CN111978286A - 一种制备ats-8的方法 - Google Patents

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姜明
朱红涛
鲍烨华
李凯
许陈兵
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

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Abstract

本发明公开了一种制备ATS‑8的方法，采用ATS‑7为起始原料，加入二甲氧基丙烷和溶剂甲苯，以甲磺酸为催化剂，在反应过程中，加入低沸点石油醚（30～60℃），进行回流反应，甲醇与石油醚形成低沸点共沸物，经过冷冻盐水冷却，分层器温度控制在5～10℃，反应过程中在分层器中分出下层液体，主要含甲醇。本发明的方法由于在反应过程中脱去了甲醇，可以促进反应完全。

Description

一种制备ATS-8的方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种制备6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-乙酸叔丁酯（简称ATS-8）的方法。
背景技术
他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA) 还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。1997年，美国的Warner-Lambert公司（现并入辉瑞）推出了阿伐他汀钙，作为最高效，安全的降脂药物之一，多年占据全球药物年销售额的榜首位置，至今受到临床的青睐，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。
6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-乙酸叔丁酯（简称ATS-8），是合成阿托伐他汀钙重要的中间体．6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环乙酸叔丁酯的制备方法：以ATS-5【R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯】为起始原料，经缩合、酶催化还原、上保护基（烷基化）反应得到。其中最后一步ATS-8的合成反应，是采用ATS-7为起始原料，加入二甲氧基丙烷和溶剂甲苯，以甲磺酸为催化剂，保温反应得到。由于反应过程中同时有甲醇生成，现有的反应装置没有回流装置，反应不完全，需二甲氧基丙烷投料量大大过量，反应收率比较低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-乙酸叔丁酯（简称ATS-8）的方法，提高ATS-8的反应收率。
为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：一种制备ATS-8的方法，一种制备ATS-8的方法，其特征在于：采用ATS-7为起始原料，加入二甲氧基丙烷和溶剂甲苯，以甲磺酸为催化剂，在反应过程中加入低沸点石油醚，进行回流反应，甲醇和石油醚形成低沸点共沸物，经过冷冻盐水冷却，反应过程中分出含甲醇的下层液体。
进一步地，该方法具体为：向反应釜中加入无水甲苯和二甲氧基丙烷，然后放入ATS-7，再加入石油醚，反应釜开启搅拌，加热升温；调节好温度后，向反应釜内加入甲磺酸，调节反应液的PH为2～4之间，再升温回流反应，在反应过程中，甲醇与石油醚形成共沸物，共沸物冷却成低温液体分层，含石油醚的上层液体返回反应釜，含甲醇的下层液体不停地移出反应体系，以此循环，达到反应完全。
进一步地，所述向反应釜中再加入温度为30～60℃的石油醚。
进一步地，反应釜加热升温后将反应液温度在23～28℃之间。
进一步地，向反应釜内加入甲磺酸后调节反应液的PH为2～4之间。
进一步地，在反应过程中，开启塔顶回流冷凝器，甲醇与石油醚形成共沸物，共沸物蒸出进入到冷凝器中，经过冷凝器冷却成低温液体，进入分层器，分层器6温度控制在5～10℃。
进一步地，下层液经过加水洗涤和干燥处理分离出石油醚，可以反复循环套用。
本发明的有益效果为：在反应过程中，加入低沸点石油醚（30～60℃），进行回流反应反应，甲醇与石油醚形成共沸物，经过冷冻盐水冷却，分层器温度控制在5～10℃，反应过程中在分层器中分出下层液体，主要含甲醇。下层液经过加水洗涤和干燥处理分离出石油醚，可以反复循环套用。由于在反应过程中脱去了甲醇，促进反应完全，本发明能大幅度降低二甲氧基丙烷投料量，明显提高ATS-8的反应收率。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是本发明的制备ATS-8的反应装置。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中间”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
另外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外的特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”包括第一特征在第二特征正下方和斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
实施例1
本发明采用ATS-7为起始原料，加入二甲氧基丙烷和溶剂甲苯，以甲磺酸为催化剂，在反应过程中加入低沸点石油醚，进行回流反应，甲醇和石油醚形成低沸点共沸物，经过冷冻盐水冷却，反应过程中分出含甲醇的下层液体。
参考图1，为本发明的制备ATS-8所采用的反应装置，包括反应釜1、精馏塔2、塔顶回流冷凝器3、冷凝器4、气液分离器5和分层器6；反应釜1的顶部排气口与精馏塔2的底端连接；精馏塔2的顶端与塔顶回流冷凝器3的入口端连接；塔顶回流冷凝器3的出口端与冷凝器4的入口端连接；冷凝器4的出口端与气液分离器5的入口端连接；气液分离器5出口端与分层器6的入口端连接；分层器6的上层液体出口端与反应釜1连接。反应釜1内设置有搅拌棒7，搅拌棒7与电机连接，开启电机，搅拌棒7在反应釜1内搅拌，加快反应速率。冷凝器4采用冷冻盐水冷却，分层器6温度控制在5～10℃，分层器6有保温层保温。
本发明制备ATS-8的具体步骤为：向反应釜1中加入无水甲苯和二甲氧基丙烷，放入ATS-7，再加入石油醚（30～60℃），反应釜1开启搅拌，加热升温，调节反应液温度在23～28℃之间。调节好温度后，向ATS-8反应釜内加入甲磺酸，调节反应液的PH为2～4之间，再升温回流反应。在反应过程中，开启塔顶回流冷凝器3，甲醇与石油醚形成共沸物，共沸物蒸出进入到冷凝器4中，经过冷凝器4冷却成低温液体，进入分层器6，分层器6温度控制在5～10℃，不断分出下层的液体，上层的液体主要含石油醚返回反应釜1，下层的液体主要含甲醇，不停地移出反应体系，以此循环，达到反应完全。下层液经过加水洗涤和干燥处理分离出石油醚，可以反复循环套用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，不用于限制本发明，本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明技术方案的保护范围内。

