CN103739502B

CN103739502B - 一种氨溴索碱的分离精制工艺

Info

Publication number: CN103739502B
Application number: CN201410021230.6A
Authority: CN
Inventors: 刘正文; 鲁承勇; 陈川
Original assignee: ZHEJIANG ZHEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG ZHEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-01-17
Filing date: 2014-01-17
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2034-01-17
Also published as: CN103739502A

Abstract

本发明公开了一种氨溴索碱的分离精制工艺，包括：（1）向氨溴索碱的反应液中加入水，进行一次析晶，过滤，得到氨溴索碱的粗品；（2）将氨溴索碱的粗品加入到亲水性溶剂中溶解完全，活性炭脱色，过滤得到氨溴索碱的粗品滤液；（3）向氨溴索碱的粗品滤液中加入水，进行二次析晶，过滤，干燥得氨溴索碱精品。通过本发明的精制工艺，只需一次结晶就能得到纯度99%以上的氨溴索碱产品，产品颜色晶型好，并且收率能达到90%，在确保收率的基础上，产品质量得到了明显的提高，且操作简单，成本低廉，特别适合工业化生产。

Description

一种氨溴索碱的分离精制工艺

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体的涉及一种盐酸氨溴索中间体—氨溴索碱的分离精制技术。

背景技术

氨溴索碱，又名氨溴索，化学名称为2-氨基-3，5-二溴-N-(4-羟基环己基)苄胺，结构式为：

氨溴索碱是盐酸氨溴索的重要中间体，目前行业内相关企业在制备盐酸氨溴索时，没有对氨溴索碱单独进行精制，而是通过成盐得到盐酸氨溴索粗品后，再进行精制。看似节约了一步精制过程，实则将氨溴索碱中的酸溶性杂质（包括未反应完的反式-4-氨基环己醇、2-氨基-3，5-二溴苯甲醛等）带入了粗品中，增加了后期精制的难度，不利于得到稳定、高品质的最终产品。

《科技创新导报》刊载了一篇袁春虎的名为“盐酸氨溴索的工艺革新”的文章，作者在制备氨溴索碱反应完全后，加入水，再加入二氯甲烷进行萃取，干燥，脱除溶剂后加入丙酮成盐得到盐酸氨溴索粗品（盐酸氨溴索工艺革新，袁春虎，科技创新导报，第2011年16期，130-131页）。该工艺将反应体系中的甲醇直接萃取并入了二氯甲烷中，二者沸点接近，增加了后期精馏分离的难度，不利于溶剂的回收套用。

《中国现代应用药学》刊载了一篇余茜等的名为“盐酸氨溴索的合成”的文章，该文献在制备氨溴索碱反应完全后，采用的处理方法是减压蒸出无水甲醇，加入二氯甲烷/氢氧化钠水溶液进行萃取，干燥，蒸出二氯甲烷后加入丙酮溶解，浓盐酸成盐得到盐酸氨溴索粗品（盐酸氨溴索的合成，余茜、李树军、黄汉忠、王平保、闫少杰，中国现代应用药学，2012年第29卷第3期230-232页）。该工艺直接成盐得到盐酸氨溴索粗品，没有氨溴索碱的分离精制操作，导致成盐时得到的粗品颜色较深，增加了精制的难度。

公开号为CN102557967A的专利文献公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，该专利文献以1，3-环己二烯为原料，在制备氨溴索碱反应完全后，采用的处理方法是先加水，回收溶剂，再加水/乙酸乙酯进行萃取，干燥，蒸出溶剂得到氨溴索碱的粗品，再用乙醇进行重结晶。该工艺在萃取时会将反应残留的反式醇和席夫碱一起萃取出来，得到的氨溴索碱含量较低。

公开号为CN103012167A的专利文献公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，该专利文献2-氨基-3，5-二溴苯甲醛为起始原料，通过“一锅法”制备盐酸氨溴索。在制备氨溴索碱反应完全后，直接用盐酸溶液调pH成盐得到盐酸氨溴索粗品，粗品经重结晶后得到成品。该工艺没有将氨溴索碱分离出来，直接通过成盐得到盐酸氨溴索粗品，该粗品会包裹部分析出的无机盐（主要包括偏硼酸和氯化钠），增加后期精制的难度。

如上所述，现有的氨溴索碱制备工艺主要是通过萃取完成，无论是加水直接萃取还是蒸除溶剂后加水萃取，得到的氨溴索碱质量都较差，即使专利文献CN102557967A在制备氨溴索碱反应完全后，采用的处理方法是先加水，其目的也是利用水去淬灭反应中残留的硼氢化钠，而不是用水去析晶，所以最后得到的产物的纯度依然不高。

