CN109503542A - 一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明提供的中间体应用于阿托伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了阿托伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成和药物化学技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用。
背景技术
阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)，化学名:双{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基羰基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸}钙盐三水合物，是一款口服羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由辉瑞制药开发并成功实现商业化。该药最早于1997年2月在美国获得批准用于治疗成人高胆固醇血症，它通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。目前，该药在心血管方面的多个临床适应症在全球20多个国家和地区获批上市，全球年销售总额最高达130多亿美元。
由于阿托伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司对其工艺的开发也非常之多，目前可查询到的阿托伐他汀钙药物工艺方面的专利多达100多项。尽管现有技术对阿托伐他汀钙的合成已经大量报道，但经典的Paal-Knorr吡咯合成法仍然是目前主流的合成方法，也是适合于工业化生产的主流生产工艺。
原研公司Warner-Lambert(现属于辉瑞)最早于1987年在专利US4681893中首次报道了阿托伐他汀钙的化合物通式及其合成工艺，并在随后1993年的专利US5273995，WO9416693中相继公开了阿托伐他汀钠盐、钙盐及其合成方法。在1994年，Warner-Lambert公司提交的专利US5298627中才首次公开了Paal-Knorr吡咯法用于阿托伐他汀钙的合成，并首次在权要中提出了对关键中间体ATS-9及其合成方法的保护要求。US5298627专利中报道的阿托伐他汀钙Paal-Knorr吡咯法也成为后期工业化生产工艺的雏形。在后期原研的多项工艺和化合物专利布局中，逐渐对该主体工艺中的关键中间体和合成步骤进行了优化和调整，形成了如今阿托伐他汀钙主流的工业化生产工艺，如下方案一所示。在Paal-Knorr吡咯合成法合成阿托伐他汀钙的工业化工艺中，主要涉及到两个关键中间体ATS-9和B-4。
其中，侧链ATS-9的合成由于技术难度大、收率低、三废多、所用化学试剂毒性大、价格贵、涉及反应条件苛刻、工艺安全风险大等问题，后期受到了化学学术界和工艺界的普遍关注，并已有众多文献报道其合成方法。
专利WO9932434中公开的ATS-9的合成工艺是目前工业界的主流生产工艺，如下方案二所示。在该工业化工艺中，仍存在着大量的缺陷，增加了工业化生产的成本和EHS风险。例如，该工艺过程中使用了本领域剧毒物质氰化钠(NaCN)；该工艺过程中使用了昂贵的金属锂试剂二异丙基胺锂(LDA)。对于本领域的技术人员而言，LDA的工业化制备和使用往往会大大增加工业化生产的成本和EHS风险。LDA制备过程中需要使用液氮进行深冷降温，液氮的制备需要消耗大量电能，属于高耗能原料。液氮使用后气化温度极低，难以回收，导致冷量利用效率低、耗能高；该试剂的制备过程中使用昂贵的金属锂作为原料大大增加了工艺成本；且三废多，包括含有二异丙胺盐酸盐、溴化锂、氯化锂等大量无机盐和有机盐复杂污染因子的废水，增加了三废的处理成本。LDA在生产使用过程中EHS风险也极高，该试剂遇水放出大量的热，并易燃，所以工业化生产过程中需要控制反应体系无水无氧等条件，增加了工业化的操作难度；其次，LDA参与的反应一般会剧烈放热，同样需要使用液氮进行深冷降温，增加了工业化生产的成本。
专利CN107602527和专利CN107778279中均公布了瑞舒伐他汀钙中间体D-5作为起始原料合成ATS-9，如下方案三所示。其中D-5合成ATS-8的反应中，温度要求100℃，反应时间30小时，且该方法在合成工艺中需要使用NaCN，还需要使用氢氰酸等试剂作为反应介质。对于本领域的技术人员来说，氢氰酸、氰酸盐等均属于剧毒物质。这些物质不仅对人体健康构成极大危害，而且会严重污染环境，是工业化生产过程中EHS极大风险源。而且利用氢氰酸、氰酸盐作为反应原料，不仅不符合目前国家环保的大趋势，而且也很难购买。这就进一步增加了化合物ATS-9的制备成本，从而进一步增加了阿托伐他汀钙原料药的制备成本。
