CN103951552A - 瑞舒伐他汀中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，属于药物有机合成技术领域。本发明包括新颖的瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ，并且包括了瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的制备方法及利用这些化合物制备4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲黄酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的方法。本发明的有益效果：（1）反应步骤短，一共只有5步；（2）总收率高，合计54.7%，成本较低；（3）反应条件温和，不涉及到高温和深冷反应，原料来源非常便利，也不涉及到高毒类，适合于工业化生产。

Description

瑞舒伐他汀中间体及其制备方法
技术领域
 本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀中间体及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀是英国阿斯利康源发的药物，该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点,倍受人们的青睐，因此该药物前景极其广阔。
US5260440公开了瑞舒伐他汀中间体（4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲黄酰)氨基]嘧啶-5-甲醛）的制备方法，其合成路线如下：
其中m-CPBA为4-甲基吗啉-N-氧化物，DDQ为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4苯醌，DIBALH为二异丁基氢化铝，TPAP为过钌酸四丙基铵。
本发明人通过对上述反应研究后发现，上述反应有以下缺点：（1）反应步骤很长，一共有8步；（2）采用进口试剂二异丁基氢化铝来还原，成本很高；（3）还原反应需要-70℃以下温度，该温度需要采用液氮冷却，带来工业化不便，且能耗很高；（4）DDQ毒性很大；（5）其它原料价格很高，比如m-CPBA、TPAP等；总收率很低，不超过30%。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法的技术方案。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ，其结构式如下所示：
。
    所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ，其制备路线如下：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ，其结构式如下所示：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；其制备路线如下：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ，其结构式如下所示：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；其制备路线如下：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ，其结构式如下所示：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ的制备方法，其特征在包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；其制备路线如下：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；
2）化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；
3）化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；
4）化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；
5）化合物Ⅴ脱保护得到化合物Ⅵ；
其制备路线如下：
。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）在氮气保护下，室温下将化合物Ⅰ溶解至甲苯中，并滴加含有1%氯化氢的甲醇溶液，缓慢升温至40～50℃，充分搅拌反应，调节pH为中性，减压浓缩，得到化合物Ⅱ，所述的化合物Ⅰ和甲醇的投料重量比为2.3～2.4：1；
2）在氮气保护下，将化合物Ⅱ和对氟苯甲醛加入至环己烷中溶解，再加入三乙胺，加热至70～80℃，充分反应结束后，减压浓缩至干，加入甲醇溶解，然后加入尿素和氯化亚铜，升温至60～70℃，充分反应结束后，过滤得到化合物Ⅲ，所述的化合物Ⅱ和对氟苯甲醛、化合物Ⅱ和三乙胺、化合物Ⅱ和尿素、化合物Ⅱ和氯化亚铜的投料重量比分别为1.2～1.3：1、320～330:1、2.0～2.2:1、380～390:1；
3）将化合物Ⅲ溶解至三氯甲烷中，加入碳酸钾和氯化亚铜，在0～10℃下，滴加双氧水，室温下充分搅拌反应，再加入亚硫酸钠后搅拌，静置分层，分取有机层，有机层在真空下减压浓缩至干，加入甲醇，加热溶解，滤液降温，抽滤，真空减压烘干，得到化合物Ⅳ，所述的化合物Ⅲ和碳酸钾、化合物Ⅲ和氯化亚铜、化合物Ⅲ和双氧水、化合物Ⅲ和亚硫酸钠的投料重量比分别为24～25：1、670～680:1、3.4～3.6:1、20～22:1；
4）在氮气保护下，化合物Ⅳ、碳酸钾和对甲苯磺酰氯加入至乙酸丁酯，升温到50～55℃，充分反应后，再加入N-甲基甲磺酰胺，升温到120～130℃，充分反应后，降温到室温，加水溶解，分层，有机层减压浓缩至干，加入乙醇，冷却，析出固体，抽滤、烘干，得到化合物Ⅴ，所述的化合物Ⅳ和碳酸钾、化合物Ⅳ和对甲苯磺酰氯、化合物Ⅳ和N-甲基甲磺酰胺的投料重量比分别为1.1～1.3：1、1.3～1.5:1、2.2～2.4:1；
5）在室温下，将化合物Ⅴ、盐酸和丙酮混合，加热到45～55℃，充分反应后，减压浓缩至干，加入二氯甲烷和水溶解，分层，取有机层脱溶至干，加入乙酸乙酯溶解，降温，得到化合物Ⅵ，所述的化合物Ⅴ和盐酸、化合物Ⅴ和丙酮投料重量比分别为2.0～2.3：1、0.2～0.4:1。
本发明中化合物Ⅰ的化学名称为：4-甲基-3-氧代戊醛；化合物Ⅱ的化学名称为：1,1-二甲氧基-4-甲基戊-3-酮；化合物Ⅲ化学名为：5-二甲氧基甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮；化合物Ⅳ化学名为：5-二甲氧基甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇；化合物Ⅴ化学名为：N-(5-二甲氧基甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；化合物Ⅵ的化学命名为：4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲黄酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。
本发明的有益效果：（1）反应步骤短，一共只有5步；（2）总收率高，合计54.7%，成本较低；（3）反应条件温和，不涉及到高温和深冷反应，原料来源非常便利，也不涉及到高毒类，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明。
实施例一：化合物Ⅰ的制备
在氮气保护下，室温时先加入320ml甲苯和57g化合物Ⅰ,搅拌溶解，并在此温度下滴加含有1%氯化氢的甲醇溶液24g，慢慢升温到40～50℃，搅拌反应5小时，加入三乙胺调节PH为中性，减压浓缩得到76.7g化合物Ⅱ，纯度98.9%，收率94.1%。
对化合物Ⅱ进行核磁共振，结果为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.05(d, 6H), 2.68-2.70(t, 1H), 2.86(m, 2H), 3.49(s, 6H), 4.41-4.43(t, 1H)。
经分析化合物Ⅱ具有以下结构：
。
实施例一中化合物Ⅰ与甲醇的投料重量比采用2.3:1、2.35:1或2.4:1,最后也能达到如实施例一相同的技术效果。
 
