CN104402756A - 一种高纯度那格列奈的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种高纯度那格列奈的制备方法，以反式-4-异丙基环己甲酸为起始原料，用氯化亚砜氯化得到的酰氯与D-苯丙氨酸反应再酸水解得那格列奈(B-type)，然后在乙醇中转型获得那格列奈(H-type)。该工艺操作简单，原料易得，收率较高，产品质量好。

Description

一种高纯度那格列奈的制备方法

技术领域

本发明涉及那格列奈的制备方法技术领域，尤其涉及一种高纯度那格列奈的制备方法。

背景技术

那格列奈(英文名：Nateglinide)，内容物为类白色；是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。

传统的制备那格列奈的方式是由蒸汽作为控温手段，更容易生成H、B、S多种晶型、异构体及其它杂质，所得产品的收率和纯度低，质量不稳定，无法达到美国标准规定的杂质要求，并且三废排放大，不适合工业大批量生产。

发明内容

为了解决现有技术中上述技术问题，本发明提出一种高纯度那格列奈的制备方法。采用热水循环，水浴控温手段来制备高纯度那格列奈，使所制得那格列奈具有更佳的质量。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种高纯度那格列奈的制备方法，操作步骤如下：

(1)氯化反应：将反式-4-异丙基环己甲酸溶于环己烷中，加入氯化亚砜，然后进行水浴蒸馏至不再有馏出物即可，馏出物即为氯化液；

(2)缩合反应：将氢氧化钠溶液与丙酮混合，形成混合液，然后将混合液温度控制在0～5℃，加入D-苯丙氨酸，搅拌溶解，加入步骤(1)所得氯化液，升温，保持温度为20～30℃下反应18～20h，然后将反应液pH值调节为2～3，保持温度不变继续反应10～12h，抽滤，取滤饼即为那格列奈粗品；

(3)精制：将步骤(2)所得那格列奈粗品溶于乙醇中，78℃回流0.5～1h，溶液抽滤，取滤液，向滤液中加水降温，使滤液浑浊，当滤液温度为47～52℃时加入那格列奈晶种，然后降温至25～30℃，抽滤，取滤饼，水洗、烘干得那格列奈成品。

其中，步骤(1)中，加入的环己烷量为反式-4-异丙基环己甲酸重量的1.5～1.7倍；加入的氯化亚砜量是反式-4-异丙基环己甲酸重量的1.6～1.8倍。

其中，步骤(1)中所述的进行水浴蒸馏至不再有馏出物为先25～30℃水浴减压蒸馏1.5～2h，然后55～60℃蒸馏1.5～2h，然后再在75～80℃水浴减压蒸馏1.5～2h，最后用90～95℃水浴减压蒸馏至不出。

其中，步骤(2)中加入的氢氧化钠溶液为按重量比称取所加入的D-苯丙氨酸0.6～0.625倍的氢氧化钠固体颗粒与所加入的D-苯丙氨酸16～18倍的水配制而成。

其中，步骤(2)中加入的丙酮为所加入的D-苯丙氨酸重量的6.1～6.25倍；加入的氯化液为加入的D-苯丙氨酸的1～1.25倍。

其中，步骤(2)中氢氧化钠溶液与丙酮的混合液用冰盐水降温至0～5℃。

其中，步骤(2)中用质量分数为45～50％的盐酸将反应液pH值调节至

2～3。

其中，步骤(3)中加入的乙醇为加入的那格列奈粗品重量5倍的95％乙醇；加入的那格列奈晶种量为加入的那格列奈粗品重量的0.005倍。

其中，步骤(3)中降温至25～30℃是采用25～30℃水浴进行降温。

其中，步骤(3)中所述的烘干为于80～90℃下烘干10～12h。

与原有方法相比，本发明的积极效果是：

1)本发明的方法易于操作，并且条件温和，三废排放少，从而经济环保；

2)水浴控温能有效降低成品杂质含量，从而大幅度地提高那格列奈的纯度及收率，其纯度可高达99.98％，那格列奈杂质a、那格列奈杂质b、那格列奈杂质c、那格列奈杂质d均不大于0.1％，高于国内药品标准。同时得到的产品质量也更加稳定。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

实施例1

氯化反应：将30g反式-4-异丙基环己甲酸和51g环己烷放入圆底烧瓶中溶解，常温下搅拌10min，待溶解完后加入54g氯化亚砜，然后在30℃水浴下反应1.5h后转入60℃水浴下反应1.5h，然后再在75℃水浴下反应2h，最后再在95℃水浴下减压蒸馏至不在有馏出物流出，即可，得到氯化液75g。

