CN105272923A - 一种制备马西替坦的方法 - Google Patents

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李伟
高河勇
陈琳
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Abstract

本发明公开了一种制备马西替坦的方法，所述方法包括如下合成路线：

Description

一种制备马西替坦的方法
技术领域
本发明涉及一种制备马西替坦的方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
马西替坦是瑞士Actelion公司研究开发的一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂，是继波生坦、安立生坦后的内皮素受体拮抗剂，于2013年10月18日获得FDA的批准用于治疗肺动脉高压(PAH)成人患者，PAH是一种慢性、进展性并使人衰弱的疾病，能导致患者死亡或需要肺移植。
马西替坦，商品名为Opsumit，英文名为macitentan，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。
原研专利WO2002053557报道了马西替坦的合成方法：
1)以4-溴苯乙酸甲酯为起始原料制备马西替坦，其合成路线如下所示：
其中，正丙胺基磺酰胺钾盐的合成路线如下：
2)另外，该专利还包含以下合成路线：
从上述合成路线可以看出，先接正丙胺基磺酰胺，再接价格便宜的乙二醇，其实是不经济的，会导致生产成本增加，不能理想地满足工业化制备马西替坦的要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种制备马西替坦的方法，以更好地满足工业化制备马西替坦的要求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备马西替坦的方法，是以5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶和乙二醇为起始原料，经醚化、亲核取代后与5-溴-2-氯嘧啶反应制得马西替坦，包括如下步骤：
a)使化合物1：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶与化合物2：乙二醇在有机溶剂和碱的作用下，进行醚化反应，制得化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇；
b)使化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇与化合物4：正丙胺基磺酰胺钾盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺；
c)使化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺与化合物6：5-溴-2-氯嘧啶在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物7：马西替坦；
其合成路线如下所示：
另一种制备马西替坦的方法，是以5-溴-2-氯嘧啶和乙二醇为起始原料，先制得2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇，再经醚化、亲核取代反应制得马西替坦，包括如下步骤：
A)使化合物6：5-溴-2-氯嘧啶与化合物2：乙二醇在有机溶剂和碱的作用下，进行醚化反应，制得化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇；
B)使化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇与化合物9：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶；
C)使化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶与化合物4：正丙胺基磺酰胺钾盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物7：马西替坦；
其合成路线如下所示：
上述的有机溶剂均选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃。
上述的碱均选自钠氢、叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钠、钠、锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种，优选为钠氢、叔丁醇钾、钠或碳酸铯。
上述的醚化反应的温度为0～80℃，优选为0～30℃。
上述的亲核取代反应的温度为0～30℃，优选为20～30℃。
上述的缩合反应的温度为0～80℃，优选为0～50℃。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性进步：
1、操作简单、反应条件温和、对设备要求低；
2、所用原料价廉易得，生产成本低，易于规模化生产；
总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产马西替坦的要求，具有显著性工业应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案作进一步详细、完整地说明。
实施例1：
a)制备化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇
在50mL三口瓶中加入10mLN,N-二甲基甲酰胺和1.0g钠氢(60％)，搅拌下冰盐水冷却至0℃，滴加0.62g乙二醇(化合物2)，加毕搅拌10min；控温在0℃滴加15mLN,N-二甲基甲酰胺与3g5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(化合物1)配成的溶液，滴毕，搅拌反应5h；缓慢加入30mL饱和氯化铵溶液，加毕，搅拌10min；用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×30mL水洗；5g无水硫酸镁干燥有机层；于40℃水浴旋蒸，残留物用乙酸乙酯和石油醚过柱，即得到2.5g化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇；
[M+H]+＝329；
1HNMR(CDCl3)：δ3.80～3.84(2H,m),δ4.46～4.50(2H,m),δ7.12～7.22(2H,m),δ7.59～7.65(2H,m),δ8.47(1H,s)。
b)制备化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺
在50mL三口瓶中加入3.3g化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇、15mL二甲基亚砜、2.1g丙胺基磺酰胺钾盐(化合物4)，于室温下搅拌反应48h；加入30mL水，加毕，搅拌10min；用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×30mL水洗；5g无水硫酸镁干燥有机层；于40℃水浴旋蒸，残留物用乙酸乙酯和石油醚过柱，即得到3.1g化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺；
[M+H]+＝431；
1HNMR(CDCl3)：δ0.96(3H,t),δ1.60(2H,m),δ2.98(2H,t),δ3.81～3.85(2H,m),δ4.46～4.51(2H,m),δ5.67(1H,s),δ6.88(1H,s),δ7.14～7.24(2H,m),δ7.61～7.67(2H,m),δ8.48(1H,s)。
c)制备化合物7：马西替坦
