CN107428702A - 经改进的制备他汀前体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种方法，其包括使对氟苯甲醛、4‑甲基‑3‑氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的第一反应混合物中反应，从而获得了包含氧代‑嘧啶‑甲腈的中间混合物；和通过使所述中间混合物或有机萃取物与有机氢过氧化物接触来氧化所述氧代‑嘧啶‑甲腈，从而获得了羟基‑嘧啶‑甲腈。

Description

经改进的制备他汀前体的方法
发明领域
本发明涉及制备他汀前体的方法。特别地，本发明涉及制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈的方法。
背景技术
罗素伐他汀，特别是罗素伐他汀钙，是众所周知的HMG-CoA还原酶抑制剂，其被用于治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病。根据式(I)的化合物是公知的制备罗素伐他汀的前体。
已知不同的方法来制备式(I)的化合物。WO 2008/151510中描述了一种这样的方法，其中由对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲制备式(I)的化合物。该方法用下面的反应方案A中表示。
在WO 2008/151510的第一步中，使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲反应以获得式(II)的氧代-嘧啶-甲腈。
从反应混合物中分离该化合物，随后用HNO3氧化，以形成式(III)的羟基-嘧啶-甲腈。
WO 2008/151510的方法的步骤1的缺点是：以相对低的产率回收式(II)的化合物(如下文的实施例1所示)。
发明详述
本发明的一个目标是提高上文概述的步骤1中所获得的产率。发明人发现：反应方案A的步骤1的低产率与其说是由于反应效率引起的，倒不如说是因为难以从反应混合物中分离氧代-嘧啶-甲腈晶体。但是，证明了难以改善分离。特别地，不能以令人满意的方式改善氧代-嘧啶-甲腈与未反应脲的分离。发明人进行了实验，实验显示分离期间的产物损失约为20％，这使得不可能获得良好的总产率。
发明人发现：通过使用特定的氧化剂进行反应方案A的步骤2，步骤1和2可以彼此整合，使得不再需要分离氧代-嘧啶-甲腈晶体。这应该能够有效提高步骤1的产率。
因此，本发明涉及一种方法，其包括以下步骤：
-使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和
-用有机氢过氧化物氧化所述式(Ⅱ)化合物，从而获得了式(Ⅲ)的化合物，
其中所述式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式。
基于实施例3和4的结果，发明人预期：与由WO 2008/151510获知的现有技术方法相比，利用本发明的方法可以获得高得多的式(III)的化合物的产率。本发明的方法使得可以使式(II)的化合物在整个方法中保持溶解形式，从而使得其不必以固体形式分离。因此，可以获得更高的产率。
为了使式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式，可以将该化合物保持在第一有机溶剂中的溶液中直至氧化。因此，氧化步骤在与第一反应步骤中使用的有机溶剂相同的溶剂中进行，而不必分离固体形式的式(II)的化合物。在这种情况下，本发明的方法包括以下步骤：
(a)使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和
(b)通过使所述中间混合物与有机氢过氧化物接触来氧化所述式(II)的化合物，从而获得了式(III)的化合物。
或者，可以将式(II)的化合物从第一有机溶剂转移到第二有机溶剂中，同时保持化合物处于溶解形式，例如，通过萃取。然后可以在第二有机溶剂中进行氧化。在将式(II)的化合物萃取到第二有机溶剂的情况下，本发明的方法包括以下步骤：
(a1)使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和
(a2)将所述式(II)的化合物从所述中间混合物萃取到第二有机溶剂中，从而形成了包含溶解在所述第二有机溶剂中的式(II)的化合物的有机萃取物；和
(b)通过使所述有机萃取物与有机氢过氧化物接触来氧化所述式(II)的化合物，从而获得了式(III)的化合物。