专利CN108586427A中公布了D-5合成ATS-9的另一种工艺，如下方案四所示。该工艺虽然避免了氰酸盐NaCN的使用，但使用了本领域的剧毒物质氯甲酸甲酯和三氯氧磷等，而且使用价格昂贵的金属锂，合成步骤也相对于方案三更冗长，整体工艺的总收率、成本和EHS符合性方面并未显示出明显优势。
专利WO2012114926中公开了一种硫代酰胺衍生物用于制备阿托伐他汀钙中间体ATS-9，如下方案五所示。虽然该合成方法中有效避免了氰酸盐NaCN的使用，但冗长、繁琐的合成路线并未获得更具优势的收率，而且工艺过程中两次使用到昂贵的有机锂试剂(n-BuLi和LiHMDS)，显著增加了工艺成本。其氰基的转化采用叠氮还原法构建，对于本领域技术人员而言，叠氮化钠属于易爆、剧毒物，有机叠氮化合物稳定性较差，遇较高温度易燃易爆。所以，该工艺也存在大量的不足和缺陷。
兰州大学在专利CN201410491818中报道的路线同样采用了叠氮化合物的路线，如下方案六所示。且该工艺过程中使用了EHS风险极高的LDA，工艺路线冗长，收率和成本上也并未显示出明显优势。
基于ATS-9现有技术的众多不足，开发更为环保的绿色合成工艺对于三废减排，降低生产过程中的EHS风险，显得尤为重要。本发明提供了一种ATS-9合成的新方法，该新合成方法原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明提供的工艺有效缩短了ATS-9的合成步骤，提高了阿托伐他汀钙合成的总收率，有效地降低了生产成本。
发明内容
本发明提供一种新的阿托伐他汀钙中间体及其制备方法，本发明还提供了一种制备阿托伐他汀钙关键中间体ATS-9的新工艺路线，该工艺反应温和、EHS风险低、操作简便、环境友好、收率高，是适合于工业化生产的绿色工艺。
一种阿托伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：
其中，R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。
本发明还提供了一种用于制备式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：
其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。
进一步地，本发明提供了一种由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；
步骤B.A步骤所得有机金属试剂与R2CH2CN反应得式Ⅰ化合物。
其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；M为金属，优选镁和锌；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。
R2选自氰基或Y独立地为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氯原子或溴原子，优选氯原子。
本发明中所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物至式Ⅰ化合物的转化可采取步骤A和步骤B同步一锅法的方式实现；也可采取先进行步骤A反应，再进行步骤B反应的方式实现。
具体而言，本发明中所述的合成方法，其特征在于，步骤A中的反应优选在回流的醚类溶剂中进行，包括但不限于乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
具体而言，本发明中所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与金属M的投料摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.2～1：1.3。
具体而言，本发明中所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与试剂R2CH2CN的投料摩尔比为1：1～1：5，优选1：2～1：3。
更进一步地，本发明提供了一种式Ⅰ化合物的应用，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物用于合成化合物ATS-7。
具体而言，本发明中所述的式Ⅰ化合物在合成阿托伐他汀钙中的应用。
更具体而言，本发明所述式Ⅰ化合物的应用，其特征在于，式Ⅰ化合物至化合物ATS-7的转化可采用化学还原法实现，也可采用酶法还原方法实现。
本发明所述式Ⅰ化合物的应用，其特征在于，还原法过程中使用的还原剂选自硼氢化物、手性硼烷衍生物、异丙醇铝、二羰基还原酶，优选二羰基还原酶。
