CN101157654A - 一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶的制备方法。本发明解决技术问题采用的具体方案是：2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶的合成以丙酮、甲醇钠、甲酸酯等为原料经钠盐、缩合、加成，闭环、氯化、水解、Hofmann降解七步反应总产率大于18.4％，产品纯度大于99.7％。
Description
技术领域
本发明涉及2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法。
背景技术
在国内的资料文献中，至今还没有有关2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶制备方法的报道。
1980年查普曼等人报道了以2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经还原得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Chapman et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1980：2398-2404.)。1993年罗秦格K.G.等人报道了，采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，经闭环、氯化、水解、Hoffman降解、氢化、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，粗产率43.2-52.7％。此方法原料不易得，步骤较烦琐，需通过中间体2，6-二羟基-4-甲基-3-腈基吡啶的2，6-位氯化，再去氯还原，最后要选择性的用氯气在2-位重新氯化。2，6-位氯化和去氯还原以及选择性的2-位氯化步骤，设备要求也比较高，费用昂贵，收率不稳定。(罗秦格，哈格雷夫；Grozinger K G，Hargrave K D.Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines.US 5200522(1993)。1997年罗秦格K.G.等人改进了此反应，采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，经闭环、氯化、氢化、水解、Hoffman降解、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率19.6-26.1％。此方法收率较低且不稳定，步骤较烦琐，需要去掉2-和6-位上的氯，后面又在2-位氯化，且在最后氯化步骤2-位和6-位都容易被氯化，不好控制，设备要求也比较高，费用昂贵(罗秦格，哈格雷夫，亚当斯；F Grozinger K G，Hargrave K D，Adams J.Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-methyl pyridines，US5668287(1997))。
1994年哈格雷夫KD等人报道了奈韦拉平(Nevirapine)的合成，其中有关其中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成是以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经氯化、还原得到(哈格雷夫，普劳特，亚当斯；Hargrave K D，ProudfootJ R，Adams J.5，11-dihydro-6H-dipyrido(3，2-B：2′，3′-E)(1，4)diazepines and theiruse in the prevention or treatment of HIV infection，US5366972(1994)。1995年罗秦格K G等人报道了，在实验室以2-氨基-4-甲基吡啶或2-羟基-4-甲基吡啶为原料经硝化等步骤，合成了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。但此反应会在3位或5位无选择性的硝化(罗秦格，富克，哈格雷夫，莫登，魏特斯，坎贝尔；GrozingerK G，Fuchs V，Hargrave K D，Mauldin S，Vitous J，Campbell S.Synthesis ofNevirapine and its Major Metabolite，J.Heterocyclic Chem.，1995，32，259.)。1995年Zhang et al等人报道了从氰乙酸乙酯出发，经过类Michael反应、闭环、氨化、Hofmann降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，此方法Michael加成步骤反应时间较长，且闭环步骤产率较低(张，斯托特，克，史克里芬，图米，乔；ZhangT Y，Stout J R，Keay J G，Scriven E F V，Toomey J E，Goe G L，Tetrahedron，1995，51(48)，13177-13184.)。
1997年施耐德H报道了从2，6-二氯-3-氨基-4-烷基或芳基出发经脱氯、氯化反应得到2-氯-3-氨基-4-烷基或芳基吡啶的工艺合成路线，此方法不需要分离中间体3-氨基-4-烷基或芳基吡啶，直接在H2O2和HCl中氯化合成目标物，收率78.9-80.0％(施耐德，Schenider H.Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridine or-4-arylpyridine，US5686618(1997)。1997年努米L J报道了以2-氯-3-氨基吡啶出发经与硫醚反应成硫盐，再经重排反应得到4-位烷基的取代吡啶，再经还原反应得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率：44％。此反应中第一步成硫盐条件比较苛刻，温度要求比较低，且需要氮气保护；最后一步需要Raney nickel，价格昂贵，工业化难度较大，对设备要求高。(努米，Nummy L J.Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines，US5654429(1997)
2000年罗秦格Karl报道了，以丙酮和丙二腈为原料，经Knoevenagel反应、加成反应、闭环、桑德迈尔反应、氯化、水解、Hofmann降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率仅有8.7％(Grozinger K.Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from-malononitrile and acetone，WO 0043365(2000)，CA2318441(2000)，EP 1064265(2000)，US 6111112(2000)。2000年罗秦格Karl报道了，从丙酮和氰乙酸乙酯出发，经过Knoevenagel反应、类Michael反应、闭环、水解、酰化、氨化、Hofmann降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率：17.4％(以氰乙酸乙酯计)。此方法收率较低，闭环一步产率很低，为30.4％(Grozinger Karl.Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone andethyl cyanoacetate，US6136982(2000)，WO 0043364(2000)，CA2318412(2000)，EP1070053(2000)。2002年古普敦B F报道了，从4，4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料经Knoevenagel反应、闭环、氯化、水解、Hofmann降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率：48.7％(以丙二腈计)(Gupton B F.Process for making3-amino-2-chloro-4-methylpyridine，US6399781(2002.)，US2002052507(2002)，WO0230901(2002)，EP1326836(2002)，CA2425494(2002)，AU9131301(2002)。