缩合反应：将185g氢氧化钠固体颗粒溶入540g去离子水中，溶解后加入187.5g的丙酮，形成混合液，然后用冰盐水将混合液降温至5℃，然后加入D-苯丙氨酸30g，搅拌至完全溶解，加入上一步所制得氯化液75g，析出大量白色絮状物，保持温度为30℃水浴升温将出现的白色絮状物溶解，保持30℃水浴反应18h，用150g质量分数为50％的盐酸将反应18h后的反应液的pH值调节为2，然后在30℃水浴条件下反应12h，然后将所得反应产物进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤滤饼，即得那格列奈粗品40g。

精制：将40g粗品溶解于200g的95％乙醇中，78℃回流0.5h后进行抽滤，取滤液，向滤液中加纯化水700g水降温，滤液变浑浊，当滤液温度降至47℃时加入0.2g那格列奈晶种，晶体出现后用30℃水浴降温至30℃后进行抽滤，取滤饼，用纯化水洗涤后置于80℃真空干燥箱烘干12h，得到35g白色粉末，收率116.7％。

使用高效液相色谱法测定的那格列奈的纯度为99.98％。那格列奈杂质a＝0.03％，那格列奈杂质b＝0.00％，那格列奈杂质c＝0.01％，那格列奈杂质d＝0.03％，符合美国标准USP34。

实施例2

氯化反应：将34g反式-4-异丙基环己甲酸和51g环己烷放入圆底烧瓶中溶解，常温下搅拌10min，待溶解完后加入54.4g氯化亚砜，然后在25℃水浴下反应2h后转入55℃水浴下反应2h，然后再在80℃水浴下反应1.5h，最后再在90℃水浴下减压蒸馏至不在有馏出物流出，即可，得到氯化液151g。

缩合反应：将36g氢氧化钠固体颗粒溶入960g去离子水中，溶解后加入366g的丙酮，形成混合液，然后用冰盐水将混合液降温至0℃，然后加入D-苯丙氨酸60g，搅拌至完全溶解，加入上一步所制得氯化液60g，析出大量白色絮状物，保持温度为20℃水浴升温将出现的白色絮状物溶解，保持20℃水浴反应20h，用150g质量分数为50％的盐酸将反应20h后的反应液的pH值调节为3，然后在20℃水浴条件下反应10h，然后将所得反应产物进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤滤饼，即得那格列奈粗品80g。

精制：将80g粗品溶解于400g的95％乙醇中，78℃回流0.5h后进行抽滤，取滤液，向滤液中加去离子水700g降温，滤液变浑浊，当滤液温度降至52℃时加入0.4g那格列奈晶种，晶体出现后用28℃水浴降温至27℃后进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤后置于90℃真空干燥箱烘干10h，得到70g白色粉末，收率116.7％。

使用高效液相色谱法测定的那格列奈的纯度为99.95％。那格列奈杂质a＝0.02％，那格列奈杂质b＝0.01％，那格列奈杂质c＝0.01％，那格列奈杂质d＝0.01％，符合美国标准USP34。

实施例3

氯化反应：将32g反式-4-异丙基环己甲酸和51g环己烷放入圆底烧瓶中溶解，常温下搅拌10min，待溶解完后加入57.8g氯化亚砜，然后在27℃水浴下反应2h后转入60℃水浴下反应2h，然后再在80℃水浴下反应1.5h，最后再在93℃水浴下减压蒸馏至不在有馏出物流出，即可，得到氯化液75g。

缩合反应：将18.375g氢氧化钠固体颗粒溶入510g去离子水中，溶解后加入185.25g的丙酮，形成混合液，然后用冰盐水将混合液降温至3℃，然后加入D-苯丙氨酸30g，搅拌至完全溶解，加入上一步所制得氯化液75g，析出大量白色絮状物，保持温度为25℃水浴升温将出现的白色絮状物溶解，保持25℃水浴反应19h，用150g质量分数为50％的盐酸将反应19h后的反应液的pH值调节为3，然后在250℃水浴条件下反应11h，然后将所得反应产物进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤滤饼，即得那格列奈粗品40g。

精制：将40g粗品溶解于200g的95％乙醇中，78℃回流0.5h后进行抽滤，取滤液，向滤液中加如纯化水700g降温，滤液变浑浊，当滤液温度降至50℃时加入0.2g那格列奈晶种，晶体出现后用25℃水浴降温至25℃后进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤后置于85℃真空干燥箱烘干11h，得到35g白色粉末，收率116.7％。