在250mL三口瓶中加入80mL四氢呋喃和0.80g钠氢(60％)，在搅拌条件下，少量分批加入4.3g化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，加毕，搅拌30min，滴加15mLN,N-二甲基甲酰胺与2.1g5-溴-2-氯嘧啶(化合物6)配成的溶液；滴毕，逐渐升温至回流，搅拌回流反应2h；缓慢加入100mL水，用稀盐酸调pH至中性，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×30mL水洗；10g无水硫酸镁干燥有机层；于40℃水浴旋蒸，残留物加入40mL甲醇重结晶，即得5.1g白色固体：马西替坦(化合物7)；
[M+H]+＝587；
1HNMR(CDCl3):δ0.97(3H,t),δ1.60(2H,m),δ2.97(2H,t),δ4.61～4.66(2H,m),δ4.72～4.76(2H,m),δ5.67(1H,s),δ6.87(1H,s),δ7.17～7.22(2H,m),δ7.59～7.63(2H,m),δ8.49(1H,s),δ8.52(1H,s)。
实施例2：
A)制备化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇
在100mL三口瓶中加入50mL四氢呋喃、2.1g5-溴-2-氯嘧啶(化合物6)、4.3g苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯及3.3g碳酸铯，搅拌1h；加入11g乙二醇(化合物2)和3.3g碳酸铯，于室温下搅拌反应10h；缓慢加入100mL水，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×30mL水洗；5g无水硫酸镁干燥有机层；于40℃水浴旋蒸，残留物用乙酸乙酯和石油醚过柱，即得1.4g油状物化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇；
[M+H]+＝219；
1HNMR(CDCl3)：δ3.90～3.96(2H,m),δ4.43～4.47(2H,m),δ8.52(2H,s)。
B)制备化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶
在100mL三口瓶中加入25mLN,N-二甲基甲酰胺和1.6g钠氢(60％)，在搅拌下冰盐水冷却至0℃，滴加2.2g化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇，加毕，搅拌10min；控温在0℃滴加15mLN,N-二甲基甲酰胺与6g5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(化合物9)配成的溶液，滴毕，搅拌反应5h；缓慢加入60mL饱和氯化铵溶液，加毕搅拌10min；用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×50mL水洗；10g无水硫酸镁干燥有机层；于40℃水浴旋蒸，残留物用乙酸乙酯和石油醚过柱，即得5.5g化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶；
[M+H]+＝485；
1HNMR(CDCl3)：δ3.88～3.94(2H,m),δ4.45～4.52(2H,m),δ7.13～7.23(2H,m),δ7.62～7.68(2H,m),δ8.48(1H,s),δ8.53(2H,s)。
C)制备化合物7：马西替坦
在100mL三口瓶中加入4.9g化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶、20mL二甲基亚砜、2.1g丙胺基磺酰胺钾盐(化合物4)，于室温下搅拌反应48h；加入50mL水，加毕，搅拌10min；用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×50mL水洗；10g无水硫酸镁干燥有机层；于40℃水浴旋蒸，残留物加入40mL甲醇重结晶，即得4.9g白色固体：马西替坦(化合物7)；
[M+H]+＝587；
1HNMR(CDCl3):δ0.97(3H,t),δ1.60(2H,m),δ2.97(2H,t),δ4.61～4.66(2H,m),δ4.72～4.76(2H,m),δ5.67(1H,s),δ6.87(1H,s),δ7.17～7.22(2H,m),δ7.59～7.63(2H,m),δ8.49(1H,s),δ8.52(1H,s)。
综上实验可见：本发明所述方法具有操作简单、反应条件温和、对设备要求低、所用原料价廉易得、生产成本低、易于规模化生产等诸多优点，符合工业化制备马西替坦的生产要求，具有工业应用价值。
最后有必要在此说明的是：
以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备马西替坦的方法，其特征在于，以5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶和乙二醇为起始原料，经醚化、亲核取代后与5-溴-2-氯嘧啶反应制得马西替坦，包括如下步骤：
a)使化合物1：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶与化合物2：乙二醇在有机溶剂和碱的作用下，进行醚化反应，制得化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇；
b)使化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇与化合物4：正丙胺基磺酰胺钾盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺；
c)使化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺与化合物6：5-溴-2-氯嘧啶在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物7：马西替坦；
其合成路线如下所示：
2.一种制备马西替坦的方法，其特征在于，以5-溴-2-氯嘧啶和乙二醇为起始原料，先制得2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇，再经醚化、亲核取代反应制得马西替坦，包括如下步骤：
A)使化合物6：5-溴-2-氯嘧啶与化合物2：乙二醇在有机溶剂和碱的作用下，进行醚化反应，制得化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇；
B)使化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇与化合物9：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶在有机溶剂和碱的作用下进行缩合反应，制得化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶；
C)使化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶与化合物4：正丙胺基磺酰胺钾盐在有机溶剂中进行亲核取代反应，制得化合物7：马西替坦；
其合成路线如下所示：
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂均选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的碱均选自钠氢、叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钠、钠、锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醚化反应的温度为0～80℃。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的亲核取代反应的温度为0～30℃。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的缩合反应的温度为0～80℃。
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