发明内容

本发明提供了一种氨溴索碱的分离精制工艺，该工艺采用水作为结晶精制溶剂，得到的氨溴索碱的纯度较高，可以不用重结晶即可得到高纯度、高含量的盐酸氨溴索产品。

本发明充分利用氨溴索碱在水中溶解度差的原理，通过向反应体系中逐渐加入水，降低反应体系对氨溴索碱的溶解性，使产品从体系中缓慢析出，是一个结晶精制的过程。通过该结晶过程，体系中的有机溶剂会溶解掉大部分的有机杂质，体系中的水会溶解掉硼氢化钠遇水生成的偏硼酸钠，经过过滤，几乎所有的杂质都进入了滤液中，得到的是纯度和色泽很好的氨溴索碱粗品，粗品通过精制可以得到99.0%以上的氨溴索碱精品。利用该工艺得到的氨溴索碱制备盐酸氨溴索，可以不用重结晶即可得到高纯度、高含量的盐酸氨溴索产品。

本发明提供的具体技术方案为：

一种氨溴索碱的分离精制工艺，包括：

（1）向氨溴索碱的反应液中加入水，进行一次析晶，过滤，得到氨溴索碱的粗品；

（2）将氨溴索碱的粗品加入到亲水性溶剂中溶解完全，活性炭脱色，过滤得到氨溴索碱的粗品滤液；

（3）向氨溴索碱的粗品滤液中加入水，进行二次析晶，过滤，干燥得氨溴索碱精品。

上述分离精制工艺中，步骤（1）中，所针对的氨溴索碱的反应体系必须是亲水性的，特别适合通过专利文献CN103012167A工艺所得的氨溴索碱反应液，即：以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛和反式-4-氨基环己醇的缩合产物为反应底物，以硼氢化钠为还原试剂，以亲水性溶剂为反应溶剂，进行反应得到的氨溴索碱的反应液。进一步优选的制备氨溴索碱反应液的方法为：将亲水性溶剂，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛和反式-4-氨基环己醇混合，搅拌下加热至60～80℃，保温反应4～5小时，反应完全，降温至30～40℃，加入硼氢化钠，保温反应20～24小时，HPLC检测反应完全，得到氨溴索碱反应液。常用的亲水性溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或者正丙醇，进一步优选为乙醇。

为得到纯度较高的氨溴索碱粗品，步骤（1）中，粗品分离时采用一次析晶的过程为：首先在0～80℃条件下进行析晶0.5～2小时；然后在0～20℃条件下进行冷却养晶0.5～2小时。作为进一步优选，所述的一次析晶的过程为：首先在25～35℃条件下进行析晶1小时，进一步优选为在30～35℃条件下进行析晶1小时；然后在5～10℃条件下进行冷却养晶1小时；实验证明，采用上述一次析晶条件时，得到的氨溴索碱的粗品的纯度在98%以上。

步骤（1）中，为保证产品纯度，作为优选，粗品分离时加水析晶的方式是：先加入适量的水至体系浑浊，进行析晶；析晶结束后再加入余下的水量，进行冷却养晶，保证产品充分析出。采用上述析晶方式，进一步避免杂质夹杂在产品中析出，提高产品纯度；同时避免产品残留在亲水性溶剂中，保证了产品的收率。

另外，步骤（1）中，加入水的总量与氨溴索碱的反应液中溶剂的质量比为1～10：1，优选为5：1。实验证明加入水的总量和氨溴索碱的反应液中溶剂的质量比为5：1时，得到氨溴索碱的粗品收率较高。

步骤（2）中，粗品精制是活性炭脱色的温度是0～80℃，优选为45～55℃，进一步优选为50～55℃。步骤（2）中，采用的亲水性溶剂为常用的亲水性溶剂，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或者正丙醇，进一步优选为乙醇。该步骤（2）中的亲水性溶剂与步骤（1）反应液的溶剂可相同，也可不相同。

与步骤（1）相同，为得到纯度较高的氨溴索碱精品，步骤（3）中，粗品精制时采用二次析晶的过程为：首先在0～80℃条件下进行析晶0.5～2小时；然后在0～20℃条件下进行冷却养晶0.5～2小时。作为进一步优选，所述的二次析晶的过程为：首先在25～35℃条件下进行析晶1小时；然后在5～10℃条件下进行冷却养晶1小时，进一步优选为在30～35℃条件下进行析晶1小时；实验证明，采用上述二次析晶条件时，得到的氨溴索碱精品的纯度在99%以上。