根据本发明的方法，式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式。这意味着：当式(II)的化合物在第一反应步骤中(从对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲)形成时，该化合物被保持在溶液中直至其在氧化步骤中被有机氢过氧化物氧化。因此，在该方法期间，式(II)的化合物处于溶解形式。特别地，式(II)的化合物在该方法中的任何时候(例如，既不从反应混合物中，也不从萃取物中)都不是以固体形式孤立的。通常，式(II)的化合物要么由于溶解在第一有机溶剂中而处于溶解形式，要么由于溶解在第二有机溶剂中而处于溶解形式。
本发明的一个重要部分在于氧化剂的选择。氧化剂应该能够以高产率有效地将氧代-嘧啶-甲腈转化为羟基-嘧啶甲腈，即使有机溶剂存在亦是如此。由于氧代-嘧啶-甲腈在溶解于有机溶剂中时与氧化剂接触，因此氧化必须在有机溶剂存在的情况下进行。因此，如果氧化剂不适于在有机溶剂存在的情况下有效且/或安全地氧化氧代-嘧啶-甲腈，则不能使用该氧化剂。例如，由于这个原因，氧化剂HNO3(其在WO 2008/151510的步骤2中使用)不适合用于本发明的方法中。HNO3与大多数这样的有机溶剂剧烈反应且自燃，使得当存在于有机溶剂中时，这种氧化剂不能用于氧化氧代-嘧啶-甲腈。
发明人发现：使用有机氢过氧化物作为氧化剂导致非常好的氧化产率，即使在有机溶剂存在的情况下进行亦是如此。因此，使用这种氧化剂使得可以使用溶解形式的氧代-嘧啶-甲腈作为反应物，从而不需要降低产率的氧代-嘧啶-甲腈的分离。
有机氢过氧化物可以具有式R-O-O-H，其中R是有机基团。有机基团可以是脂族基团或芳族基团，例如烷基或芳基。有机基团可以具有1至20个、优选1至12个碳原子。有机基团可以是经取代的或未取代的基团。有机基团可以是芳族烃(优选枯烯)、烷烃(优选丁基)或环烷烃。在有机基团被取代的情况下，有机基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基优选选自C1-C4烷基(例如甲基或乙基)或卤素(例如Cl、Br、F、I)。有机基团还可以包含一个或多个氧原子，例如作为杂环基团的一部分。
合适的脂族氢过氧化物的实例是烷基氢过氧化物。合适的芳族氢过氧化物的实例是枯烯氢过氧化物和异丙基枯烯氢过氧化物。优选地，使用烷基氢过氧化物，其中烷基可以具有1至12个碳原子，优选1-6个碳原子。这种C1-12烷基氢过氧化物的实例有叔戊基氢过氧化物、1,1,3,3-四甲基丁基氢过氧化物和叔丁基氢过氧化物(TBHP)。最优选地，选择TBHP作为氧化剂。这种氧化剂在安全性和产率方面显示出良好的结果，特别是当在二氯甲烷中进行氧化反应时尤为如此。
有机氢过氧化物优选以水溶液(即有机氢过氧化物在水中的溶液)的形式与式(II)的氧代-嘧啶甲腈接触。例如，将这种溶液加入中间混合物或有机萃取物中并/或与中间混合物或有机萃取物混合。水溶液中，有机氢过氧化物的浓度可以为至少25重量％，优选至少50重量％，甚至更优选至少60重量％。例如，使用70％的TBHP溶液获得了良好的结果。水溶液可以通过将有机氢过氧化物溶解在水中而形成。水溶液也可以通过向水中加入有机氢过氧化物盐而形成。
有机氢过氧化物也可以以盐形式与式(II)的化合物接触。合适的有机氢过氧化物的实例有过氧酸盐，例如单过氧邻苯二甲酸的盐。单过氧邻苯二甲酸的镁盐是最常见的，例如双(单过氧邻苯二甲酸镁)六水合物。有机氢过氧化物盐可以以固体形式或溶解形式与中间混合物或有机萃取物接触。当以溶解形式添加时，有机氢过氧化物可以作为在水中的溶液或作为有机溶液(例如溶解在第一有机溶剂或第二有机溶剂中)添加。
本发明的另一重要部分在于有机溶剂的选择。首先，重要的是在有机溶剂中进行氧化步骤，有机溶剂的存在对氧化剂没有显著的负面影响。其次，式(II)的化合物应该充分溶解在于其中进行氧化步骤的有机溶剂中。优选地，式(II)的化合物在20℃下在于其中进行氧化步骤的有机溶剂中的溶解度为至少10g/l，更优选至少50g/l，最优选至少100g/l。第三，有机溶剂优选与水不混溶。如果有机溶剂与水混溶，则这可使从反应混合物中分离和纯化式(III)的化合物复杂化。可以于其中进行氧化步骤的有机溶剂的合适实例是二氯甲烷、甲苯和乙腈。在进行萃取步骤的情况下，第二有机溶剂是于其中进行氧化的有机溶剂。否则，第一有机溶剂是于其中进行氧化的有机溶剂。