本发明的目的在于主要针对上述文献报道合成方法的缺点，以丙酮、甲醇钠、甲酸甲酯、丙二腈等简单易得的化工原料出发，提供一种工艺简单、新颖的合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成路线，工艺设备要求简单，工业化条件比较温和，易于工业化生产。
发明内容
一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(式I)的制备方法，由下列七步骤组成：
第一步，以丙酮、甲醇钠、甲酸酯为原料，在0～100℃滴加上述原料，然后在0～100℃反应1～24小时，制备丁-3-烯-2-酮-4-醇钠；
第二步，由丁-3-烯-2-酮-4-醇钠、低级醇为原料，控制溶液pH值为0～7，在-20～100℃反应1～24小时，制备4，4-二甲氧基丁-2-酮；
第三步，由4，4-二甲氧基丁-2-酮、活泼亚甲基化合物为原料，在0～100℃反应5～72小时，制备4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯；
第四步，由4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯丙二腈、浓硫酸为原料，在0～100℃反应0.1～12小时，制备3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮；
第五步，由3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮、三氯氧磷、五氯化磷为原料，在20-180℃反应1～12小时，制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶；
第六步，由2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、浓硫酸为原料，在20～200℃反应1～12小时，制备2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺；
第七步，由2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺、次卤酸钠为原料，在-20～200℃反应1～12小时，制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶所用的原料均为简单易得的化工原料，工艺设备要求简单，反应条件温和，适合工业化生产，产品纯度可达99.7％以上。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第一步中所用的甲醇钠溶液浓度为1～99％的甲醇溶液或纯的甲醇钠固体。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第一步中所用的甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第二步中所使用的低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第二步中所使用的调节溶液pH的试剂有硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸或其混合物。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第二步中控制溶液的pH在0～3之间。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第三步中所使用的活泼亚甲基化合物为丙二腈、氰基乙酸酯、氰基乙酸酐或氰乙酰胺。
以上所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于第七步中所使用的次卤酸钠为次氯酸钠或次溴酸钠。
本发明解决技术问题采用的具体方案是：2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成以丙酮、甲醇钠、甲酸酯等为原料经钠盐、缩合、加成，闭环、氯化、水解、Hofmann降解七步反应总产率大于18.4％，产品纯度大于99.7％。
具体实施方式
实施例一、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
40mL甲醇投入500mL四口瓶中，冷却，然后加入0.2mol 27％甲醇钠，搅拌，使其完全溶解。然后在25℃滴加0.34mol甲酸甲酯和13.0g(0.2mol)丙酮的混合液。之后，在40℃水浴中保温3h，即制得丁-3-烯-2-酮-4-醇钠20.0g，纯度98.8％，产率92.6％。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
在连有温度计、进气管、排气管的四口瓶中，先加入50mL甲醇，滴加浓硫酸，使溶液的pH值在0-3。然后，在冰浴下滴加21.6g丁-3-烯-2-酮-4-醇钠。滴完后移入85℃的水浴中回流3h。之后，冷却下用20％NaOH溶液中和，调节pH在7左右，抽滤，减压蒸除甲醇，水泵减压下收集70～85℃/15mmHg的馏分，得到淡黄色液体15.4g，折光率为1.4145，纯度89.1％，产率52.0％。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
在150mL四口瓶中加入4，4-二甲氧基丁-2-酮10.0g(0.0758mol)于，依次加入甲苯20mL，搅拌均匀后，室温下分批加入丙二腈5.0g(0.0758mol)，约0.5-1h加完，反应液颜色逐渐加深。室温下搅拌反应约24h。之后用15mL×2次水洗，水相再用15mL×2次甲苯萃取，合并所有有机相，减压脱溶(70℃，0.082MPa)，得到4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的混合物6.5g。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
在150mL四口瓶，加入20.0g(0.204mol)浓硫酸，5～10℃滴加11.2g(0.068mol)4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，移入50℃的水浴中加热搅拌反应2-3h，移出水浴，冰浴下滴加64mL水，继续搅拌一会儿，有大量固体析出，抽滤，水洗至pH＝6-7，烘干得到士黄色固体5.5g，即3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮，m.p.233-240℃，产率52.6％，纯度87.5％。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
在1000mL四口瓶中，加入57.0g(0.273mol)五氯化磷、420.0g(2.736mol)三氯氧磷，搅拌下，再加入122.1g(0.912mol)4-甲基-3-腈基-2-吡啶酮，加热至回流，反应4h。减压蒸除过量的三氯氧磷，冰浴下加入适量的二氯甲烷，再滴加入90mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，脱溶得到棕色固体121.0g，即2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶，产率：83.4％，纯度95.8％，m.p.108～110℃。(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
在1000mL四口瓶中，加入1.79mol酸，加热至80℃，维持反应温度在80～85℃之间，分批加入90.0g(0.591mol)2-氯-3-腈基-4-甲基吡啶，反应3h，缓慢滴加300mL水，滴完后继续在85～90℃反应1h，自然冷却，冰浴下，控制温度≤10℃，滴加浓氨水，调节体系pH在3～4之间，抽滤，得到棕色固体91.5g，即2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，产率：88.1％，纯度97.1％，m.p.176～177℃。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
