CN107868055B - 一种马西替坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种马西替坦的制备方法，所述制备方法工艺简便、易控，反应选择性好，产物质量高，适合产业化生产。

Description

一种马西替坦的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及一种马西替坦的制备方法。
背景技术
马西替坦(Macitentan)是瑞士爱可泰隆(Actelion)制药公司开发的一种双重内皮素受体拮抗剂，已经由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成人肺动脉高压，商品名Opsumit。马西替坦的化学结构式如下式I所示：
Figure BSA0000135097050000011
Martin H.Bolli等人，J.Med.Chem.，2012，55，7849-7861，公开了马西替坦的一种通用的制备方法，包括以下步骤：(a)化合物14与化合物13在二甲亚砜(DMSO)中反应，得到化合物15；(b)乙二醇溶解在乙二醇二甲醚(DME)中，加入叔丁醇钾，温度上升到40℃，搅拌10分钟后加入化合物15，100℃反应70小时，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物16，摩尔收率86％；(c)含有氢化钠的四氢呋喃(THF)悬浮液中，分批加入化合物16，搅拌该混合物15分钟，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释，再加入5-溴-2-氯嘧啶，60℃反应2小时，经萃取、浓缩、重结晶纯化，得到化合物17(马西替坦)，摩尔收率88％。该制备方法的化学反应方程式如下：
Figure BSA0000135097050000021
本发明人重复了上述文献的制备方法并进行了分析检测，发现有不足之处：步骤(b)的高温反应时间长，产物需要柱层析纯化，产物纯度低，特别是其中杂质A和杂质B的含量高(杂质A和杂质B的化学结构式如下所示)，引起后续反应副产物增加；步骤(c)，反应温度不易控制，不适合产业化；先生成的化合物16的钠盐在THF中溶解度低、呈悬浮状态，需要加入对环境危害较大的高沸点极性溶剂DMF溶解，混合溶剂的使用增加了溶剂回收和三废处理费用；产物马西替坦的纯度偏低，特别是其中杂质C的含量高(杂质C的化学结构式如下所示)，大于0.5％，不能满足原料药的质量要求。
杂质A：
Figure BSA0000135097050000022
杂质B：
Figure BSA0000135097050000031
杂质C：
Figure BSA0000135097050000032
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新的马西替坦的制备方法，该制备方法可以优化工艺操作，环境友好，适合产业化，获得高质量、高收率的马西替坦。
根据本发明目的，本发明提供了一种式I所示的马西替坦的制备方法，包括以下步骤：将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，得到式I所示的马西替坦，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂或双三甲基硅基胺基锂
式II化合物与5-溴-2-氯嘧啶的摩尔比优选为1∶0.9～1∶3，式II化合物与碱的摩尔比优选为1∶2～1∶5。
所述碱优选为氢化钠或双(三甲基硅基)胺基锂。
所述反应的温度优选为30-65℃。
滴加的操作采用本领域的常规方法，滴加的时间优选为1-8小时。
滴加完毕后的反应的时间优选为2-10小时。
该制备方法在本领域常规的搅拌方式下进行。
该反应完成后，加水淬灭反应，用酸调节pH＝1-4，分层，四氢呋喃相用水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用溶剂重结晶得到马西替坦，重结晶溶剂选自甲醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
配制含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液是在环境温度下进行的。四氢呋喃的用量以该体系能够形成溶液即可；常用地，该溶液的浓度为式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶在环境温度下共同溶解在四氢呋喃中的溶解度的0.5-1倍。
配制式II化合物的四氢呋喃溶液是在环境温度下进行的。四氢呋喃的用量以该体系能够形成溶液即可；常用地，该溶液的浓度为环境温度下式II化合物在四氢呋喃中的溶解度的0.5-1倍。
配制5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液是在环境温度下进行的。四氢呋喃的用量以该体系能够形成溶液即可；常用地，该溶液的浓度为环境温度下5-溴-2-氯嘧啶在四氢呋喃中的溶解度的0.5-1倍。
所述“含有碱的四氢呋喃”可以是“含有碱的四氢呋喃悬浮液”或“含有碱的四氢呋喃溶液”。其中，四氢呋喃的用量以该体系能够形成悬浮液或溶液即可；优选地，碱重量(克)与四氢呋喃体积(毫升)的比为1∶5～1∶25。
现有技术中：制备马西替坦时，先加入式II化合物与氢化钠反应生成式II化合物的钠盐，再加入5-溴-2-氯嘧啶反应，这样的加料方式下，两步操作都会剧烈放热，需要小心操作，温度不易控制，局部易过热；反应需要在混合溶剂中进行，如果使用单一溶剂(例如四氢呋喃)则反应非均相，反应不完全；产物马西替坦的质量差，HPLC纯度小于99.0％，特别是其中杂质C含量大于0.5％，不能满足原料药的质量要求。
与现有技术相比，本发明采用了少量多次的方式加入式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶与碱反应，从而控制了反应能够保持温和、稳定。少量多次的加入方式例如有：将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加加入；或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加加入；或者分别将式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶至少分为三份，再逐份地同时加入二者，多次重复这样的加入操作，直至加完；或者分别将式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶至少分为三份，再逐份地依次加入二者，多次重复这样的加入操作，直至加完；……所述少量多次的加入方式不胜枚举，此处不再一一罗列，其中包括的各种可能的变化是本领域技术人员可以联想的到并理解的，这些可能的变化都应当包含在本发明的保护范围之内。从工艺操作简便、适合产业化的角度考虑，优选地，将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中，或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中。