此外，第一有机溶剂应当是适于进行反应以形成式(II)的化合物的溶剂。第一有机溶剂优选为极性溶剂。第一有机溶剂可以选自由醇类、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DSMO)、环丁砜和强极性溶剂(例如甲酸、乙酸、乙腈和丙酮)组成的组。优选地，第一有机溶剂是醇类，所述醇类可以具有1至12个碳原子，优选1至6个碳原子。醇类的合适实例是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇(例如正丁醇)。期望使用甲醇作为第一溶剂。使用这种溶剂导致良好的氧代-嘧啶-甲腈产率。也可以选择二氯甲烷作为第一有机溶剂。虽然在该溶剂中进行时，形成式(II)的化合物的反应非常缓慢，但是选择该溶剂具有不需要进行萃取的优点。因此，第一反应和氧化反应可以在同一反应容器中进行。
由于对第一溶剂和于其中进行氧化的溶剂的要求彼此不同，因此本发明的方法优选包括萃取步骤，其中将式(II)的化合物从第一溶剂萃取到第二溶剂中。为此，可以使用本领域已知的任何合适的液-液萃取技术。
在不进行萃取的情况下，第一有机溶剂可以是二氯甲烷、乙腈、甲醇或四氢呋喃。
在进行萃取的情况下，第二有机溶剂应与第一有机溶剂不混溶，使得可以将氧代-嘧啶-甲腈从第一有机溶剂萃取到第二有机溶剂中。第二有机溶剂可以选自由二氯甲烷、乙腈或甲苯组成的组。优选地，第二有机溶剂是二氯甲烷。发现式(II)的氧代-嘧啶-甲腈可被有效萃取到二氯甲烷中，并且在氧化步骤中也是合适的溶剂。
在一个优选的实施方式中，在甲醇(第一有机溶剂)中进行第一步，然后将形成的式(II)的氧代-嘧啶-甲腈萃取到二氯甲烷(第二有机溶剂)中。特定选择的这些溶剂与作为氧化剂的有机氢过氧化物的组合导致产率与使用WO 2008/151510的步骤1和2时获得的产率相比提高。
式(II)的氧代-嘧啶-甲腈通常在大多数有机溶剂中的溶解度低。尽管如此，优选选择第一有机液体和任选的第二有机液体，以使得氧代-嘧啶-甲腈在这些溶剂中具有相当好的溶解度，从而使得可以以合理的效率进行形成和氧化反应。因此，氧代-嘧啶-甲腈在20℃下在第一有机溶剂中的溶解度优选为5g/l，更优选为至少50g/l，最优选为至少100g/l。在萃取的情况下，这些最小值也适用于氧代-嘧啶-甲腈在第二溶剂中的溶解度。
下文将描述适用于第一步骤(其中形成式(II)的氧代-嘧啶甲腈)和氧化步骤的反应条件。
在本发明方法的第一步中，使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲反应以形成式(II)的化合物。第一步中的反应混合物包含上述三种反应物和第一有机溶剂。在反应期间，形成了式(II)的化合物，其通常至少部分溶解在第一溶剂中。因此，该反应产生了包含溶解形式的式(II)的化合物的混合物。这种混合物在本文中称为中间混合物。
反应中使用的4-甲基-3-氧代戊腈的摩尔量可以等于使用的对氟苯甲醛的量的0.5-2倍、优选0.8-1.2倍。
反应中使用的脲的摩尔量可以等于使用的对氟苯甲醛的量的1.5-2.5倍、优选1.8-2.2倍。
本发明方法的第一步中的反应混合物可以包含一种或多种有机溶剂。优选地，氧化混合物中存在的有机溶剂的至少50重量％、优选至少75重量％、更优选至少90重量％、甚至更优选至少95重量％、甚至更优选至少99重量％是第一溶剂。
本发明方法的第一步中的反应混合物可以包含强酸，例如强有机酸或酸性树脂。强有机酸的合适实例有硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸。酸性树脂的合适实例是酸性离子交换树脂。酸性树脂可例如以名称Amberlyst商购。或者，反应混合物可以包含弱酸，优选弱有机酸，其可以选自乙酸、苯甲酸和新戊酸。反应中使用的酸的摩尔量可以等于使用的对氟苯甲醛的摩尔量的0.05-1倍、优选0.1-0.5倍。
反应混合物还可以包含催化剂。催化剂可以是金属盐。金属盐可以是氯盐，例如氯化铜、氯化铁或氯化锌。优选地，催化剂是选自氯化铜(I)、三氯化铁(III)和氯化锌(II)的金属盐。最优选使用氯化铜(I)。催化剂可以以小于对氟苯甲醛起始量的0.2倍、优选0.001-0.1倍的摩尔量存在。
对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲之间的反应可以在30-100℃、优选50-80℃、更优选60-70℃的温度下进行。步骤1的反应可以进行至少1小时、优选至少5小时，更优选至少10小时。
除了第一有机溶剂之外，还可以存在其它有机溶剂。在这种情况下，反应混合物中存在的有机溶剂总量的至少50重量％、更优选至少80重量％、甚至更优选至少95重量％可归因于第一有机溶剂。
在不进行萃取的情况下，在氧化步骤中使用中间混合物作为反应物。在萃取的情况下，在氧化之前，将式(II)的化合物从第一有机溶剂萃取到第二有机溶剂中。该步骤会产生包含溶解形式的式(II)的化合物和第二有机溶剂的溶液。这种混合物可称为有机萃取物。然后将有机萃取物用作氧化步骤中的反应物。