在2000mL的四口瓶中，加入12％氢氧化钠水溶液670.0g(约2.0mol)，冰水浴下，控制温度在0～5℃下，滴加80.0g(0.5mol)溴，使滴入的溴全部反应为至，继续在0～5℃下搅拌反应20min。在0℃下开始分批加入85.0g(0.5mol)2-氯-3-甲酰氨基-4-甲基吡啶，控制反应温度在0～5℃，自然升至室温，在水浴上加热至65℃，反应4h，自然冷却，抽滤，母液用二氯乙烷50mL×3次萃取，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到白色固体，与抽滤的固体合并，于正己烷中重结晶，共得到白色柱状晶体65.5g，即2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率：91.6％，纯度99.7％，m.p.68～69℃。
实施例二、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把甲酸甲酯换为甲酸乙酯，制得丁-3-烯-2-酮-4-醇钠纯度99.3％，产率92.5％。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成，仅把次溴酸钠换为次氯酸钠，制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶纯度99.7％，收率91.4％。
实施例三、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把甲酸甲酯换为甲酸丙酯，制得丁-3-烯-2-酮-4-醇钠纯度98.3％，产率91.2％。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成，仅把丙二腈换为氰乙酰胺，制得缩合物。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成。
实施例四、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把27％甲醇钠换为15％甲醇钠，制得丁-3-烯-2-酮-4-醇钠纯度98.0％，产率90.7％。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成，仅把丙二腈换为氰基乙酸甲酯，制得缩合物。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成。
实施例五、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把27％甲醇钠换为纯甲醇钠，制得丁-3-烯-2-酮-4-醇钠纯度99.1％，产率92.4％。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成，仅把次溴酸钠换为次氯酸钠，制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶纯度99.7％，收率91.4％。
实施例六、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把甲醇换为乙醇，制得4，4-二甲氧基丁-2-酮纯度89.5％，产率51.7％。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成。
实施例七、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把浓硫酸换为氯化氢，制得4，4-二甲氧基丁-2-酮纯度90.7％，收率51.2％。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成。
实施例八、
(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇钠的制备
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制备
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把浓硫酸换为磷酸，制得4，4-二甲氧基丁-2-酮纯度90.2％，收率48.6％。
(3)缩合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的制备
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(5)方法和条件合成。
(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
如实施例一(7)方法和条件合成，仅把次溴酸钠换为次氯酸钠，制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶纯度99.7％，收率91.4％。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (9)
1.一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(式I)的制备方法，由下列七步骤组成：
第一步，以丙酮、甲醇钠、甲酸酯为原料，在0～100℃滴加上述原料，然后在0～100℃反应1～24小时，制备丁-3-烯-2-酮-4-醇钠；
第二步，由丁-3-烯-2-酮-4-醇钠、低级醇为原料，控制溶液pH值为0～7，在-20～100℃反应1～24小时，制备4，4-二甲氧基丁-2-酮；
第三步，由4，4-二甲氧基丁-2-酮、活泼亚甲基化合物为原料，在0～100℃反应5～72小时，制备4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯；
第四步，由4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲缩醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯丙二腈、浓硫酸为原料，在0～100℃反应0.1～12小时，制备3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮；
第五步，由3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮、三氯氧磷、五氯化磷为原料，在20-180℃反应1～12小时，制备2-氯-3-氰基4-甲基吡啶；
第六步，由2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、浓硫酸为原料，在20～200℃反应1～12小时，制备2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺；
第七步，由2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺、次卤酸钠为原料，在-20～200℃反应1～12小时，制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶所用的原料均为简单易得的化工原料，工艺设备要求简单，反应条件温和，适合工业化生产，产品纯度可达99.7％以上。
3.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于第一步中所用的甲醇钠溶液浓度为1～99％的甲醇溶液或纯的甲醇钠固体。
4.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于第一步中所用的甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯。
5.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于第二步中所使用的低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。
6.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于第二步中所使用的调节溶液pH的试剂有硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸或其混合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于控制溶液的pH在0～3之间。
8.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于第三步中所使用的活泼亚甲基化合物为丙二腈、氰基乙酸酯氰基乙酸酐或氰乙酰胺。
9.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于第七步中所使用的次卤酸钠为次氯酸钠或次溴酸钠。
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