本发明马西替坦的制备方法具有显著的优点：通过加料方式的改进，采用少量多次的方式加入式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶与碱反应，特别是将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，使得反应始终保持温和、稳定、易控，不易产生式II化合物的钠盐(或钾盐、锂盐)的积累，反应选择性很好，适合产业化；使用了单一溶剂四氢呋喃，不使用高沸点溶剂，简化了溶剂回收和三废处理，成本降低；产物马西替坦质量好、收率高，HPLC纯度≥99.80％，杂质C含量≤0.05％，能满足高质量原料药的要求。
根据本发明目的，本发明进一步提供了马西替坦中间体式II化合物的制备方法，包括以下步骤：式III化合物与乙二醇在碳酸铯存在下进行反应，得到式II化合物
Figure BSA0000135097050000061
优选地，上述式II化合物的制备方法不使用溶剂。
优选地，式III化合物与碳酸铯的摩尔比为1∶1～1∶5，式III化合物与乙二醇的摩尔比为1∶20～1∶200；更优选地，式III化合物与碳酸铯的摩尔比为1∶2～1∶4，式III化合物与乙二醇的摩尔比为1∶40～1∶100。
优选地，上述反应的温度为100～150℃，更优选为110～130℃。
优选地，上述反应的时间为2-5小时。
该制备方法在本领域常规的搅拌方式下进行。
该反应完成后，反应液降温到50℃以下，加水淬灭，用酸调节pH至2-4，经萃取、浓缩、重结晶，得到式II化合物，萃取溶剂例如为乙酸乙酯，重结晶溶剂例如为甲醇或乙酸异丙酯，摩尔收率85-92％。
现有技术中：制备式II化合物时以叔丁醇钾为碱，由于叔丁醇钾与乙二醇反应放热剧烈，所以要小心添加叔丁醇钾，操作复杂，温度不易控制，局部易过热；反应时间长达几十个小时，生产效率低；后处理采用复杂的柱层析纯化，成本增加；产物式II化合物的纯度低，特别是其中杂质A和杂质B的含量高，都大于0.5％。
与现有技术相比，本发明式II化合物的制备方法具有显著的优点：不使用叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂等强碱，而选用碳酸铯为碱，使得反应温和、稳定、易控，工艺操作简便，反应时间缩短至几个小时，反应选择性很好，加之该制备方法不使用溶剂，后处理简单，仅需采用本领域常规后处理方法包括萃取、浓缩、重结晶即可完成产物的分离纯化，三废很少，获得的式II化合物质量高、收率高，HPLC纯度≥99.0％，杂质A含量≤0.20％，杂质B含量≤0.25％；该制备方法适合产业化；式II化合物作为中间体，其质量的提高有利于制备高质量的马西替坦。
本发明中，式III化合物可以商购获得，也可以参照文献公开的方法制备得到，例如J.Med.Chem.，2012，55，P7858。
或者，式III化合物由式IV化合物与式V化合物反应得到
Figure BSA0000135097050000071
式III化合物的上述制备方法中：
式V化合物为钠盐或钾盐；
式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1∶1～1∶8；
反应溶剂为极性非质子溶剂，例如DMF，DMA，DMSO；
反应温度为50～100℃；
反应时间为2～10小时；
反应完全后，蒸馏回收溶剂，残余物用水淬灭，调节pH为6-7，析出固体，过滤，固体干燥脱水，得到粗品，再用甲醇或乙腈重结晶，得到式III化合物，摩尔收率85％以上，HPLC纯度≥99.0％。
在本申请的整个申请文本中使用以下缩写词：
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DME 乙二醇二甲醚
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
LiHMDS 双(三甲基硅基)胺基锂
THF 四氢呋喃
具体实施方式
通过以下实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明内容。
实施例中使用的各种试剂都是商业购买的。
实施例中所述“室温”是指10℃～30℃。
实施例中的分析测试仪器：
AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司)；
LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；
高效液相色谱(HPLC)分析方法如下：
色谱柱：反向硅胶C18；
流动相A：乙腈-水-甲酸(体积比49∶51∶0.1)；
流动相B：乙腈-水-甲酸(体积比85∶15∶0.1)；
检测波长：260nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：20μL；
梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
10 100 0
35 0 100
40 0 100
42 100 0
50 100 0
实施例中，马西替坦制备方法的化学反应方程式如下：
Figure BSA0000135097050000091
实施例1 式III化合物的制备
在10L烧瓶中，加入608g(2mol)式IV化合物、880g(5mol)式V化合物钾盐和5L DMF，氮气保护，升温到70℃，保温反应4小时，减压蒸馏回收3.6L DMF，残余物加入3L水，用盐酸调pH为6-7，析出固体，抽滤，固体干燥脱水得到粗品，用2L乙腈重结晶，得到700g式III化合物，白色固体，摩尔收率86％，HPLC纯度99.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.90(s br，1H)，5.52(s br，1H)，2.94-3.03(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例2 式II化合物的制备
