CN106542958A - 一种邻碘苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：合成路线为：本发明采用的原料苯胺来源广，价格低廉，有利于本发明的产业化利用；在一定的溶剂中，用碳酸氢钠/I2直接碘代苯胺制备对碘苯胺，产率高；再以对碘苯胺为原料，采用一定的催化剂，通过重排将其转化为邻碘苯胺，工艺步骤少，条件温和，符合绿色环保的要求。对碘苯胺和邻碘苯胺都是很好的医药中间体。

Description

一种邻碘苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种起始原料便宜易得，工艺简单的邻碘苯胺及其制备方法。
背景技术
邻碘苯胺是制备医药的不可或缺的原料。邻碘苯胺是合成吲哚及其衍生物、生物色氨酸类药物、喹啉衍生物、苯并咪唑衍生物、衣托酸酸酐等的重要中间体。目前，合成这类邻碘苯胺类化合物，尤其是纯度较高的产品，仍有很多的困难，主要有：(1)用对碘苯胺在溶剂中用氢碘酸催化重排转化为邻碘苯胺，产物的产率不高，并且产物难分离；(2)用对碘苯胺在苯胺溶剂中，用邻碘苯胺催化重排转化为邻碘苯胺，除去溶剂苯胺时容易发生焦化；(3)用邻碘硝基苯还原制备邻碘苯胺，需要金属作催化剂，用还原剂还原时产生的污染严重，后处理难。
将邻硝基苯胺在溶剂中，用亚硝酸钠重氮化后，用碘化钾进行碘代合成邻碘硝基苯，邻碘硝基苯在溶剂中，催化剂存在下用还原剂还原制备邻碘苯胺(史成玲等.邻碘和邻溴苯胺的合成[J].天津理工大学学报，2010，26(6)：60-62.)。这种制备邻碘苯胺的方法产率高，原料的利用率好，产物的纯度好，但还原后会产生金属污染，后处理困难。
将苯胺用碘或一氯化碘等直接碘化制备邻碘苯胺(Hoda等.Chinese ChemicalLetters,2011,22:1427-1430；Bhilare等.Synthetic Communications,2008,38:2881-2888；Das等.Tetrahedron Letters,2007,48:81-83；Sathiyapriya等.SyntheticCommunications,2006,36(13):1915-1917；Adimurthy等.Tetrahedron Letters,2003,44:5099-5101.)。直接碘化合成邻碘苯胺产物产率低、选择性差、异构体难以分离等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种原料易得，辅助试剂较少，工艺简单，操作可行的邻碘苯胺及其制备方法，以解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案是：一种邻碘苯胺的制备方法，合成路线为：
一种邻碘苯胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)将苯胺a溶解于亚硫酸氢钠、碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液中，制成溶液A，浓度为0.10mol/L～1.0mol/L，冷却至5～40℃，加入相当于苯胺的0.1～1.0倍摩尔当量的碘单质，进行碘代反应后，减压抽干溶剂，得到的粗品；将粗品溶于环己烷、正己烷、二氯甲烷或三氯乙烷溶剂中，浓度为0.10mol/L～1.00mol/L；加热溶液至20.0～90.0℃，加热时间为5～60min，使粗品溶解，稍冷脱色，趁热过滤除去不溶性杂质，所得溶液冷冻结晶得到白色针状晶体对碘苯胺b；
(2)将对碘苯胺加入环己烷、正己烷、二氯甲烷或三氯乙烷溶剂中，制成溶液B，溶剂与对碘苯胺的质量比为1～10；加入硫酸、氢碘酸、磷酸或邻碘苯胺催化剂，催化剂质量相当于对碘苯胺的0.1～0.5；溶液加热到20.0～200.0℃，加热反应时间为1～7h进行反应。分出上层溶液并冷冻结晶，将混合物溶解于环己烷、正己烷、二氯甲烷或三氯乙烷溶剂中重结晶，再用正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或三氯乙烷溶剂作淋洗液，用柱色谱法进行分离，减压蒸去溶剂，结晶得邻碘苯胺c。
本发明的有益效果：本发明采用的原料苯胺来源广，价格低廉，有利于本发明的产业化利用；在一定的溶剂中，用碳酸氢钠/I2直接碘代苯胺制备对碘苯胺，产率高；再以对碘苯胺为原料，采用一定的催化剂，通过重排将其转化为邻碘苯胺，工艺步骤少，条件温和，符合绿色环保的要求。对碘苯胺和邻碘苯胺都是很好的医药中间体。
附图说明
图1为化合物对碘苯胺b的核磁共振氢谱(1H NMR)谱图；在图1中，横坐标为化学位移(ppm)：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.413(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.479(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),3.675(s,2H,-NH2)；
图2为化合物对碘苯胺b的红外(IR)谱图。在图2中，横坐标为波数(cm-1)，纵坐标为相对强度；491，678，814，1625，1576，1476，1415，3052，3402cm-1；
图3为化合物邻碘苯胺c的核磁共振氢谱(1H NMR)谱图；在图3中，横坐标为化学位移(ppm)：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.645(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.138(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),6.761(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.478(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),4.082(s,2H,-NH2)；
图4为化合物邻碘苯胺c的红外(IR)谱图。在图4中，横坐标为波数(cm-1)，纵坐标为相对强度；526,633,745,857,941,996,1246,1431,1621,2068,3186,3291,3391。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)制备对碘苯胺
在装有磁力搅拌的锥形瓶中添加4.1g碳酸氢钠、3.1g苯胺和50.0mL超纯水，完全溶解后在低温恒温槽作用下使溶液冷却至12.0～15.0℃，剧烈搅拌下在30min内分批加入0.024mol(6.1g)碘单质，反应80min后减压抽滤，得暗灰色固体粗产物。用亚硫酸氢钠洗涤、超纯水洗涤后烘干。将干燥后的4.5g粗品加到圆底烧瓶中，加入环己烷，加热使溶液沸腾。加热5min左右后待其稍冷，加入活性炭脱色后迅速地将热溶液在热的状态下进行热过滤以除去不溶性杂质。所得溶液冷却结晶。抽滤得到晶体，用环己烷、超纯水洗涤，晾干得到产物对碘苯胺。产率：4.3g，82.4％，白色针状晶体；熔点(M.p.)为61.0～62.7℃。
(2)制备邻碘苯胺
在三口烧瓶中添加10.0g对碘苯胺、80.0g正己烷以及1.0gHI，将混合物加热到85.0～95.0℃并保温反应300min。所得到的溶液稍冷却后，分出上层正己烷溶液，将其倒入烧瓶中进行冷冻结晶。抽滤得到针状晶体。晶体用正己烷、超纯水洗涤，晾干，再用二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂作淋洗液，用柱色谱法进行分离，减压蒸去溶剂，结晶得白色针状晶体邻碘苯胺c。产率：6.4g，45.10％，熔点(M.p.)为57.2～59.8℃。
实施例2
在三口烧瓶中添加10.0g对碘苯胺(合成方法同实施例(1))、40.0g苯胺以及1.0g邻碘苯胺，在186.0～192.0℃加热反应60min。所得混合物溶液蒸出大部分苯胺后收集残留物质。残留物用100.0g正己烷于85.0～95.0℃加热30min，稍冷却后分出上层正己烷溶液并冷冻结晶。晶体用正己烷、超纯水洗涤，晾干。再用二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂作淋洗液，用柱色谱法进行分离，减压蒸去溶剂，结晶得白色针状晶体邻碘苯胺c。产率：2.3g，23％，白色针状晶体；熔点(M.p.)56.3～58.2℃。