在氧化之前，可以浓缩或稀释中间混合物或有机萃取物。例如，这对于在氧化步骤中获得足够低或高的浓度是期望的。也可以浓缩或稀释中间混合物以提高萃取效率。
式(II)的化合物通过使中间混合物或有机萃取物与有机氢过氧化物接触而被氧化。这会产生氧化反应混合物，所述氧化反应混合物包含两种反应物，有机溶剂(取决于是否进行萃取，其是第一溶剂或第二溶剂)，通常还有水(有机氢过氧化物通常溶解在该溶剂中)。氧化导致式(II)的化合物被转化为式(III)的化合物。
反应中使用的有机氢过氧化物的摩尔量可以等于使用的对氟苯甲醛的量的0.5-10倍、优选0.8-5倍、更优选1-3倍、甚至更优选1.2-2倍。
有机氢过氧化物优选以有机氢过氧化物在水中的溶液的形式接触。溶液可以经至少1小时、优选至少2小时的时间段加入中间混合物中。
氧化反应混合物可以包含一种或多种有机溶剂。优选地，氧化混合物中存在的有机溶剂的至少50重量％、优选至少75重量％、更优选至少90重量％、甚至更优选至少95重量％、甚至更优选至少99重量％是第一溶剂(在不进行萃取的情况下)或第二溶剂(在进行萃取的情况下)。
氧化反应可以在碱存在的情况下进行。碱可以是钠盐或钾盐。碱可以是碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，例如选自K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH和KOH。优选地，过量存在于氧化反应混合物中。碱如何被提供到氧化反应混合物中不是特别关键。碱可以例如在与有机氢过氧化物接触之前加入到中间混合物或有机萃取物中。碱也可以在进行所述接触之后加入到反应混合物中。
氧化反应可以在催化剂(通常为金属盐)存在的情况下进行。催化剂优选为铜、钯、铁、锌或钌催化剂。催化剂可以例如选自CuCl2、CuCl、Cu(OAc)2、CuSO4、CuO、CuNO3、Pd(OAc)2、Pd/C、Fe(OAc)3、Fe(OAc)2、FeCl3、ZnCl2、Zn(OAc)2或RuCl3。优选使用与氧化步骤中相同的催化剂，例如氯化铜(I)。碱如何被提供到氧化反应混合物中不是特别关键。催化剂可以例如在与有机氢过氧化物接触之前加入到中间混合物或有机萃取物中。催化剂也可以在进行所述接触之后加入到反应混合物中。催化剂可以以小于式(II)的化合物的起始量的0.2倍、优选0.001-0.1倍的摩尔量存在于反应混合物中。
氧化反应可以在10-60℃、优选25-45℃的温度下进行。反应可以进行至少15分钟、优选至少30分钟、更优选至少1小时。
氧化可以通过用包含碱例如Na2SO3的水溶液或水性NH4Cl(75mL)淬灭氧化反应混合物来终止。如果需要，可以将反应混合物的pH调节至7-8之间的值，例如约7.5。
在氧化或淬灭后，可以通过浓缩有机相来进一步处理包含式(III)的化合物的氧化反应混合物。此外，可以进行一个或多个洗涤步骤，例如，使用水、二氯甲烷和/或甲苯。可以通过过滤或结晶(例如从甲苯溶液)分离式(III)的化合物。
在氧化反应混合物包含水和有机溶剂的情况下，可以通过盐诱导的相分离使水和有机溶剂彼此分离。当有机溶剂与水混溶时，例如在乙腈和四氢呋喃的情况下，这可能是特别期望的。盐诱导的相分离可以通过向氧化反应混合物中加入无机盐(例如(NaCl))来进行。由于盐的添加，水相和有机相将分离。相分离后，可以容易地使包含盐的水相和包含式(III)的化合物的有机相彼此分离，例如，通过倾析。在本发明的方法中，在不进行萃取步骤、第一有机溶剂与水混溶，且有机氢过氧化物以水溶液的形式加入的特定情况下，优选应用盐诱导的相分离。分离式(III)的化合物之后，可使其进一步反应以形成式(I)的化合物。
式(III)的化合物可首先被转化为式(Ⅳ)的化合物。
这可以例如通过使式(III)的化合物和有机溶剂(优选甲苯)的混合物与磺酸衍生物(例如有机磺酰卤)接触来实现。然后可通过使式(Ⅳ)的化合物与N-甲基甲磺酰胺接触而将式(Ⅳ)的化合物转化为式(Ⅴ)的化合物。
这些步骤是本领域已知的，例如由WO 2008/151510而知。优选两个步骤都在甲苯中进行。
随后可使式(Ⅴ)的化合物经受还原步骤以形成式(I)的化合物。可以使用适于转化为式(V)的化合物的任何还原剂，例如WO 2008/151510中所述的那些。然而，优选使用二异丁基氢化铝(DIBALH)作为还原剂，使用甲苯作为溶剂。
随后可使式(I)的化合物经受Julia-Kocienski型烯化，从而导致罗素伐他汀，如例如WO 2013/083718中所述。更具体地说，在该方法中，使式(I)的化合物分别与通式(VI)或通式(VII)的化合物反应