实施例二：化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，加入84.4g化合物Ⅱ和68.8g对氟苯甲醛和500ml环己烷，再加入0.26g三乙胺，加热到70～80℃，回流分水反应10小时，反应结束后，减压浓缩至干，加入400ml甲醇溶解，在加入38.5g尿素和0.22g氯化亚铜，升温到60～70℃回流反应12小时， 析出大量固体，过滤得到135.2g化合物Ⅲ，纯度98.2%，收率81.6%。
对化合物Ⅲ进行核磁共振，结果为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.17-1,19(d, 3H), 1.20-1.22(d, 3H), 3.45(s, 6H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.84-4.86(m, 1H), 5.28(s, 1H), 5.37(d, 1H), 6.50(s, 1H), 6.94-7.06(m, 2H) , 7.20-7.32(m, 2H)。
经分析化合物Ⅲ具有以下结构：
。
实施例二中化合物Ⅱ和对氟苯甲醛的投料重量比采用1.2:1、1.25:1或1.3:1；化合物Ⅱ和三乙胺的投料重量比采用320:1、326:1或330:1；化合物Ⅱ和尿素的投料重量比采用2:1、2.1:1或2.2:1；化合物Ⅱ和氯化亚铜的投料重量比采用380:1、385:1或390:1, 最后也能达到如实施例二相同的技术效果。
 
实施例三：化合物Ⅳ的制备
将实施例二中的135g化合物Ⅲ和675ml二氯甲烷搅拌溶解，加入5.6g碳酸钾和0.2g氯化亚铜，在0～10℃下，滴加38.6g双氧水，加完后在室温下搅拌2小时，TLC检测原料基本消失后，加入6.5g亚硫酸钠搅拌30分钟，静置分层，分取有机层，水层再用150ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，-0.09Mpa真空下减压浓缩至干，加入190ml甲醇，加热到45℃溶解，将滤液降温到-5～-10℃，洗出大量类白色固体，抽滤，在50℃和-0.09Mpa真空下减压烘干得到类白色固体121.3g，即为化合物Ⅳ，纯度98.5%，收率89.2%。
对化合物Ⅳ进行核磁共振，结果为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.44(d, 6H), 3.23-3.25(m, 1H), 3.48(s, 6H), 5.01-5.04(m, 1H), 6.97-6.99(q, 2H), 7.58-7.60(q, 2H)。
经分析化合物Ⅳ具有以下结构：
。
实施例三中化合物Ⅲ和碳酸钾的投料重量比采用24：1、24.5:1或25:1；化合物Ⅲ和氯化亚铜的投料重量比采用670:1、678:1或680:1；化合物Ⅲ和双氧水的投料重量比采用3.4:1、3.45:1或3.6:1；化合物Ⅲ和亚硫酸钠的投料重量比采用20:1、21:1或22:1，最后也能达到如实施例三相同的技术效果。
 
