CN113135859B - 一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，属于化合物的化学合成技术领域，具体包括以下步骤：将双氧水、催化剂、溶剂和碱性物搅拌混合均匀后，分批次加入原料4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑氧基‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲腈，氧化反应生成瑞舒伐他汀钙中间体；其中催化剂为金属盐，碱性物为碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物；本发明采用的氧化剂为双氧水，相较于传统氧化剂廉价易得，反应完后生成水，不会有污染，且对反应不会有影响；本发明的操作简单，更加适合工业化生产，氧化的选择性高，副反应少，得到产物的收率可以达到95％以上，纯度达99％以上。
Description
技术领域
本发明属于化合物的化学合成技术领域，具体地，涉及一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。商品名为可定，是一种他汀类药物，它是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲羟戊酸盐（胆固醇的前体）的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝——降低胆固醇合成量的靶向器官，增加了肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目和活性，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了肝内极低密度脂蛋白（VLDL）的合成，由此降低血液中VLDL和LDL的含量。它与运动、控制饮食和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关疾病，也用来预防心血管疾病。
化学结构式（1）的名称为4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈，是合成化学结构式（2）瑞舒伐他汀钙的关键中间体，目前该中间体的合成主要是通过4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈氧化得到；
关于4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈的合成方法，现有文献和专利主要公开了以下几种：
合成方法一是中国专利CN101323597公开的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法。该方法是以4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈为原料，硝酸为氧化剂，亚硝酸钠为催化剂，水为溶剂，在10℃下机械搅拌反应3h，即可得到我们想要的瑞舒伐他汀钙中间体。虽然该方法得到的产物纯度好，反应时间短，但是收率只有90%，需进一步探索，且它是以硝酸为氧化剂，后处理过程中产生的大量废水、废盐和二氧化氮气体，难以处理，对环境不友好。
合成方法一
合成方法二是中国专利CN104774183A公开的一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法。该方法也是以4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈为原料，但以FeCl3为氧化剂，在冰乙酸的催化下，以乙醇为溶剂在室温条件下搅拌14h完成氧化过程，得到目标产物，反应的收率达到95%；但实际实验时产率无法达到且产品纯度低，颜色深，后处理时产生较多废水和固废。
合成方法二
合成方法三是国际专利WO/2016/151104公开的制备他汀前体的改进方法。该方法首先向反应器中加入CH2Cl2、4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈，K2CO3和CuCl在搅拌条件下将反应混合物加热至35℃，在3h内加入叔丁基过氧化氢（TBHP），当加料完成时，在35℃下搅拌反应混合物1h，然后冷却并在20℃下搅拌16h完成反应。该种合成方法后处理时需要使用大量的溶剂溶解分离产品，还需要使用大量大苏打溶液中和未反应的氧化剂，产生较多废水和废盐，操作复杂；所用原料TBHP价格较高，且反应需要进行严格的控温，后处理过程也要分段控温，产物的收率只有92%。实际反应过程中会产生叔丁醇，既影响产品结晶，也不利于溶剂回收套用，还需进一步探索。
合成方法三
综上所述，目前瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈的合成方法存在的主要问题有操作比较复杂，后处理过程中产生的废水、废气和固废难以处理，对环境不友好，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法。
本发明要解决的技术问题：解决了现有技术中瑞舒伐他汀钙中间体合成操作复杂，后处理产生的废物难以处理而影响环境，不适合大规模的工业化生产的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，具体包括以下步骤：
将双氧水、催化剂、溶剂和碱性物搅拌混合均匀后，加入原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈，经过氧化反应生成4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈，即为瑞舒伐他汀钙中间体，合成路线如下所示。
进一步地，所述双氧水的质量分数为20-50%，优选质量分数为30%。
进一步地，所述催化剂为金属盐，可为氯化铁、氯化铜、氯化亚铜、硝酸铜、硝酸铁、醋酸铜和硫酸铜中的一种或多种以任意比例混合；优选地，所述金属盐为氯化铜和氯化铁两种以任意比例混合。
进一步地，所述碱性物为碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，可为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种；优选地，所述碱性物为碳酸钠。
进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、丙酮中的任意一种；优选地，所述溶剂为丙酮。