需要强调和说明的是，式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中，有机金属试剂优选通过滴加的方式加入至试剂R2CH2CN中。保持R2CH2CN试剂的过量，可有效减少副反应的发生，提高式Ⅰ化合物的收率。但同时需要强调的是，式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中，对于某些底物，可以实现步骤A和步骤B同步“一锅法”完成，本发明已通过较佳的实施例进行了验证。任何对式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中加料顺序的调整均视为包括在本发明之内。
进一步需要强调和说明的是，本发明中所述的式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中，步骤B反应的温度根据底物不同，而选择不同的反应温度。本发明通过较佳的实施例进行了展示，而并未对该步的反应温度进行范围限定，任何对步骤B温度的限定要求均视为包括在本发明之内。
更进一步需要强调和说明的是，本发明提供式Ⅰ化合物的应用主要是用于阿托伐他汀钙原料药及其关键中间体ATS-9的合成。式Ⅰ化合物经过化学还原或酶催化还原后得化合物ATS-7，ATS-7再经丙酮叉保护、氰基还原实现ATS-9的合成。本发明中所述的化学还原法，其还原剂硼氢化物，包括但不限于硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙；手性硼烷衍生物，包括但不限于手性噁唑硼烷、手性烃基硼烷。本发明中所述的二羰基还原酶是一种具有立体专一性的生物酶，能实现式Ⅰ化合物中两个羰基的同步立体选择性还原，具有高效、绿色环保的特性。不同的还原剂会导致不同的立体选择性，从而影响反应的收率。本发明通过较佳的实施例进行了展示，研究结果表明，采用不同还原剂仅会产生不同的立体选择性和收率差异，所以，该步骤还原剂不限于本发明已展示的还原剂，所有对羰基具有还原性的试剂对本领域技术人员而言都是显而易见的，本发明优选绿色环保的羰基还原酶在该步反应中的应用。
需要说明的是，本发明与现有技术相比较，具有以下明显优势：(1)本发明所述的工艺中避免了使用剧毒化学试剂，如：氰化钠、氯甲酸酯，等；
(2)本发明所述的工艺中避免了使用昂贵的金属锂及有机锂试剂(如，LDA,n-BuLi和LiHMDS)，而是使用价格低廉的金属镁试剂或有机锌试剂，大大降低了工艺成本；
(3)本发明所述的工艺中避免了使用EHS风险极高的二异丙基氨锂(LDA)，工艺的EHS风险大大降低；
(4)本发明所述的工艺中避免了深冷反应(小于-40℃)，不需要使用液氮降温，反应条件均较温和；
(5)本发明所述的工艺中原料易得，路线短(本发明的优选方案比现主流产业化工艺缩短了2步化学反应)，三废少，工艺操作条件友好，总收率高(本发明的优选方案ATS-8的总收率为79.5％；现主流产业化工艺ATS-8的总收率67.7％)，符合绿色化学的特征；
术语：
本发明中所述的“EHS”是指是环境Environment、健康Health、安全Safety的缩写。EHS方针是企业对其全部环境、职业健康安全行为的原则与意图的声明，体现了企业在环境、职业健康安全保护方面的总方向和基本承诺。EHS管理体系的目标指标是针对重要的环境因素、重大的危险因素或者需要控制的因素而制定的量化控制指标。
本发明中所述的“有机金属试剂”是指由金属原子与碳原子直接相连成键而形成的有机化合物，包括但不限于格氏试剂(卤代有机物与金属镁形成)、有机锌试剂(卤代有机物与金属锌形成)、有机铜试剂(卤代有机物与金属铜形成)，等。而有机物与金属离子形成的盐类或碱并不包括在本范围之内，如醋酸钠(CH3COONa)、乙醇钠(CH3CH2ONa)，等。
本发明中所述的“一锅法”是指在有机化学反应中，所有参与反应的原料同步加入至反应器中，形成的中间体不经分离的方式合成目标产物的一种合成方法。
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20～30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指明，市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。
实施例1：[2-氯甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯的制备
50.0克氯代乙酰乙酸叔丁酯(1.0eq)、35.5g乙二醇(2.2eq)加入至500mL三颈烧瓶中。混合物搅拌10分钟后，加入5.0g甲基磺酸(0.2eq)，室温搅拌3小时后，再升温至50～60℃搅拌3小时。TLC监测反应完毕，反应液降温至室温，加入150mL饱和碳酸氢钠溶液条件水相pH为7～8。2×150mL乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯层合并，40-50℃减压浓缩得浅黄色液体59.8g，收率97.3％。ESI-MS：m/z238.52[M+H]+；1H-NMR(CD3Cl,400MHz)：δ3.96-4.12(m,4H),3.56(s,2H),2.48(s,2H),1.36(s,9H)；13C-NMR(CD3Cl,125MHz)：δ172.3,122.1,80.6,65.1,65.1,46.8,38.0,27.8,27.7,27.6。