Claims (6)

1.一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：合成路线为：
2.根据权利要求1所述的一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：
步骤(1)：将苯胺a溶解于亚硫酸氢钠、碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液中，制成溶液A，加入碘化钠、碘化钾或碘单质进行碘代反应后，减压抽干溶剂，得到的粗品；将粗品溶于环己烷、正己烷、二氯甲烷或三氯乙烷溶剂中，加热溶解后稍冷脱色，趁热过滤除去不溶性杂质，所得溶液冷冻结晶得到白色针状晶体对碘苯胺b；
步骤(2)：将对碘苯胺加入正己烷、二氯甲烷或三氯乙烷溶剂中，制成溶液B，加入硫酸、氢碘酸、磷酸或邻碘苯胺催化剂加热反应后，分出上层溶液并冷冻结晶，将晶体溶解于正己烷、二氯甲烷或三氯乙烷溶剂中，用分段结晶进行重结晶，再用正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或三氯乙烷溶剂作淋洗液，用柱色谱法进行分离，减压蒸去溶剂，结晶得邻碘苯胺c。
3.根据权利要求2所述的一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶液A的浓度为0.10mol/L～1.0mol/L；所述加入I2的量相当于苯胺的0.1～1.0倍摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述加入I2反应是先在溶液A中加入冰块使溶液A冷却至5～40℃，再分批加入I2。
5.根据权利要求1所述的一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述加热反应温度为20.0～200.0℃，加热反应时间为1～7h。
6.根据权利要求1所述的一种邻碘苯胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶液B中溶剂与对碘苯胺的质量比为1～10，所述加入催化剂的量相当于对碘苯胺的0.1～0.5倍质量当量数。
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