进一步地，加入原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的方式为分批次投料，次数为2-15批次，优选地，加料次数为10次。
进一步地，所述分批次投料的加料间隔时间为10-60min，优选地，加料间隔时间为20min。
进一步地，所述氧化反应的温度控制在20-45℃，优选地，温度为30-35℃。
进一步地，所述原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈、催化剂、碱性物、双氧水的摩尔比为1:0.02-0.4:0.01-0.1:1-7；优选地，原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈、催化剂、碱性物、双氧水的摩尔比为1:0.2:0.08:5。
本发明未注明来源的试剂，均为市场上所购买的常规试剂。
本发明的有益效果：
（1）本发明采用的氧化剂为双氧水，相较于传统氧化剂廉价易得，反应完后生成水，不会有污染，且对反应不会有影响；
（2）本发明采用金属盐复合催化，解决了传统用双氧水无法氧化完全的问题，相较于单一催化，效率更高，反应效果好；
（3）本发明中使用的催化剂为常见的金属盐、碱、价格低廉，同时也不会产生废水、废气，节约了后处理的成本，绿色环保，对环境友好；
（4）本发明的操作简单，氧化的选择性高，副反应少，得到产物的收率可以达到95%以上，纯度达99%以上；
（5）本发明的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中反应条件温和可控，操作方便简单，更加适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，具体包括以下步骤：
向250mL的四口烧瓶中依次加入质量分数为20%的双氧水1.132g（10mmol）、氯化亚铜0.1g（0.1mmol）、氯化铁0.016g（0.1mmol）、碳酸氢钠0.009g（0.1mmol）和二氯甲烷20mL，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下升温至30℃，然后分2批次加入原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈共2.59g（10mmol），每次加料间隔时间为10min，加完后30℃保温反应3h；
反应完进行TLC（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=1：2 v/v）检测原料剩余程度，原料反应完全，降温至0℃。然后滴加浓度为2mol/L盐酸调节pH=5，在搅拌条件下析晶2h，过滤，干燥后得到白色固体4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈2.45g，收率为95.2%，纯度为99.3%。
实施例2
一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，具体包括以下步骤：
向250mL的四口烧瓶中依次加入质量分数为30%的双氧水5.66g（50mmol）、氯化铜0.134g（1mmol）、氯化铁0.162g（1mmol）、碳酸钠0.085g（0.8mmol）和丙酮26mL，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下升温至32℃；然后分10批次加入原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈共2.59g（10mmol），每次加料间隔时间为20min，加完后32℃保温反应3h；
反应完进行TLC（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=1：2 v/v）检测原料剩余程度，原料反应完全，降温至3℃。然后滴加浓度为2mol/L盐酸调节pH=5，在搅拌条件下析晶2h，过滤，干燥后得到白色固体4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈2.47g，收率为96%，纯度为99.6%。
实施例3
一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，具体包括以下步骤：
向250mL的四口烧瓶中依次加入质量分数为50%的双氧水7.93g（70mmol）、硝酸铜0.375g（2mmol）、硝酸铁0.484g（2mmol）、氢氧化钠0.04g（1mmol）和甲苯30mL，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下升温至35℃；然后分15批次加入原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈共2.59g（10mmol），每次加料间隔时间为60min，加完后35℃保温反应3h；
反应完进行TLC（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=1：2 v/v）检测原料剩余程度，原料反应完全，降温至5℃。然后通过滴加2mol/L盐酸调节pH=6，在搅拌条件下析晶2h，过滤，干燥后得到白色固体4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈2.46g，收率为95.8%，纯度为99.4%。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
向250mL的四口烧瓶中依次加入质量分数为30%的双氧水5.66g、氯化铜0.134g、氯化铁0.162g、碳酸钠0.085g和丙酮26mL，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下升温至32℃；然后分10批次加入原料4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈共2.59g，每次加料间隔时间为20min，加完后32℃保温反应3h；
反应完进行TLC检测原料剩余程度，反应完全后，降温至3℃，然后滴加浓度为2mol/L盐酸调节pH=5，在搅拌条件下析晶2h，过滤，干燥后得到4-（4-氟苯基）-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈2.47g，即为瑞舒伐他汀钙中间体。
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