在2000mL烧瓶中，加入40.6g(0.1mol)实施例1制备的式III化合物和250mL乙二醇，搅拌下加入65g碳酸铯，氮气保护下升温到130℃，保温反应5小时。反应液降温到50℃以下，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，用盐酸调节pH至2-3，分层，有机相用100mL水洗涤，分层，有机相浓缩干溶剂，残余物用300mL乙酸异丙酯重结晶，得到38.8g式II化合物，HPLC纯度：99.4％，杂质A含量：0.15％，杂质B含量：0.20％，摩尔收率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例3 式II化合物的制备
在2000mL烧瓶中，加入40.6g(0.1mol)式III化合物和500mL乙二醇，搅拌下加入98g碳酸铯，氮气保护下升温到110℃，保温反应4小时。反应液降温到50℃以下，加入400mL水和300mL乙酸乙酯，用盐酸调节pH至2-3，分层，有机相用100mL水洗涤，分层，有机相浓缩干溶剂，残余物用300mL甲醇重结晶，得到39.6g式II化合物，HPLC纯度：99.5％，杂质A含量：0.12％，杂质B含量：0.20％，摩尔收率：92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例4 式II化合物的制备
在2000mL烧瓶中，加入40.6g(0.1mol)式III化合物和1100mL乙二醇，搅拌下加入32.6g碳酸铯，氮气保护下升温到150℃，保温反应4小时。反应液降温到50℃以下，加入500mL水和300mL乙酸乙酯，用40％柠檬酸水溶液调节pH至3-4，分层，有机相用100mL水洗涤，分层，有机相浓缩干溶剂，残余物用200mL甲醇重结晶，得到37.2g式II化合物，HPLC纯度：99.0％，杂质A含量：0.20％，杂质B含量：0.25％，摩尔收率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5 式II化合物的制备
在2000mL烧瓶中，加入40.6g(0.1mol)实施例1制备的式III化合物和500mL乙二醇，搅拌下加入160g碳酸铯，氮气保护下升温到130℃，保温反应2小时。反应液降温到50℃以下，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，用盐酸调节pH至2-3，分层，有机相用100mL水洗涤，分层，有机相浓缩干溶剂，残余物用300mL甲醇重结晶，得到37.9g式II化合物，HPLC纯度：99.4％，杂质A含量：0.18％，杂质B含量：0.20％，摩尔收率：88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例6 式II化合物的制备
在1000mL烧瓶中，加入40.6g(0.1mol)实施例1制备的式III化合物和115mL乙二醇，搅拌下加入100g碳酸铯，氮气保护下升温到100℃，保温反应5小时。反应液降温到50℃以下，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，用盐酸调节pH至2-3，分层，有机相用100mL水洗涤，分层，有机相浓缩干溶剂，残余物用300mL乙酸异丙酯重结晶，得到37.1g式II化合物，HPLC纯度：99.4％，杂质A含量：0.15％，杂质B含量：0.20％，摩尔收率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例7 式II化合物的制备
在2000mL烧瓶中，加入40.6g(0.1mol)式III化合物和620mL乙二醇，搅拌下加入98g碳酸铯，氮气保护下升温到135℃，保温反应4小时。反应液降温到50℃以下，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，用盐酸调节pH至2-3，分层，有机相用100mL水洗涤，分层，有机相浓缩干溶剂，残余物用300mL乙酸异丙酯重结晶，得到39.6g式II化合物，HPLC纯度：99.4％，杂质A含量：0.20％，杂质B含量：0.20％，摩尔收率：92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例8 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入10g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到45℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)实施例2制备的式II化合物、21.3g5-溴-2-氯嘧啶和200mL四氢呋喃的溶液，滴加时间为3小时，滴加完保温5小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为1-2，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用500mL甲醇重结晶，得到52.3g式I化合物(马西替坦)，HPLC纯度：99.85％，杂质C含量：0.02％，摩尔收率：89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例9 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入12g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到50℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)实施例3制备的式II化合物、29.1g5-溴-2-氯嘧啶和200mL四氢呋喃的溶液，滴加时间为1小时，滴加完保温10小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用30％柠檬酸水溶液调节pH为3-4，分层，四氢呋喃相用100mL饱和食盐水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用150mL乙酸乙酯重结晶，得到53.5g式I化合物(马西替坦)，HPLC纯度：99.80％，杂质C含量：0.04％，摩尔收率：91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例10 