实施例2：[2-溴甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯的制备
50.0克溴代乙酰乙酸叔丁酯(1.0eq)、28.9g乙二醇(2.2eq)加入至500mL三颈烧瓶中。混合物搅拌10分钟后，加入4.1g甲基磺酸(0.2eq)，室温搅拌3小时后，再升温至50～60℃搅拌3小时。TLC监测反应完毕，反应液降温至室温，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液条件水相pH为7～8。2×150mL乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯层合并，40～50℃减压浓缩得黄色液体58.1g，收率98.0％。ESI-MS：m/z282.05[M+H]+；1H-NMR(CD3Cl,400MHz)：δ3.94-4.08(m,4H),3.52(s,2H),2.45(s,2H),1.37(s,9H)；13C-NMR(CD3Cl,125MHz)：δ172.6,122.3,81.2,63.1,63.1,38.6,31.8,27.8,27.7,27.6。
实施例3：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
步骤A：500mL三颈烧瓶中，依次加入1.32g镁屑(1.3eq)、0.03克碘、100mL四氢呋喃和10.0g[2-氯甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)，混合物搅拌至碘溶解。混合物升温至50～60℃，缓慢滴加0.2克溴乙烷。反应启动后，控制反应温度50～60℃，保持四氢呋喃溶液微沸1～2小时，至镁屑基本消失，得深灰色悬浊液冷却至室温，备用。
步骤B：500mL的三颈烧瓶中，依次加入5.6克丙二腈(2.0eq)、60mL四氢呋喃。搅拌10分钟后，混合物降温至-10～0℃，缓慢滴加步骤A中所得深灰色悬浊液。2小时后滴加完毕，反应混合物升温至35～45℃搅拌3～4小时。反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加10％的盐酸，调节pH至2～3后。淬灭后的酸液搅拌30分钟，TLC监测亚胺和缩铜完全水解后，加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得淡黄色液体9.0g，收率94.6％。ESI-MS：m/z 226.31[M+H]+；1H-NMR(CD3Cl,400MHz)：δ3.62(s,2H),3.54(s,2H),3.40(s,2H),1.38(s,9H)；13C-NMR(CD3Cl,125MHz)：δ207.1,201.3,168.4,113.7,83.1,76.5,50.1,34.0,21.1,21.0,20.9。
实施例4：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
步骤A：500mL三颈瓶中，依次加入150mL四氢呋喃、3.5克锌粉(1.5eq)，6.4克三甲基氯硅烷(1.65eq)，搅拌混合物并升温至60～65℃回流3～4小时。然后缓慢向体系中滴加10.0g[2-溴甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)，反应混合物保持微沸1～2小时，得深灰色悬浊液，备用。
步骤B：500mL三颈瓶中，依次加入60mL四氢呋喃和7.1g丙二腈(3.0eq)，搅拌混匀，所得混合物升温60～65℃。然后将步骤A所得悬浊液缓慢滴入混合体系中。2小时后滴加完毕，保持反应体系微沸状态反应1小时。TLC监测反应完毕后，反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加10％的盐酸，调节pH至2～3后。淬灭后的酸液搅拌30分钟，TLC监测亚胺和缩铜完全水解后，加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得淡黄色液体7.7g，收率96.3％。
实施例5：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
500mL三颈瓶中，依次加入150mL四氢呋喃、3.5克锌粉(1.5eq)，6.4克三甲基氯硅烷(1.65eq)，搅拌混合物并升温至60-65℃回流3～4小时。然后向反应混合物中加入11.7克丙二腈(5.0eq)，加完后缓慢向体系中滴加10.0g[2-溴甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)。2小时后滴加完毕，保持反应体系微沸状态反应1小时。TLC监测反应完毕后，反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加10％的盐酸，调节pH至2～3后。淬灭后的酸液搅拌30分钟，TLC监测亚胺和缩铜完全水解后，加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得淡黄色液体7.6g，收率95.1％。