以产生通式(VIII)或通式(IX)的化合物
随后可通过去保护(例如使用酸)，然后用包含钙离子的化合物(例如乙酸钙或氯化钙等)处理，从而将后面的化合物转化为式(X)的罗素伐他汀钙。
在上述转化中，R1至R5各自独立地代表具有例如1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的烷基；具有例如1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的烯基；具有例如3至7个碳原子的环烷基；具有例如3至7个碳原子的环烯基；具有例如6至10个碳原子的芳基或具有例如7至12个碳原子的芳烷基，R1至R5中的每一个均可被取代。R1和R2可以与它们所结合的碳原子一起形成环。R6是芳基，其例如适用于一锅法或改良的Julia-Kocienski烯化。合适的芳基例如描述于P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002,2563中。优选的芳基包括四唑、经取代的苯基和苯并咪唑型化合物。优选的芳基的具体实例包括吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基、3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基、1-甲基咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、4-甲基-1,2,4-三唑-3-基和异喹啉-1-基。最优选的芳基是1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基、苯并噻唑-2-基和3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基。
通过以下实施例进一步阐释本发明。
实施例
实施例1
形成氧代-嘧啶-甲腈
本实施例显示了从对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在甲醇中进行4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的制备。本实施例对应于WO 2008/151510的步骤1。反应机理如下。
向2L的反应器中加入对氟苯甲醛(156g，1.26mol)、4-甲基-3-氧代戊腈(140g，1.26mol)和MeOH(330mL)。向清澈的混合物中加入脲(151g，2.52mol)和Cu(I)Cl(1.25g，12.6mmol)，然后在5分钟内加入浓H2SO4(10.07mL，0.19mol)。在30分钟内将反应混合物加热至65℃。搅拌现在清澈的棕色溶液并保持在65℃下持续64小时。在3小时内将反应混合物冷却至20℃并在该温度下搅拌2小时。
过滤沉淀的固体并用MeOH(2×60mL)洗涤。将粗固体悬浮在135mL MeOH和470mL水中。在65℃下搅拌并加热浆体1小时，然后在2小时内冷却至20℃。通过过滤分离固体，然后用3份22.5mL MeOH/90mL水的混合物洗涤。干燥后，获得了作为白色固体的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(191g，基于4-甲基-3-氧代戊腈的产率为58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.26(d,6H,J＝6.9Hz),3.06-3.11(m,1H),5.15(s,1H),5.74(bs,1H),7.07-7.13(m,2H),7.27-7.35(m,2H),8.35(bs,1H)。虽然从WO 2008/151510的实施例可以看出：可以获得高达83％的产率，但是当尝试重新进行WO 2008/151510时，不能获得如此高的产率。上述实施例中获得的相对低的产率(58％)可归因于难以从反应混合物中分离氧代-嘧啶-甲腈晶体。
实施例2
利用HNO3氧化氧代-嘧啶-甲腈
本实施例显示了使用HNO3作为氧化剂，从4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈。本实施例对应于WO 2008/151510的步骤2。反应机理如下。