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入20g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到35℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)式II化合物、17.4g 5-溴-2-氯嘧啶和200mL四氢呋喃的溶液，滴加时间为8小时，滴加完保温6小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为2-3，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用400mL甲醇重结晶，得到50.0g式I化合物(马西替坦)，HPLC纯度：99.80％，杂质C含量：0.05％，摩尔收率：85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例11 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入8g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到65℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)式II化合物、58g 5-溴-2-氯嘧啶和300mL四氢呋喃的溶液，滴加时间2小时，滴加完保温3小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为2-3，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用400mL甲醇重结晶，得到50.6g式I化合物(马西替坦)，HPLC纯度：99.85％，杂质C含量：0.02％，摩尔收率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例12 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入11.2g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到50℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)实施例6制备的式II化合物、25.3g 5-溴-2-氯嘧啶和200mL四氢呋喃的溶液，滴加时间为3小时，滴加完保温4小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为1-2，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用500mL甲醇重结晶，得到52.9g式I化合物(马西替坦)，HPLC：99.85％，杂质C含量：0.03％，摩尔收率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入10g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到45℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)式II化合物、21.3g 5-溴-2-氯嘧啶和200mL四氢呋喃的溶液，滴加时间为5小时，滴加完保温4小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为2-3，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用500mL甲醇重结晶，得到52.3g式I化合物(马西替坦)，HPLC纯度：99.80％，杂质C含量：0.04％，摩尔收率：89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例14 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中加入1M双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)的四氢呋喃溶液300mL，升温到50℃，搅拌下，滴加含有43.1g(0.1mol)式II化合物、17.4g 5-溴-2-氯嘧啶和200mL四氢呋喃的溶液，滴加时间为5小时，滴加完保温6小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为2-3，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用350mL甲醇重结晶，得到50.0g马西替坦，HPLC纯度：99.80％，杂质C含量：0.03％，摩尔收率：85％。
实施例15 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，在1000mL烧瓶中依次加入10g氢化钠(60％分散于矿物油中)和200mL四氢呋喃，升温到45℃，搅拌下，同时滴加含有43.1g(0.1mol)式II化合物的四氢呋喃溶液200mL和含有21.3g 5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液60mL，滴加时间为5小时，滴加完保温4小时，反应结束。将反应液倾入300mL水中淬灭，保持温度不超过20℃，然后用盐酸调节pH为2-3，分层，四氢呋喃相用100mL水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用500mL甲醇重结晶，得到52.3g式I化合物(马西替坦)，HPLC纯度：99.83％，杂质C含量：0.03％，摩尔收率：89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
对比实施例1 马西替坦的制备
(1)式II化合物的制备
氮气保护下，将58.7g乙二醇溶解在80mL乙二醇二甲醚中，加入8.8g叔丁醇钾，搅拌10分钟，加入10.55g实施例1制备的式III化合物，升温到100℃反应70小时，将该反应液加入到5％柠檬酸水溶液200mL中，用乙酸乙酯120mL×2萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩脱溶剂，得到的粗品用硅胶柱分离(洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到9.65g式II化合物，HPLC纯度：97.8％，杂质A含量：0.70％，杂质B含量：1.20％，摩尔收率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