实施例6：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
步骤A：500mL三颈烧瓶中，依次加入1.32g镁屑(1.3eq)、0.03克碘、100mL四氢呋喃和10.0g[2-氯甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)，混合物搅拌至碘溶解。混合物升温至50～60℃，缓慢滴加0.2克溴乙烷。反应启动后，控制反应温度50～60℃，保持四氢呋喃溶液微沸1～2小时，至镁屑基本消失，得深灰色悬浊液冷却至室温，备用。
步骤B：250mL三颈烧瓶中，依次加入5.4克氰基乙酸(1.5eq)，80mL二氯甲烷，50μLN，N-二甲基甲酰胺。搅拌10分钟后，逐渐滴入8.9克草酰氯。25～35℃搅拌2～3小时后，反应液于35～45℃减压浓缩得浆状物。
浆状物用100mL四氢呋喃溶解，转移至500mL的三颈烧瓶中，所得溶液降温至-15～-5℃，缓慢滴加步骤A中所得深灰色悬浊液。2小时后滴加完毕，反应混合物升温至室温搅拌2小时。反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，并搅拌1小时使缩酮完全水解。淬灭后的混合液中加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得淡黄色液体8.5g，收率89.1％。
实施例7：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
步骤A：500mL三颈烧瓶中，依次加入1.02g镁屑(1.2eq)、0.03克碘、100mL四氢呋喃和10.0g[2-氯甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)，混合物搅拌至碘溶解。混合物升温至50～60℃，缓慢滴加0.2克溴乙烷。反应启动后，控制反应温度50～60℃，保持四氢呋喃溶液微沸1～2小时，至镁屑基本消失，得深灰色悬浊液冷却至室温，备用。
步骤B：250mL三颈烧瓶中，依次加入4.5克氰基乙酸(1.5eq)，80mL二氯甲烷，50μLN，N-二甲基甲酰胺。搅拌10分钟后，逐渐滴入8.0克草酰氯。25-35℃搅拌2～3小时后，反应液于35～45℃减压浓缩得浆状物。
浆状物用100mL四氢呋喃溶解，转移至500mL的三颈烧瓶中，所得溶液降温至-15～-5℃，缓慢滴加步骤A中所得深灰色悬浊液。2小时后滴加完毕，反应混合物升温至室温搅拌2小时。反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，并搅拌1小时使缩酮完全水解。淬灭后的混合液中加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得淡黄色液体7.23g，收率90.3％。
实施例8：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
500mL三颈瓶中，依次加入150mL四氢呋喃、3.5克锌粉(1.5eq)，6.4克三甲基氯硅烷(1.65eq)，搅拌混合物并升温至60～65℃回流3～4小时。然后向反应混合物中加入14.1克氰基乙酸甲酯(4.0eq)，加完后缓慢向体系中滴加10.0g[2-溴甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)。2小时后滴加完毕，保持反应体系微沸状态反应2～3小时。TLC监测反应完毕后，反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加10％的盐酸，调节pH至2～3后。淬灭后的酸液搅拌10分钟，TLC监测亚胺和缩酮完全水解后，加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得黄色液体。该黄色液体经硅胶柱层析分离，乙酸乙酯/己烷洗脱，得淡黄色液体4.3g，收率53.7％。
实施例9：6-氰基-3，5-二氧代-己酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
步骤A：500mL三颈烧瓶中，依次加入1.02g镁屑(1.2eq)、0.03克碘、100mL四氢呋喃和10.0g[2-溴甲基-[1，3]-二氧五环-2-基]乙酸叔丁酯(1.0eq)，混合物搅拌至碘溶解。混合物升温至50～60℃，缓慢滴加0.2克溴乙烷。反应启动后，控制反应温度50～60℃，保持四氢呋喃溶液微沸1～2小时，至镁屑基本消失，得深灰色悬浊液冷却至室温，备用。