步骤（3）中，粗品精制时加入水的总量与氨溴索碱的粗品滤液中溶剂的质量比是1～10：1，优选为3：1。加水方式与步骤（1）相同，即：先加入适量的水至体系浑浊，进行析晶；析晶结束后再加入余下的水量，进行冷却养晶，保证充分析出。

与现有技术相比，本发明的氨溴索碱的分离精制工艺具有如下优点：

（1）通过本发明的精制工艺，只需一次结晶就能得到纯度99%以上的氨溴索碱产品，产品颜色晶型好，并且收率能达到90%，在确保收率的基础上，产品质量得到了明显的提高。

（2）本发明在生产过程中易于操作，没有高温浓缩、萃取等操作，特别适合工业化生产；得到的氨溴索碱可以不用重结晶即可得到高纯度、高含量的盐酸氨溴索产品。

附图说明

图1为实施例1制备得到的氨溴索碱精品的HPLC检测谱图。

图2为实施例1制备得到的氨溴索碱精品的核磁检测谱图。

图3为实施例1制备得到的氨溴索碱精品的质谱检测谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

（1）根据专利文献CN103012167A“一锅法”制备氨溴索碱反应液：将100g甲醇，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛（10.0g，35.9mmol），反式-4-氨基环己醇（5.0g，43.4mmol），加入到反应瓶中，搅拌下加热至回流（63～65℃），保温反应5小时，HPLC检测反应完全，降温至35～40℃，加入硼氢化钠（2.1g，55.5mmol），加毕，保温反应20小时，HPLC检测反应完全，得到氨溴索碱反应液。控温30～35℃，缓慢滴入水50克，体系变浑浊，慢速搅拌析晶1小时，加入剩余计算量水450克，降温至5～10℃冷却养晶1小时，过滤，水洗，得氨溴索碱粗品湿品15.0g，HPLC纯度98.35%。

（2）将上步得到的氨溴索碱粗品湿品15.0g投入反应瓶中，加入无水甲醇30克，搅拌升温至50～55℃，体系溶解澄清，加入活性炭0.5克保温脱色20分钟，抽滤得到氨溴索碱精制滤液。降温至30～35℃，缓慢滴入水10克，体系浑浊，慢速搅拌析晶1小时，加入剩余计算量水80克，降温至5～10℃冷却养晶1小时，过滤，水洗，得氨溴索碱精品湿品13.5g，真空干燥得到氨溴索碱精品12.3g，收率91.1%，HPLC纯度99.93%，如图1所示。由实施例1制备得到的氨溴索碱的结构检测数据为：

ESI-MS(m/z):378.8,376.9,379.9(100%,52.5%,18.7%)，如图3所示；

H-NMR(600MHz，CD₃OD):7.45(d,J=2Hz,1H),7.20(d,J=2Hz,1H),3.75(s,2H),3.52(m,1H),2.42(m,1H),2.00(m,2H),1.93(m,2H),1.31(m,2H),1.14(m,2H)，如图2所示。

实施例2

（1）将100克乙醇，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛（10.0g，35.9mmol），反式-4-氨基环己醇（5.0g，43.4mmol），加入到反应瓶中，搅拌下加热至回流（75～80℃），保温反应4小时，HPLC检测反应完全，降温至35～40℃，加入硼氢化钠（2.1g，55.5mmol），加毕，保温反应21小时，HPLC检测反应完全，得到氨溴索碱反应液。控温30～35℃，缓慢滴入水50克，体系变浑浊，慢速搅拌析晶1小时，加入剩余计算量水450克，降温至5～10℃冷却养晶1小时，过滤，水洗，得氨溴索碱粗品湿品14.8g，HPLC纯度98.47%。

（2）将上步得到的氨溴索碱粗品湿品14.8g投入反应瓶中，加入无水乙醇35克，搅拌升温至50～55℃，体系溶解澄清，加入活性炭0.5克保温脱色20分钟，抽滤得到氨溴索碱精制滤液。降温至30～35℃，缓慢滴入水10克，体系浑浊，慢速搅拌析晶1小时，加入剩余计算量水95克，降温至5～10℃冷却养晶1小时，过滤，水洗，得氨溴索碱精品湿品13.8g，真空干燥得到氨溴索碱精品12.5g，收率92.6%，HPLC纯度99.57%。产品检测数据同实施例1。