(2)式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，2.8g氢化钠(60％分散于矿物油中)用正庚烷(含水量小于0.03％)洗涤两次，氮气压滤除去正庚烷，加入200mL四氢呋喃，再分批加入10.0g式II化合物，混合物搅拌15分钟，析出白色固体，加入40mL DMF，搅拌溶清，分批加入5.4g 5-溴-2-氯嘧啶，混合物升温到60℃反应2小时。混合物倒入250mL 10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯300mL×2萃取，有机相合并，用水200mL×2洗涤，分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用甲醇重结晶，得到12.0g式I化合物(马西替坦)，摩尔收率：88％。HPLC纯度：98.7％，杂质C含量：0.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
对比实施例2 式II化合物的制备
氮气保护下，在1000mL四口烧瓶中，加入40g实施例1制备的式III化合物和240mL乙二醇，冰水浴降温至10℃，小心分批加入叔丁醇钾39g，反应放热，控制加料速度保持体系的温度不超过45℃，然后升温到100℃反应16小时，反应完成。反应液冷却到50℃，加入300mL乙酸乙酯和300mL水，用盐酸调节pH＝2-3，分层，有机相用200mL水洗涤，分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，残余物用300mL乙酸异丙酯重结晶，得到32g式II化合物，摩尔收率：75％，HPLC纯度：98.2％，杂质A含量：0.7％，杂质B含量：0.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.47-4.51(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
对比实施例3 式I化合物(马西替坦)的制备
氮气保护下，11.2g氢化钠(60％分散于矿物油中)用正庚烷(含水量小于0.03％)洗涤两次，氮气压滤除去正庚烷，加入800mL四氢呋喃，再分批加入40.0g式II化合物，反应放出氢气，控制加料速度，避免冲料，混合物搅拌15分钟，析出白色固体，再分批加入21.6g5-溴-2-氯嘧啶，反应剧烈放热，混合物升温到40℃，待反应平稳后再升温到50℃，保温反应4小时。混合物倒入500mL 10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯900mL×2萃取，有机相合并，用水400mL×2洗涤，分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用甲醇重结晶，得到43.2g式I化合物(马西替坦)，摩尔收率：80％。HPLC纯度：98.3％，杂质C含量：0.6％，原料式II化合物的含量：0.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.76(m，2H)，4.62-4.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。

Claims (13)

1.一种式Ⅰ所示的马西替坦的制备方法，包括以下步骤：将含有式Ⅱ化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，或者将式Ⅱ化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，得到式Ⅰ所示的马西替坦，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂或双(三甲基硅基)胺基锂
Figure FDA0002253638760000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与5-溴-2-氯嘧啶的摩尔比为1:0.9～1:3，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:2～1:5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30-65℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，滴加的时间为1-8小时，滴加完毕后的反应的时间为2-10小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠或双(三甲基硅基)胺基锂。
6.马西替坦中间体式Ⅱ化合物的制备方法，包括以下步骤：式Ⅲ化合物与乙二醇在碳酸铯存在下进行反应，得到式Ⅱ化合物
Figure FDA0002253638760000012
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，该制备方法不使用溶剂。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物与碳酸铯的摩尔比为1:1～1:5，式Ⅲ化合物与乙二醇的摩尔比为1:20～1:200。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中式Ⅲ化合物与碳酸铯的摩尔比为1:2～1:4，式Ⅲ化合物与乙二醇的摩尔比为1:40～1:100。
10.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为100～150℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中反应的温度为110～130℃。
12.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，反应的时间为2-5小时。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由权利要求6-10中任一项所述制备方法制备得到式Ⅱ化合物。
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