步骤B：500mL的三颈烧瓶中，依次加入16.1克腈基乙酸乙酯(4.0eq)、80mL四氢呋喃。搅拌10分钟后，混合物降温至-10～0℃，缓慢滴加步骤A中所得深灰色悬浊液。2小时后滴加完毕，反应混合物升温至35～45℃搅拌3～4小时。反应液降温至0～10℃，向冷却后反应液中滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，并搅拌1小时使缩酮完全水解。淬灭后的反应液加入2×200mL二氯甲烷萃取。合并萃取后的二氯甲烷层，35～45℃减压浓缩得黄色液体。该黄色液体经硅胶柱层析分离，乙酸乙酯-己烷洗脱，得淡黄色液体3.88g，收率48.5％。
实施例10：(4R，6R)-6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
500mL三颈烧瓶中加入式Ⅰ化合物(10.0g，44.4mmol)和100mLDMF，搅拌溶解。在1L摇瓶中控制反应体系为500mL，用200mL灭菌后的MOPS缓冲溶液悬浮具有醛酮还原酶活性的基因工程菌全细胞，投入葡萄糖脱氢酶，加入2.5mol/L的葡萄糖50mL，0.3g的NADP+，将溶有式Ⅰ化合物的DMF溶液缓慢倒入摇瓶中，投入酮还原酶基因工程菌全细胞的量为60g/L，投入葡萄糖脱氢酶的量为25mg/L，控制转化体系的温度为25℃，pH为6.5；转化反应在摇床中进行，摇床的转速控制为200r/min，转化时间为12h。TLC监测反应完毕后，反应液加热至40～50℃淬灭反应。硅藻土过滤酶残渣，滤液中加入3×200mL乙酸乙酯萃取，合并三次萃取有机相，35～45℃减压浓缩得深黄色液体。
向所得深黄色液体中加入50mL甲苯，加入3.5克2，2-二甲氧基丙烷，室温搅拌8小时。向反应液中滴入饱和碳酸氢钠溶液，调节水相pH至7～8。分出有机层，40～50℃减压浓缩得浆状物。向浆状物中加入80mL己烷，40～50℃搅拌溶清，再降温至0～10℃，析出大量白色固体。过滤，冷己烷溶液洗涤，35～45℃减压干燥得10.2gAST-8，收率85.3％。ESI-MS：m/z292.13[M+Na]+；1H-NMR(CD3Cl,400MHz)：δ4.16-4.3(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.40-2.47(m,2H),1.75(m,1H),1.46(s,12H),1.34(m,1H),1.39(s,3H)。
实施例11：(4R，6R)-6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
500mL三颈烧瓶中，加入100mL四氢呋喃，将混合液降温至-20～-10℃后，加入15.2g手性噁唑硼烷(1.3eq)和10.0g化合物Ⅰ。搅拌混匀后，向反应液中缓慢滴加30mL硼烷四氢呋喃溶液。滴加完毕后，反应混合液搅拌过夜后TLC监测反应完毕。向反应液中滴加50mL水淬灭反应，滴加完毕后，淬灭反应液升温至30～40℃搅拌1小时。向淬灭后的反应混合液中加入3×200mL乙酸乙酯萃取产物。合并三次萃取有机相，35～45℃减压浓缩得深黄色液体。
向所得深黄色液体中加入50mL甲苯，加入3.5克2，2-二甲氧基丙烷，室温搅拌8小时。向反应液中滴入饱和碳酸氢钠溶液，调节水相pH至7～8。分出有机层，40～50℃减压浓缩得浆状物。向浆状物中加入80mL己烷，40～50℃搅拌溶清，再降温至0～10℃，析出大量白色固体。过滤，冷己烷溶液洗涤，35～45℃减压干燥得9.7gATS-8，收率81.3％。
实施例12：(4R，6R)-6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
500mL三颈烧瓶中，加入100mL四氢呋喃与20mL甲醇，将混合液降温至-15～-5℃后，加入二乙基甲氧基硼烷50mL，10.0g化合物Ⅰ，4.2g硼氢化钠(2.5eq)，反应混合液搅拌过夜后TLC监测反应完毕。向反应液中滴加50mL水淬灭反应，滴加完毕后，淬灭反应液升温至30～40℃搅拌0.5小时。向淬灭后的反应混合液中加入3×200mL乙酸乙酯萃取产物。合并三次萃取有机相，35～45℃减压浓缩得深黄色液体。
向所得深黄色液体中加入50mL甲苯，加入3.5克2，2-二甲氧基丙烷和1.2g甲磺酸，室温搅拌8小时。向反应液中滴入饱和碳酸氢钠溶液，调节水相pH至7～8。分出有机层，40～50℃减压浓缩得浆状物。向浆状物中加入60mL己烷，40～50℃搅拌溶清，再降温至0～10℃，析出大量白色固体。过滤，冷己烷溶液洗涤，35～45℃减压干燥得6.1g ATS-8，收率50.8％。
实施例13：6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
向1L加压釜中加入100mL甲醇、10.0g ATS-8、0.8g雷尼镍，搅拌溶清后，向釜内通氨气，通完毕后，再向釜内通氢气，保持釜内压力0.3～0.4MPa,釜内温度控制在30～40℃。通氢时间在6小时，反应结束后，压滤至浓缩釜，减压浓缩，得到9.9g油状物ATS-9，收率97.5％。