向反应器中加入65％浓HNO3的水溶液(129.2g，1.38mol)。将反应混合物冷却至10℃并加入NaNO2(0.92g，0.013mol)。然后在80分钟内加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(40g，0.15mol)，同时保持温度低于10℃。在10℃下搅拌反应3小时。然后加入水(360mL)并用50％水性NaOH将pH调节至5，同时保持温度低于15℃。通过过滤分离沉淀的固体并用水(2×50mL)洗涤。干燥后，获得了作为浅黄色固体的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(36.0g，产率为90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42-1.44(d,6H,J＝7.0Hz),3.40-3.43(m,1H),7.14-7.20(m,2H),7.90-7.95(m,2H),8.50-9.50(bs,1H)。
实施例3
利用TBHP氧化氧代-嘧啶-甲腈
本实施例显示了使用叔丁基氢过氧化物(TBHP)作为氧化剂，从4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈。本实施例对应于WO 2008/151510的步骤2。反应机理如下。
向反应器中加入CH2Cl2(150mL)、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(16.2g，62.5mmol)，K2CO3(0.6g，4.4mol)和CuCl(0.06g，0.6mmol)。在搅拌条件下将反应混合物加热至35℃，由此得到了清澈的溶液。接下来，在3小时内加入TBHP(14.6mL叔丁基氢过氧化物，在水中70％，106.2mmol)。当加料完成时，在35℃下搅拌反应混合物1小时，然后冷却并在20℃下搅拌16小时，此时反应混合物的颜色从清澈的黄色变为混浊的绿色。接下来，通过加入0.5M水性Na2SO3(150mL)和25w/w％水性NH4Cl(75mL)来淬灭反应混合物。如果需要，将pH调节至7.5。分离各层并用CH2Cl2(2×50mL)洗涤水层。在真空下浓缩合并的有机层。向残余物中加入甲苯(100mL)并浓缩至约50mL。然后加入甲苯(100mL)并在20℃下搅拌浆体1小时。通过过滤分离沉淀的固体并用甲苯(3×5mL)洗涤。干燥后，获得了作为白色/浅绿色固体的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(14.8g，产率为92％)。
从实施例2和3可以推断出：使用TBHP进行氧代-嘧啶-甲腈的氧化可以至少与使用HNO3时一样有效。
实施例4
整合的氧代-嘧啶-甲腈形成和氧化
本实施例显示了从对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈的概念的证据，其中整合了氧代-嘧啶-甲腈形成和使用TBHP的氧化。氧代-嘧啶-甲腈形成后没有分离，而是用TBHP直接氧化。反应机理如下。
向反应器中加入对氟苯甲醛(16.8g，135mmol)、4-甲基-3-氧代戊腈(15.0g，135mmol)、MeOH(35mL)、脲(16.2g，270mmol)和Cu(I)Cl(0.13g，1.3mmol)，然后在5分钟内加入浓H2SO4(1.12mL，20.2mmol)。将反应混合物加热至62℃，并在该温度下搅拌85小时。将反应混合物冷却至35℃，并加入CH2Cl2(60mL)和水(60mL)以洗掉任何过量的Cu(I)Cl。搅拌30分钟后，分离各相。用CH2Cl2(50mL)洗涤水层。将合并的有机层用于下一氧化步骤中。总共143g，含有22.7g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(产率为65％，15.8w/w％)。
有机层中的甲腈溶液可被用于使用TBHP的氧化步骤中，如实施例3中所上述。鉴于有机级分中氧代-嘧啶-甲腈的产率(65％)相较于实施例中所获得的产率(58％)有所提高，可以预期：这会导致步骤1和2的总产率提高，下面的实施例5中证实了这一点。
实施例5
不分离4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈进行4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈的制备(使用TBHP氧化)
向反应器中加入对氟苯甲醛(8.4g，68mmol)、4-甲基-3-氧代戊腈(7.5g，67mmol)、MeOH(18mL)、脲(8.1g，135mmol)，然后加入浓H2SO4(1.1mL)。将反应混合物加热至70℃，并在该温度下搅拌35小时。将反应混合物冷却至35℃并加入CH2Cl2(60mL)和水(60mL)。搅拌30分钟后，分离各相。用CH2Cl2(40mL)洗涤水层。合并的有机层被用于下一个氧化步骤中。获得了总计124g溶液，其中含有14.5g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(产率为82％)。
