CN104402865A - 一种埃索美拉唑镁杂质d的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种埃索美拉唑镁杂质D的制备方法。该方法以优菲卡唑(II)和双氧水为起始原料，用钨酸钠和冰醋酸为催化剂，无水甲醇或无水乙醇为反应溶剂，通过氧化反应，低温水解，二氯甲烷萃取分层，减压浓缩后重结晶得到埃索美拉唑镁杂质D精品。本发明具有反应条件温和、催化活性和选择性高、操作简单、制备时间短、产品纯度高的特点。用本方法制备的埃索美拉唑镁杂质D产品纯度可达到99.5％以上，收率可达到80％以上，产品经标定后能直接当作杂质D对照品用，降低了企业在检测奥美拉唑或埃索美拉唑及其盐(镁或钠)时，购买对照品的费用。
Description
技术领域：
本发明涉及埃索美拉唑镁杂质D的合成方法，属于医药技术开发领域。
发明背景：
埃索美拉唑(化合物IV)是奥美拉唑(化合物III)的S-异构体，二者及其盐(镁、钠盐)能强力抑制胃H+-K+-ATP酶(又称质子泵)分泌胃酸，被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的胃及十二指肠溃疡，一次用药后大部分胃酸分泌被抑制24h以上。随着奥美拉唑和埃索美拉唑类药物在临床上的应用越来越广泛，对其质量的研究也在不断深入，质量标准亦随之逐渐提高，在有关物质检测中，无治疗效果的埃索美拉唑镁杂质D(化合物I)作为一个必检杂质，有其规定的检测方法和限度，通常采用外标法进行测定。对常年生产这些品种的企业来说，每次检测上述药品时都要用到至少10mg杂质D的对照品。虽然从国内外法定机构能购买到I，但其价格高，5mg/瓶的杂质D售价约300-500元，这样，每年仅杂质D的购买费用就将数以十万计。
埃索美拉唑镁杂质D作为一个制备埃索美拉唑镁过程中无法避免的副产物，已报道的制备方法有两种：间氯过氧苯甲酸(缩写为m-CPBA)氧化硫醚法和高锰酸钾氧化奥美拉唑法：1、m-CPBA氧化硫醚法
中国医药工业杂志，2009，40(2)：97-98报道，在碳酸氢钾存在下，m-CPBA可以氧化II得到I，再通过柱色谱分离得到产物，收率为76.1％：
这种方法使用了价格昂贵的间氯过氧苯甲酸，需要经柱色谱分离后得到高纯度的产品，在操作上非常麻烦且制备的效率低。因此该方法不适合推广到百克级的产品制备。
2、高锰酸钾氧化奥美拉唑法
药学与临床研究，2010，18(6)：585-586报道，化合物II先在m-CPBA氧化下制备奥美拉唑，再用高锰酸钾氧化奥美拉唑，最终得到I，两步反应的总收率为26.9％：
这种方法采用了分两步制备的策略，步骤较一步法长，增加了工序，增加了人力成本，且同样在第一步使用到价格昂贵的间氯过氧苯甲酸为氧化剂，总收率低，导致产品制备成本非常高。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种以双氧水为氧化剂制备高纯度埃索美拉唑镁杂质D的方法。
本发明的技术方案是：
一种埃索美拉唑镁杂质D的制备，其特征在于，以优菲卡唑(II)为原料、钨酸钠和冰醋酸为催化剂，双氧水为氧化剂，无水甲醇或无水乙醇为溶剂，进行均相反应：
第一步，在反应瓶中加入优菲咔唑和无水甲醇或无水乙醇后搅拌0.5～1h；
第二步，20±5℃加入钨酸钠水溶液，再加入有机酸，搅拌20～60min；
第三步，向反应体系中缓慢滴加双氧水和甲醇的混合溶液，滴加过程控制反应温度在10℃～60℃，滴加完毕后，在上述温度下保温反应0.5～5h；
第四步，降温，加入纯化水和二氯甲烷，萃取得有机相；
第五步，减压浓缩有机相，得油状物，向油状物中加入乙酸乙酯进行重结晶，得到纯度大于99.5％的埃索美拉唑镁杂质D。
根据本发明，优选的，各物质的投料摩尔比为优菲咔唑∶钨酸钠∶冰醋酸∶双氧水＝1∶0.05～0.15∶0.05～0.15∶2～2.5。
根据本发明，优选的，第二步操作用到的有机酸优选冰醋酸。
根据本发明，优选的，第三步操作滴加双氧水和甲醇的混合溶液时间为10～30min；滴加过程控制反应温度在10℃～60℃，优选30℃～40℃；滴加完毕后，在上述温度下保温反应0.5～5h，优选2.5～3.0h。
根据本发明，第四步操作萃取分离出的水层中含有钨酸钠，可直接套用到下批产品的制备中。
本发明的有益效果是反应条件温和，原料容易购买且价格便宜；采用钨酸钠和冰醋酸为催化剂，具有催化活性好，反应选择性高的特点；钨酸钠在萃取处理后仍留在水相，可以循环套用到下一批产品的制备，节约了钨酸钠的消耗，同时减少了对环境的污染，符合绿色催化合成的理念。
具体实施方式：
以下将结合实施例更加详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml甲醇的混合溶液，控制反应温度在30-35℃，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度30-35℃保温反应2.5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得61.68g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为99.82％，收率为85.33％。
实施例2
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水乙醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml乙醇的混合溶液，控制反应温度在35-40℃，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度35-40℃保温反应3h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得59.65g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为99.68％，收率为82.53％。
实施例3(回收套用钨酸钠)