Claims (7)

1.一种制备ATS-8的方法，其特征在于：采用ATS-7为起始原料，加入二甲氧基丙烷和溶剂甲苯，以甲磺酸为催化剂，在反应过程中加入低沸点石油醚，进行回流反应，甲醇和石油醚形成低沸点共沸物，经过冷冻盐水冷却，反应过程中分出含甲醇的下层液体。
2.根据权利要求1所述的一种制备ATS-8的方法，其特征在于：该方法具体为：向反应釜中加入无水甲苯和二甲氧基丙烷，然后放入ATS-7，再加入石油醚，反应釜开启搅拌，加热升温；调节好温度后，向反应釜内加入甲磺酸，调节反应液的PH为2～4之间，再升温回流反应，在反应过程中，甲醇与石油醚形成共沸物，共沸物冷却成低温液体分层，含石油醚的上层液体返回反应釜，含甲醇的下层液体不停地移出反应体系，以此循环，达到反应完全。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备ATS-8的方法，其特征在于：所述向反应釜中再加入温度为30～60℃的石油醚。
4.根据权利要求2所述的一种制备ATS-8的方法，其特征在于：反应釜加热升温后将反应液温度在23～28℃之间。
5.根据权利要求2所述的一种制备ATS-8的方法，其特征在于：向反应釜内加入甲磺酸后调节反应液的PH为2～4之间。
6.根据权利要求2所述的一种制备ATS-8的方法，其特征在于：在反应过程中，开启塔顶回流冷凝器，甲醇与石油醚形成共沸物，共沸物蒸出进入到冷凝器中，经过冷凝器冷却成低温液体，进入分层器，分层器6温度控制在5～10℃。
7.根据权利要求2所述的一种制备ATS-8的方法，其特征在于：下层液经过加水洗涤和干燥处理分离出石油醚，可以反复循环套用。
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