CN107987058A - 一种艾司奥美拉唑钠杂质i的合成方法 - Google Patents

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吴四清
王红喜
蒋海松
史凌云
杨健
李维思
陈丽梅
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，该方法是以奥美拉唑硫醚为起始原料，在低温下氧化，淬灭萃取后低温旋蒸得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品，再经成盐反应得到杂质I钠盐，本发明具有条件温和，操作简便，产品纯度高等特点，纯度可达到99.5％以上，收率可达到80％以上。产品经标定后可以直接作为杂质I的对照品使用，省去了在质量研究阶段杂质I的购买费用。

Description

一种艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法。
背景技术
艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为：(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为：C17H19N3O3S。二者及其盐(镁、钠盐)能强力抑制胃H+-K+-ATP酶(又称质子泵)分泌胃酸，被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的胃及十二指肠溃疡。
随着奥美拉唑和艾司奥美拉唑类药物在临床上的应用越来越广泛，其质量研究也在不断深入，质量标准亦随之逐渐提高，在有关物质检测中，无治疗效果的艾司奥美拉唑钠杂质I(如式I所示)作为一个必检杂质，有其规定的检测方法和限度，通常采用外标法进行测定。
目前，在文献报道的各类化学法合成得到的艾司奥美拉唑钠中，杂质I是一个不可避免的杂质，所以杂质I在艾司奥美拉唑钠的质量标准中是一个严格控制的已知杂质(中国药典2015年版二部)，但是目前杂质I主要通过外购得到，虽然可以从国内外法定机构购买得到杂质I，但是其价格较贵，在质量研究中及以后的生产过程中杂质I的外购费用就数以万计。
目前艾司奥美拉唑钠杂质I已报道的制备方法有两种：间氯过氧苯甲酸(缩写为m-CPBA)氧化硫醚法和高锰酸钾氧化奥美拉唑法：
1、m-CPBA氧化硫醚法[1]：在碳酸氢钾存在下，m-CPBA可以氧化奥美拉唑硫醚得到杂质I，再通过柱色谱分离得到产物，收率为76.1％。
这种方法使用了价格昂贵的间氯过氧苯甲酸，需要经柱色谱分离后得到高纯度的产品。具有增加成本，操作不便，产品不易得等缺点。
2、高锰酸钾氧化奥美拉唑法[2]：奥美拉唑硫醚先在m-CPBA氧化下制备奥美拉唑，再用高锰酸钾氧化奥美拉唑，最终得到杂质I，两步反应的总收率为26.9％。
该方案步骤长，增加工序，增加人力成本，且同样在第一步使用到价格昂贵的间氯过氧苯甲酸为氧化剂，总收率低，导致产品制备成本高。
参考文献：
[1]郝玲花等，奥美拉唑产品中二种杂质的制备[J]，中国医药工业杂志，2009，40(2)：97-98；
[2]武卫等，奥美拉唑磺酰化物的制备[J]，药学与临床研究，2010，18(6)：585-586.
发明内容
本发明的目的在于提供一种节能、环保、操作简便的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，该方法是以奥美拉唑硫醚为起始原料，在低温下氧化，淬灭萃取后低温旋蒸得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品，再经成盐反应得到杂质I钠盐。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)、以奥美拉唑硫醚(优菲那唑)为原料，将奥美拉唑硫醚和有机溶剂混合，加入碱液，25℃±5℃搅拌至溶清(溶解澄清)；降温至-20～-5℃，在催化剂存在的条件下，加入氧化剂进行氧化反应，得到含有艾司奥美拉唑钠杂质I(如式I所示)的反应液；
步骤(2)、向反应液中加入淬灭剂将多余的氧化剂淬灭后，采用萃取溶剂进行萃取，分得有机相，减压旋蒸除去有机溶剂，得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品；
步骤(3)、将艾司奥美拉唑钠杂质I粗品加入到氢氧化钠醇溶液中，搅拌成盐，得到艾司奥美拉唑钠杂质I钠盐(如式Ⅱ所示)；
步骤(1)中，所述的奥美拉唑硫醚和有机溶剂的质量比为1:2.8～3.2，有机溶剂用量过高导致反应速度变慢。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种，优选为甲醇、四氢呋喃。
所述的奥美拉唑硫醚和碱液中的碱性物质的摩尔比为1:1～1.2。
所述的碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液中的一种；优选为质量分数为30～50％氢氧化钠水溶液。
所述的奥美拉唑硫醚与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3。
所述的催化剂为七钼酸铵。
所述的奥美拉唑硫醚和氧化剂的摩尔比为1:2.1～2.8。
所述的氧化剂为次氯酸钠或过氧化氢中的一种，优选为次氯酸钠。氧化剂以次氯酸钠水溶液或双氧水形式加入，次氯酸钠溶液中有效氯含量为10％，双氧水的质量分数为10％。
氧化剂的滴加方式为：控制温度为-20～-5℃，在40～60min内滴加氧化剂；滴加完毕后，维持温度在-20～-5℃，继续反应4～5小时。