使用高效液相色谱法测定的那格列奈的纯度为99.98％。那格列奈杂质a＝0.03％，那格列奈杂质b＝0.00％，那格列奈杂质c＝0.01％，那格列奈杂质d＝0.03％，符合美国标准USP34。

对比实施例1

在500ml的三口烧瓶中，加入100g反式异丙基环己基甲酸，加入50ml二氯甲烷，搅拌，再加入1ml二甲基甲酰胺(DMF)，再慢慢滴加草酰氯28g，滴加时间为50min，加热至30℃，维持此温度搅拌反应2～3h，停止反应在水浴40℃以下减压蒸馏4～5h，所得产物反式异丙基环己基甲酸粗品备用；

在1000ml的四口烧瓶中加D-苯丙氨酸100g，加入2.5mol/L是我氢氧化钠溶液165ml，搅拌溶清，加入160ml丙酮，搅拌，将混合液冷却至15℃开始缓慢滴加反式对异丙基环己基甲酰氯25g，滴加时间15min，滴加温度为15～20℃，滴加完后，加热至25～30℃使混合液溶清，再滴加5mol/L的氢氧化钠溶液60ml，调节pH值为12.5搅拌反应2h，将反应液滴加至质量百分数为12％的盐酸145ml中，边滴加边用水冷却，控制温度在25℃以下，pH值调为1，滴加完毕，搅拌1h后开始抽滤，并用水洗涤至中性，在90℃下干燥12h，干燥后得粗品23g，收率78％，用高效液相色谱法(HPLC)检测纯度为98.5％。那格列奈杂质a＝0.8％、那格列奈杂质b＝0.5％、那格列奈杂质c＝0.4％,那格列奈杂质d＝0.2％。

取本发明所述的方法制备的那格列奈为实验组1，对比实施例中的方法制备的为实验组2，收率＝成品/反式异丙基环己基甲酸。做对比试验如下：

由以上实验结果显示，以普通常规方法制备的那格列奈与本发明所述方法制备的那格列奈相比，本发明的质量稳定性，收率，纯度都明显高于普通常规方法制备的那格列奈，杂质较低，副作用小。

应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而非限制，本发明也并不仅限于上述举例，一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (10)

1.一种高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于，操作步骤如下：

(1)氯化反应：将反式-4-异丙基环己甲酸溶于环己烷中，加入氯化亚砜，然后进行水浴蒸馏至不再有馏出物即可，馏出物即为氯化液；

(2)缩合反应：将氢氧化钠溶液与丙酮混合，形成混合液，然后将混合液温度控制在0～5℃，加入D-苯丙氨酸、步骤(1)所得氯化液，升温，保持温度为20～30℃下反应18～20h，然后将反应液pH值调节为2～3，保持温度不变继续反应10～12h，抽滤，取滤饼即为那格列奈粗品；

(3)精制：将步骤(2)所得那格列奈粗品溶于乙醇中，78℃回流0.5～1h，溶液抽滤，取滤液，向滤液中加水降温，当滤液温度为47～52℃时加入那格列奈晶种，然后降温至25～30℃，抽滤，取滤饼，水洗、烘干得那格列奈成品。

2.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加入的环己烷量为反式-4-异丙基环己甲酸重量的1.5～1.7倍；加入的氯化亚砜量是反式-4-异丙基环己甲酸重量的1.6～1.8倍。

3.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的进行水浴蒸馏至不再有馏出物为先25～30℃水浴减压蒸馏1.5～2h，然后55～60℃蒸馏1.5～2h，然后再在75～80℃水浴减压蒸馏1.5～2h，最后用90～95℃水浴减压蒸馏至不出。

4.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加入的氢氧化钠溶液为按重量比称取所加入的D-苯丙氨酸0.6～0.625倍的氢氧化钠固体颗粒与所加入的D-苯丙氨酸16～18倍的水配制而成。

5.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加入的丙酮为所加入的D-苯丙氨酸重量的6.1～6.25倍；加入的氯化液为加入的D-苯丙氨酸的1～1.25倍。

6.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中氢氧化钠溶液与丙酮的混合液用冰盐水降温至0～5℃。

7.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：其中，步骤(2)中用质量分数为45～50％的盐酸将反应液pH值调节至2～3。

8.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(3)中加入的乙醇为加入的那格列奈粗品重量5倍的95％乙醇；步骤(3)加入的那格列奈晶种量为加入的那格列奈粗品重量的0.005倍。

9.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(3)中降温至25～30℃是采用25～30℃水浴进行降温。

10.根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的烘干为于80～90℃下烘干10～12h。