实施例四：化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，121g化合物Ⅳ和1200ml乙酸丁酯，加入102g碳酸钾和86g对甲苯磺酰氯，升温到50～55℃，反应5～6小时，TLC检测原料消失为止，再加入51.8g的N-甲基甲磺酰胺，升温到120-130℃，搅拌反应15小时，降温到室温，加入320ml水溶解，分层，有机层减压浓缩至干，加入360ml乙醇，冷却到0℃，析出固体，抽滤、烘干得到136.7g化合物Ⅴ，纯度99.1%，收率86.2%。
对化合物Ⅴ进行核磁共振，结果为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.42(d, 6H), 2.92(s, 3H), 3.20-3.22(m, 1H), 3.35-3.37(m, 3H), 3.52(s, 6H), 5.02-5.04(m, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.62-7.65(m, 2H)。
经分析化合物Ⅴ具有以下结构：
。
实施例四中化合物Ⅳ和碳酸钾的投料重量比采用1.1:1、1.2:1或1.3:1；化合物Ⅳ和对甲苯磺酰氯的投料重量比采用1.3:1、1.35:1或1.5:1；化合物Ⅳ和N-甲基甲磺酰胺的投料重量比采用2.2:1、2.35:1或2.4:1，最后也能达到如实施例四相同的技术效果。
实施例五：化合物Ⅵ的制备
在室温下，加入136g化合物Ⅴ和0.5M盐酸63ml和630ml丙酮，加热到45～55℃，反应10小时，反应结束后，减压浓缩至干，加入800ml二氯甲烷和100ml水溶解，分层，取有机层脱溶至干，加入420ml乙酸乙酯升温到60～65℃溶解， 降温到-5～0℃，析出大量固体，过滤得到113.4g化合物Ⅵ，纯度98.2%，收率92.6%。
实施例五中化合物Ⅴ和盐酸的投料重量比采用2:1、2.2:1或2.3:1；化合物Ⅴ和丙酮的投料重量比采用0.2:1、0.3:1或0.4:1, 最后也能达到如实施例五相同的技术效果。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ，其结构式如下所示：
。
2.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ，其制备路线如下：
。
3.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ，其结构式如下所示：
。
4.如权利要求3所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；其制备路线如下：
。
5.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ，其结构式如下所示：
。
6.如权利要求5所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；其制备路线如下：
。
7.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ，其结构式如下所示：
。
8.如权利要求7所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ的制备方法，其特征在包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；其制备路线如下：
。
9.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；
2）化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；
3）化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；
4）化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；
5）化合物Ⅴ脱保护得到化合物Ⅵ；
其制备路线如下：
。
10.如权利要求9所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）在氮气保护下，室温下将化合物Ⅰ溶解至甲苯中，并滴加含有1%氯化氢的甲醇溶液，缓慢升温至40～50℃，充分搅拌反应，调节pH为中性，减压浓缩，得到化合物Ⅱ，所述的化合物Ⅰ和甲醇的投料重量比为2.3～2.4：1；
2）在氮气保护下，将化合物Ⅱ和对氟苯甲醛加入至环己烷中溶解，再加入三乙胺，加热至70～80℃，充分反应结束后，减压浓缩至干，加入甲醇溶解，然后加入尿素和氯化亚铜，升温至60～70℃，充分反应结束后，过滤得到化合物Ⅲ，所述的化合物Ⅱ和对氟苯甲醛、化合物Ⅱ和三乙胺、化合物Ⅱ和尿素、化合物Ⅱ和氯化亚铜的投料重量比分别为1.2～1.3：1、320～330:1、2.0～2.2:1、380～390:1；
3）将化合物Ⅲ溶解至三氯甲烷中，加入碳酸钾和氯化亚铜，在0～10℃下，滴加双氧水，室温下充分搅拌反应，再加入亚硫酸钠后搅拌，静置分层，分取有机层，有机层在真空下减压浓缩至干，加入甲醇，加热溶解，滤液降温，抽滤，真空减压烘干，得到化合物Ⅳ，所述的化合物Ⅲ和碳酸钾、化合物Ⅲ和氯化亚铜、化合物Ⅲ和双氧水、化合物Ⅲ和亚硫酸钠的投料重量比分别为24～25：1、670～680:1、3.4～3.6:1、20～22:1；
4）在氮气保护下，化合物Ⅳ、碳酸钾和对甲苯磺酰氯加入至乙酸丁酯，升温到50～55℃，充分反应后，再加入N-甲基甲磺酰胺，升温到120～130℃，充分反应后，降温到室温，加水溶解，分层，有机层减压浓缩至干，加入乙醇，冷却，析出固体，抽滤、烘干，得到化合物Ⅴ，所述的化合物Ⅳ和碳酸钾、化合物Ⅳ和对甲苯磺酰氯、化合物Ⅳ和N-甲基甲磺酰胺的投料重量比分别为1.1～1.3：1、1.3～1.5:1、2.2～2.4:1；
5）在室温下，将化合物Ⅴ、盐酸和丙酮混合，加热到45～55℃，充分反应后，减压浓缩至干，加入二氯甲烷和水溶解，分层，取有机层脱溶至干，加入乙酸乙酯溶解，降温，得到化合物Ⅵ，所述的化合物Ⅴ和盐酸、化合物Ⅴ和丙酮投料重量比分别为2.0～2.3：1、0.2～0.4:1。
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