将实施例1二氯甲萃取后的水液浓缩到17.0g，在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml甲醇的混合溶液，控制反应温度35℃恒温反应，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度35℃恒温反应2.5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得59.39g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为99.78％，收率为82.16％。
本实施例考察实施例1萃取后水中钨酸钠的回收套用情况，经套用未发现产品质量与收率的明显差异。
对照例1(低温反应对照)
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml甲醇的混合溶液，控制反应温度10℃恒温反应，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度10℃恒温反应2.5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得40.02g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为98.58％，收率为55.36％。
本对照例考察低温反应对产品与质量的影响，通过中控分析发现25％原料反应不完全，导致终产品的质量与收率降低。
对照例2(高温反应对照)
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml甲醇的混合溶液，控制反应温度60℃恒温反应，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度60℃恒温反应2.5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得52.23g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为95.24％，收率为72.26％。
本对照例考察高温反应对产品与质量的影响，通过中控分析发现原料仍有10％未反应完全，杂质峰的个数比低温反应个数明显增多，导致终产品的质量与收率降低。
对照例3(不加冰乙酸对照)
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml甲醇的混合溶液，控制反应温度35℃恒温反应，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度35℃恒温反应2.5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得45.11g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为90.56％，收率为62.40％。
本对照例考察不加冰乙酸的钨酸钠的催化反应情况，通过中控发现由于缺乏乙酸协同催化作用，反应变慢，且产生杂质峰的量比较明显，导致终产品的质量与收率降低。
对照例4(双氧水投料比增加)
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入68.00g(0.60mol)30％双氧水和30ml甲醇的混合溶液，控制反应温度35℃恒温反应，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度35℃恒温反应2.5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得56.62g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为96.18％，收率为78.34％。
本对照例考察双氧水投料过量的情况下，通过中控发现过多的双氧水对终产品能进行进一步氧化反应产生较多的新杂质，导致终产品的质量与收率降低。
对照例5(延长反应时间对照)
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)优菲卡唑和200ml无水甲醇后搅拌反应0.5h，室温条件下加入用10ml纯化水溶解的6.60g(0.02mol)钨酸钠溶液后再加入冰乙酸1.20g(0.02mol)，在室温下搅拌反应30min，向反应体系中缓慢滴入49.87g(0.44mol)30％双氧水和20ml甲醇的混合溶液，控制反应温度35℃恒温反应，滴加时间为20min，滴加完毕后保持反应温度35℃恒温反应5h，降温至室温后加入200ml纯化水和250ml二氯甲烷，搅拌后萃取得到二氯甲烷有机相，减压浓缩二氯甲烷有机相后得油状物埃索美拉唑镁杂质D粗品，向所得粗品中加入250ml乙酸乙酯，搅拌溶清后在-10℃进行重结晶得到白色固体于60℃烘干后得57.87g埃索美拉唑镁杂质D精品，纯度为98.41％，收率为80.07％。
本对照例考察延长反应时间因素的影响，通过不同的时间点中控发现2.5～3.0h比较合适，再延长时间后杂质的量随时间延长而逐渐增长，导致终产品的质量与收率降低。
Claims (3)
1.一种埃索美拉唑镁杂质D的制备方法，其特征在于，以优菲卡唑为原料、钨酸钠和冰醋酸为催化剂，双氧水为氧化剂，无水甲醇或无水乙醇为溶剂，进行均相反应：
操作步骤如下：
第一步，在反应瓶中加入优菲卡唑和无水甲醇或无水乙醇后搅拌0.5～1h；
第二步，20±5℃加入钨酸钠水溶液，再加入冰醋酸，搅拌20～60min；
第三步，向反应体系中缓慢滴加双氧水和甲醇的混合溶液，滴加时间为10～30min，滴加过程控制反应温度在10℃～60℃；滴加完毕后，在10℃～60℃下保温反应0.5～5h；
第四步，降温，加入纯化水和二氯甲烷，萃取得有机相；
第五步，减压浓缩有机相，得油状物，再加入乙酸乙酯进行重结晶，得到埃索美拉唑镁杂质D。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各物质的投料摩尔比为优菲咔唑∶钨酸钠∶冰醋酸∶双氧水＝1∶0.05～0.15∶0.05～0.15∶2～2.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步操作中反应温度为30℃～40℃；双氧水和甲醇的混合溶液滴加完后保温反应时间2.5～3.0h，保温反应温度30℃～40℃。
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