步骤(2)中，所述的淬灭剂为饱和亚硫酸钠水溶液或者饱和硫代硫酸钠水溶液中的一种，优选为饱和亚硫酸钠水溶液。本发明将1mol奥美拉唑硫醚氧化为艾司奥美拉唑钠杂质I时氧化剂的理论用量为2mol，氧化剂的投加量过量，因此在后处理时需要先加入淬灭剂将多余的氧化剂淬灭，所述的淬灭剂中亚硫酸钠或者硫代硫酸钠与过量的氧化剂的摩尔比为1:1。
所述的萃取溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种。
所述的减压旋蒸的温度为40℃以下。
步骤(3)中，所述的氢氧化钠醇溶液为氢氧化钠甲醇溶液。
所述的艾司奥美拉唑钠杂质I和氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.2。
所述的搅拌时间为2～3小时。
考虑艾司奥美拉唑钠杂质I由于是拉唑结构，且高温、高热、高湿下均不稳定，所以为方便保存，一般杂质I合成为钠盐形式。
和现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明方法操作简便，反应条件温和，以七钼酸铵为催化剂，提高了奥美拉唑硫醚的选择性；再经成盐反应得到艾司奥美拉唑钠杂质I钠盐，纯度可达到99.5％以上，收率可达到80％以上。产品经标定后可以直接作为杂质I的对照品使用，省去了在质量研究阶段杂质I的购买费用。
具体实施方式
结合实施例更加详细的解释本发明的技术方案，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)奥美拉唑硫醚，再加入198g甲醇和22g氢氧化钠水溶液(氢氧化钠质量分数为40％)，20℃下搅拌至溶清后，降温至-15～-10℃，加入催化剂七钼酸铵49.4g(0.04mol)，控制温度为-15～-10℃、在50min内缓慢滴加完177.4g次氯酸钠(有效氯为10％，NaClO 0.5mol)溶液，滴加完毕后维持温度在-15～-10℃，继续搅拌反应4.5h，TLC(展开剂为DCM:MeOH＝25:1V/V)检测反应完全。向反应液中加入60g饱和亚硫酸钠水溶液(质量分数约为21％)，搅拌30min，向体系中加入DCM(二氯甲烷)进行萃取，每次100gDCM，萃取两次，合并有机相，38℃下减压旋蒸除去有机溶剂，得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品68.7g(收率约为95％，以纯品计)。
MS-ESI(m/z)：362.1(M+H+峰)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.14(s,1H,CH),7.59(d,J＝7.0Hz,1H,CH),7.30(s,1H,CH),7.00(m,1H,CH),5.05(s,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),2.36(s,3H,CH3),2.23(s,3H,CH3)。
将得到的杂质I粗品68.7g(0.190mol)加入到氢氧化钠甲醇溶液(氢氧化钠8.36g，甲醇83.6g)中，室温下搅拌2.5h，抽滤后得到艾司奥美拉唑钠杂质I的钠盐，干燥后得62.8g成品，纯度为：99.75％，总收率为81.7％。
实施例2
在反应瓶中加入65.88g(0.2mol)奥美拉唑硫醚，再加入211g四氢呋喃和19.2g氢氧化钠水溶液(氢氧化钠质量分数为50％)，20℃下搅拌至溶清后，再降温至-20～-15℃，加入催化剂七钼酸铵59.3g(0.06mol)，控制温度为-20～-15℃，在60min内缓慢滴加198.7g次氯酸钠(有效氯为10％，0.56mol)溶液，滴加完毕后保持温度在-20～-15℃，继续搅拌反应5h，TLC(展开剂为DCM:MeOH＝25:1V/V)检测反应完全。向反应液中加入96g饱和亚硫酸钠水溶液(质量分数约为21％)，搅拌30min，向体系中加入EA(乙酸乙酯)萃取，每次100g，萃取两次，合并有机相，38℃下减压旋蒸去有机溶剂，得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品66.5g(收率约为92％，以纯品计)。
将得到的杂质I粗品66.5g(0.184mol)加入到氢氧化钠甲醇溶液(氢氧化钠8.83g，甲醇88.3g)中，室温下搅拌3h，抽滤后得到杂质I的钠盐，干燥后得63.5g成品，纯度为：99.58％，总收率为82.5％。
实施例3
在反应瓶中加入164.7g(0.5mol)奥美拉唑硫醚，再加入461g四氢呋喃和66.7g氢氧化钠水溶液(氢氧化钠质量分数为30％)，20℃下搅拌至溶清后，再降温至-10～-5℃，加入催化剂七钼酸铵61.8g(0.05mol)，控制温度为-10～-5℃、在40min内缓慢滴加390.2g次氯酸钠(有效氯为10％，1.1mol)溶液，滴加完毕后保持温度在-10～-5℃继续搅拌反应4h，TLC(展开剂为DCM:MeOH＝25:1V/V)显示反应完全。向反应液中加入60g饱和亚硫酸钠水溶液(质量分数约为21％)，搅拌30min，分别向体系中加入EA萃取，每次250gEA，萃取两次，合并有机相，38℃下减压旋蒸去有机溶剂，得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品168.1g(收率约为93％，以纯品计)。
将得到的杂质I粗品168.1g(0.466mol)加入到氢氧化钠甲醇溶液(氢氧化钠18.6g，甲醇186g)中，室温下搅拌2h，抽滤后得到杂质I的钠盐，干燥后得155.8g干品，纯度为：99.66％，总收率为81.0％。