将溶液加热至35℃，加入K2CO3(0.49g)和CuCl2(0.05g)。接下来，在3小时内加入11.8mL形式为70％水溶液的TBHP。当加料完成后，在35℃下搅拌反应混合物1小时，然后冷却并在20℃下搅拌16小时。通过加入0.5M水性Na2SO3(100mL)和25w/w％水性NH4Cl(50mL)来淬灭反应混合物。分离有机层。用CH2Cl2(50mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩至50mL。然后加入甲苯(80mL)，随后进行真空浓缩以除去CH2Cl2。在20℃下搅拌产生的浆体1小时。通过过滤分离沉淀的固体，然后用甲苯(2×10mL)洗涤。干燥后，获得了作为白色固体的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(11.7g，基于4-甲基-3-氧代戊腈的产率为68％)。

Claims (15)

1.制备式(III)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和
(b)使用有机氢过氧化物氧化所述式(II)的化合物，从而获得了式(III)的化合物
其中所述式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂选自由醇类、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和极性溶剂组成的组。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在50-80℃的温度下进行步骤(a)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括：将所述式(II)的化合物从所述中间混合物萃取到第二有机溶剂中，从而形成了包含溶解在所述第二有机溶剂中的式(II)的化合物的有机萃取物；和通过使所述有机萃取物与有机氢过氧化物接触来氧化所述式(II)的化合物，从而获得了所述式(III)的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第二有机溶剂选自由二氯甲烷、甲苯和乙腈组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机氢过氧化物是叔丁基氢过氧化物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机氢过氧化物以水溶液的形式与所述中间混合物或有机萃取物接触。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在存在过量碱和/或催化剂的情况下进行所述氧化反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱选自由K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH和KOH组成的组，且所述催化剂选自由铜、钯、铁、锌和钌催化剂组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物包含酸，所述酸选自由乙酸、苯甲酸、新戊酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸和酸性树脂组成的组。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在氧化之前浓缩或稀释所述中间混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物通过与磺酸衍生物反应，然后与N-甲基甲磺酰胺反应而被转化为式(V)的化合物
13.根据权利要求12所述的方法，其还包括用还原剂处理所述式(V)化合物以获得式(I)的化合物
14.根据权利要求13所述的方法，其还包括分别用式(VI)的化合物或式(Ⅶ)的化合物
处理所述式(I)的化合物，以获得式(Ⅷ)化合物或式(Ⅸ)化合物
15.根据权利要求14所述的方法，其还包括使所述式(Ⅷ)的化合物或所述式(Ⅸ)的化合物经受去保护以获得式(Ⅹ)的罗素伐他汀钙
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