实施例3

（1）将100克正丙醇，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛（10.0g，35.9mmol），反式-4-氨基环己醇（5.0g，43.4mmol），加入到反应瓶中，搅拌下加热至75～80℃保温反应4小时，HPLC检测反应完全，降温至35～40℃，加入硼氢化钠（2.1g，55.5mmol），加毕，保温反应24小时，HPLC检测反应完全，得到氨溴索碱反应液。控温30～35℃，缓慢滴入水40克，体系变浑浊，慢速搅拌析晶1小时，加入剩余计算量水460克，降温至5～10℃冷却养晶1小时，过滤，水洗，得氨溴索碱粗品湿品14.1g，HPLC纯度98.09%。

（2）将上步得到的氨溴索碱粗品湿品14.1g投入反应瓶中，加入正丙醇50克，搅拌升温至50～55℃，体系溶解澄清，加入活性炭0.5克保温脱色20分钟，抽滤得到氨溴索碱精制滤液。降温至30～35℃，缓慢滴入水10克，体系浑浊，慢速搅拌析晶1小时，加入剩余计算量水140克，降温至5～10℃冷却养晶1小时，过滤，水洗，得氨溴索碱精品湿品13.1g，真空干燥得到氨溴索碱精品12.2g，收率90.5%，HPLC纯度99.26%。产品检测数据同实施例1。

性能检测

为了考察本发明所述方法制备得到的氨溴索碱的产品质量，本发明人对实施例1～3所得氨溴索碱精品进行了检测，具体结果如下：

表1

由表中数据可知，依照本发明所述方法制备的氨溴索碱纯度均在99.0%以上，可大大减少后续工艺氨溴索碱成盐及精制的难度，充分保证了产品的质量。

利用实施例1～3所得氨溴索碱精品制备盐酸氨溴索，制备方法如下：分别取10g氨溴索碱精品，溶解到3.5ml的丙酮中，加入3.5毫升浓盐酸。搅拌4个小时，将固体过滤。滤饼用5毫升丙酮洗涤2次后烘干，得到白色固体，纯度和收率如表2所示：

表2

由表1和表2结果可知，采用本发明的方法制备的盐酸氨溴索总产量均在（按照氨溴索碱精品收率90%计算，酸化成盐收率按照97%计算，总收率为87.3%）87%以上，且纯度均较高。而采用专利文献CN103012167A的方法制备盐酸氨溴索时，其最高收率为：74.2%（实施例2），远远低于采用本发明的工艺得到的收率。且本发明在生产过程中易于操作，没有高温浓缩、萃取等操作，特别适合工业化生产。

Claims

1.一种氨溴索碱的分离精制工艺，包括：

（3）向氨溴索碱的粗品滤液中加入水，进行二次析晶，过滤，干燥得氨溴索碱精品；

步骤（1）中，所述的氨溴索碱的反应液由下述方法制备得到：以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛和反式-4-氨基环己醇的缩合产物为反应底物，以硼氢化钠为还原试剂，以亲水性溶剂为反应溶剂，进行反应得到的氨溴索碱的反应液；步骤（1）中，所述亲水性溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇中的一种或多种；

所述的步骤（2）中的亲水性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇中的一种或多种；

步骤（1）中，加入水的总量与氨溴索碱的反应液中溶剂的质量比为1～10：1；步骤（3）中，加入水的总量与氨溴索碱的粗品滤液中溶剂的质量比为1～10：1。

2.根据权利要求1所述的氨溴索碱的分离精制工艺，其特征在于，所述的步骤（1）中，加入水的总量与氨溴索碱的反应液中溶剂的质量比为5：1；步骤（3）中，加入水的总量与氨溴索碱的粗品滤液中溶剂的质量比为3：1。

3.根据权利要求1或2所述的氨溴索碱的分离精制工艺，其特征在于，所述的一次析晶和二次析晶的过程均为：首先在0～80℃条件下进行析晶0.5～2小时；然后在0～20℃条件下进行冷却养晶0.5～2小时。

4.根据权利要求3所述的氨溴索碱的分离精制工艺，其特征在于，所述的一次析晶和二次析晶的过程均为：首先在30～35℃条件下进行析晶1小时；然后在5～10℃条件下进行冷却养晶1小时。

5.根据权利要求3所述的氨溴索碱的分离精制工艺，其特征在于，所述的一次析晶和二次析晶的过程中：先加入第一部分水至体系浑浊，进行析晶；析晶结束后再加入余下的水量，进行冷却养晶。

6.根据权利要求1所述的氨溴索碱的分离精制工艺，其特征在于，所述的步骤（2）中，活性炭脱色的温度为50～55℃。