本发明中3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)的13C NMR图；
图3是本发明中4－三氟甲基烟酰胺(I)的1H NMR图；
图4是本发明中4－三氟甲基烟酰胺(I)的13C NMR图。
具体实施方式
在下面的描述中，出于说明的目的，为了提供对一个或多个实施例的全面理解，阐述了许多具体细节。然而，很明显，也可以在没有这些具体细节的情况下实现这些实施例。在其它例子中，为了便于描述一个或多个实施例，公知的结构和设备以方框图的形式示出。
下面将参照附图来对根据本实用新型的各个实施例进行详细描述。
实施例1：
一种制备4-三氟甲基烟酰胺的方法，包括如下步骤：
一、合成3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)：
向500mL四口反应瓶中加入13.9g 4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和5.3g丙烯腈和79.5g二氯甲烷，搅拌，降温至5℃，加入0.216g甲醇钠。反应搅拌12小时后，加入水淬灭反应，减压蒸除溶剂得到油状产物IV 17.9g，收率93％。
所得3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)的1H NMR图和13C NMR图参见附图1、2，其中：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.21(q,J＝6.0Hz,1H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),3.66(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ178.8(q,J＝33.0Hz),157.9，117.0(q,J＝281.5Hz),116.9,88.4,45.6,20.0。
二、一锅法合成4-三氟甲基烟酰胺(I)
向250ml四口反应瓶中加入50ml乙醇，搅拌，加入19.2g 3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)，加入9g的甲醇钠，加热回流7小时后，减压蒸馏回收乙醇，加入10mL水，抽滤，干燥后得4-三氟甲基烟酰胺(I)16.4g，收率86.4％。(背景技术中策略(2)中的EP专利合环收率65.6％)
所得4-三氟甲基烟酰胺(I)的1H NMR图和13C NMR图参见附图3、4，其中：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.90(d,J＝6.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,d6-DMSO)δ167.0,151.9,149.5,133.8(q,J＝33.0Hz),131.1,123.02(q,J＝273Hz),120.5(q,J＝4.5Hz)。
实施例2：
一种制备4-三氟甲基烟酰胺的方法，包括如下步骤：
一、合成3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)：
向500mL四口反应瓶中加入13.9g 4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和5.3g丙烯腈和79.5g二氯甲烷，搅拌，降温至5℃，加入0.4g乙醇钠后升至室温反应。反应搅拌6小时后，加入水淬灭反应，减压蒸除溶剂得到得到油状产物IV 16.5g，收率86.8％。
二、一锅法合成4-三氟甲基烟酰胺(I)
向250ml四口反应瓶中加入50ml乙醇，搅拌，加入19.2g 3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)，降温至0℃，加入13.6g的乙醇钠，加热回流6小时后，减压蒸馏回收乙醇，加入10mL水，抽滤，干燥后得4-三氟甲基烟酰胺(I)15.5g，收率81.6％。
实施例3：
一种制备4-三氟甲基烟酰胺的方法，包括如下步骤：
一、合成3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(I I)：
向500mL四口反应瓶中加入13.9g 4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和5.3g丙烯腈和100g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，加入4.0g氢氧化钠。反应搅拌4小时后，加入水淬灭反应，减压蒸除溶剂得到油状产物IV 15.9g，收率82.8％。
二、一锅法合成4-三氟甲基烟酰胺(I)
向250ml四口反应瓶中加入50ml乙醇，搅拌，加入19.2g 3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(IV)，降温至0℃，加入11.2g的氢氧化钾，加热回流8小时后，减压蒸馏回收乙醇，加入10mL水，抽滤，干燥后得4-三氟甲基烟酰胺(I)15.4g，收率81.1％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈为初始原料，经过Michael加成、关环、水解反应后得到4－三氟甲基烟酰胺；具体包括：
S1：4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈Michael加成反应
S1 a.在-40-50℃下，将4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱在溶剂中反应5-100h，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或两种以上的组合，所述S1 a中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上的组合，所述4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱的摩尔比为(1-3):1:(0.01-1)；
S1 b.在0-70℃下，,加入水淬灭反应，提纯，即得中间产物3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈，其结构式为(IV)，
S2：一锅法合成4－三氟甲基烟酰胺
S2a.将S1中所得3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)、和碱在溶剂中进行反应，所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或两种以上的组合，所述反应温度为40-100℃，所述S2a中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上的组合，所述S2a中，所述3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)和碱的摩尔比为(0.5-0.6):1；
S2b.减压蒸除溶剂后，加水稀释至产物析出，抽滤，提纯，即得化合物(I)，即4－三氟甲基烟酰胺，
2.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1 a中，在-40-5℃下将4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱在溶剂中反应12h。
3.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1 b中，在5℃下加入水淬灭反应。
4.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1 a中，所述4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和碱的摩尔比为1：1：0.04。
5.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1 a中，所述丙烯腈与溶剂的质量比为1:(1-50)。
6.根据权利要求5所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1 a中，所述丙烯腈与溶剂的质量比为1：15。
7.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S2a中，反应时间为4-24h。
8.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S2a中，反应温度为80℃，反应时间为7h。
9.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)和碱的摩尔比为0.6:1。
10.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S2a中，所述碱为甲醇钠。
11.根据权利要求1所述的4－三氟甲基烟酰胺的合成方法，其特征在于，所述S2b中，所述加水稀释的加水量为:丙烯腈:水＝1mol:10mL。
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