实施例14：阿托伐他汀钙的制备
向500mL三颈烧瓶中依次加入100mL四氢呋喃、100mL正庚烷、10.0g ATS-9和15gB-4，1.5g特戊酸，混合物升温至回流反应60小时。TLC监测反应完毕，减压浓缩，向浓缩结束所得浆状物中加入30mL乙醇，升温至50～60℃溶清。溶清液再降温至8～12℃，搅拌3小时，过滤得到白色固体。
所得白色固体转移至500mL三颈瓶中，加入150mL甲醇，混合物升温40～50℃溶清后，滴加约5％稀盐酸，保温4～5小时。TLC监测反应完毕，降温至0～10℃滴加结束，滴加50.0g 10％氢氧化钠溶液，反应搅拌8小时。TLC监测反应完毕，滴加冰乙酸调节PH＝9.0～9.5。40～50℃减压浓缩除去有机溶剂，待有白色固体析出时，混合物升温至50～60℃。向水溶液中滴加40.0g 10％的醋酸钙水溶液，有大量白色固体析出，过滤，40～50℃减压干燥8小时，得15.4g阿托伐他汀钙，收率72.8％。ESI-MS：m/z 1155.43[M+Na]+；1H-NMR(CD3Cl,400MHz)：δ9.67(s,1H),6.98-7.50(m,14H),4.9(s,1H),3.82-3.96(m,2H),3.90(m,1H),3.57(m,1H),3.37(m,1H),2.01-2.13(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.43-1.45(d,J＝8.3Hz,6H),1.25(m,2H)。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。

Claims (11)

1.一种阿托伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：
其中，
R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。
2.一种用于制备式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：
其中，
X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；
R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。
3.一种由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；
步骤B.A步骤所得有机金属试剂与R2CH2CN反应得式Ⅰ化合物。
其中，
X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；
M为金属，优选镁和锌；
R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。R2选自氰基或Y独立地为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氯原子或溴原子，优选氯原子。
4.如权利要求3中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物至式Ⅰ化合物的转化可采取步骤A和步骤B同步“一锅法”的方式实现；也可采取先进行步骤A反应，再进行步骤B反应的方式实现。
5.如权利要求3和4中所述的方法，其特征在于，步骤A中的反应优选在回流的醚类溶剂中进行，包括但不限于乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
6.如权利要求3和4中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与金属M的投料摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.2～1：1.3。
7.如权利要求3和4中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与试剂R2CH2CN的投料摩尔比为1：1～1：5，优选1：2～1：3。
8.一种如权利要求1中所述的式Ⅰ化合物的应用，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物用于合成化合物ATS-7。
9.一种如权利要求1所述的式Ⅰ化合物在合成阿托伐他汀钙中的应用。
10.如权利要求8中所述的应用，其特征在于，式Ⅰ化合物至化合物ATS-7的转化可采用化学还原法实现，也可采用酶法还原方法实现。
11.如权利要求8和10中所述的应用，其特征在于，还原法过程中使用的还原剂选自硼氢化物、手性硼烷衍生物、异丙醇铝、二羰基还原酶，优选二羰基还原酶。
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