Claims (10)

1.一种艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)、以奥美拉唑硫醚为原料，将奥美拉唑硫醚和有机溶剂混合，加入碱液，25℃±5℃搅拌至溶清；降温至-20～-5℃，在催化剂存在的条件下，加入氧化剂进行氧化反应，得到含有艾司奥美拉唑钠杂质I的反应液；
步骤(2)、向反应液中加入淬灭剂将多余的氧化剂淬灭后，采用萃取溶剂进行萃取，分得有机相，减压旋蒸除去有机溶剂，得到艾司奥美拉唑钠杂质I粗品；
步骤(3)、将艾司奥美拉唑钠杂质I粗品加入到氢氧化钠醇溶液中，搅拌成盐，得到艾司奥美拉唑钠杂质I钠盐。
2.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的奥美拉唑硫醚和有机溶剂的质量比为1:2.8～3.2；所述的奥美拉唑硫醚和碱液中的碱性物质的摩尔比为1:1～1.1。
3.根据权利要求1或2所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的奥美拉唑硫醚与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3；所述的奥美拉唑硫醚和氧化剂的摩尔比为1:2.1～2.8。
5.根据权利要求1或4所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于所述的催化剂为七钼酸铵；所述的氧化剂为次氯酸钠或过氧化氢中的一种。
6.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(1)中，控制温度为-20～-5℃，在40～60min内滴加氧化剂；滴加完毕后，维持温度在-20～-5℃，继续反应4～5小时。
7.根据权利要求6所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的淬灭剂为饱和亚硫酸钠水溶液或者饱和硫代硫酸钠水溶液中的一种。
8.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种。
9.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述的氢氧化钠醇溶液为氢氧化钠甲醇溶液；所述的艾司奥美拉唑钠杂质I和氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.2。
10.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠杂质I的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述的搅拌时间为2～3小时。
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