CN102731491A - 一种阿齐沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法。本发明将式II所示化合物在非质子性溶剂中与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯发生缩合环化反应得到式I所示阿齐沙坦中间体；也可在上述反应体系中加入有机碱以提高反应速度。本发明所述式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法具有收率高、成本低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种阿齐沙坦中间体的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有降压作用。美国专利US5583141报道了阿齐沙坦中间体1-[(2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，该方法将2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到上述阿齐沙坦中间体；其反应式如下：
这个方法的主要缺点为收率低（收率仅为23%），产物需要柱层析纯化。
随后，Journal of Medicinal Chemistry 39(26)5228-5235(1996)报道了一个相似的制法，使用氯甲酸-2-乙基己酯代替上述氯甲酸乙酯，虽然收率有所提高（52%），但是由于所用氯甲酸-2-乙基己酯价格昂贵，不易得到，增加了合成成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题为提供一种高收率的式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种结构如式I所示化合物的制备方法，其中，R为C1-C4烷基，结构如式II所示的化合物与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯在非质子性溶剂中发生缩合环化反应，生成式I所示化合物。
上述制备方法中，所述R为C1或C2烷基。
所述式II化合物与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量比为1:1～5。
所述非质子性溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氧六环或DMF。
所述反应温度为-20℃~150℃。
优选地，所述反应温度为0℃~100℃。
最优选，所述反应温度为50℃~70℃。
优选地，所述反应体系中还包含有机碱。在上述反应体系中，有机碱的加入可加快反应速度，并使得所述反应在室温下即可进行。
所述有机碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
当在反应体系中加入有机碱时，其加入量应满足以下条件：所述式II化合物与所述有机碱的物质的量比为1:0.1～3，优选物质的量比为1：1。
上述制备方法中，所述式II所示化合物可由式III所示腈基衍生物与羟胺加成制备而得（参考文献Journal of Medicinal Chemistry39(26)5228-5235(1996)），反应式如下：
本发明的另一个目的在于提供一种阿齐沙坦的制备方法，其步骤如下：
（1）由上述制备方法制备得到式I所示阿齐沙坦中间体；
（2）步骤（1）所得阿齐沙坦中间体在氢氧化钠作用下发生水解反应，得阿齐沙坦。参考文献Journal of Medicinal Chemistry 39(26)5228-5235(1996)。
步骤(2)所述水解反应的反应式如下：
本发明还提供了结构式如式IV所示阿齐沙坦酯的制备方法，其步骤如下：
（1）由上述制备方法制备得阿齐沙坦；
（2）步骤（1）所得阿齐沙坦与4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应，得阿齐沙坦酯。参考文献Journal of Medicinal Chemistry39(26)5228-5235(1996)。
步骤（2）所述酯化反应的反应式如下：
本发明所提供的式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法收率可达81%，远远高于现有技术制备该化合物的最高收率（52%）。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，收率的计算公式为：收率=产物（式I化合物）摩尔数/原料（式II化合物）摩尔数×100%。
实施例1
将1.0g（2.25mmol）2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到50ml三口瓶中，用20ml四氢呋喃溶解后，加入0.37g（2.25mmol）N,N’-羰基二咪唑，加热回流（温度为66℃左右）反应16小时，冷却，减压蒸除溶剂，向剩余物加入30ml水，用二氯甲烷（30ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物0.74g，收率为70%。
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实施例2
将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到250ml三口瓶中，用100ml四氢呋喃溶解后，加入3.7g（22.5mmol）N,N’-羰基二咪唑和3.4g（22.5mmol）1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），加热回流（温度为66℃左右）反应6小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入100ml水，用二氯甲烷（100ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得式I所示化合物8.6g，收率：81%。
实施例3
将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物)加入到250ml三口瓶中，用100ml乙腈溶解，加入3.7g（22.5mmol）羰基二咪唑和3.4g（22.5mmol）DBU，室温下搅拌反应过夜，减压蒸除溶剂，向剩余物加入100ml水，用二氯甲烷（100ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物7.9g，收率：75%。
实施例4
将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到250ml三口瓶中，用80ml二氯甲烷溶解，加入5.0g（49.5mmol）三乙胺，降温至-20℃，滴加溶有8.2g（27.8mmol）三光气的二氯甲烷溶液20ml，保温反应30min，撤去冰浴，自然升至室温反应过夜。TLC监控反应完全。向反应液中加入100ml水，分液，二氯甲烷液分别用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物7.2g，收率：68%。
实施例5
将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到250ml三口瓶中，用100ml四氢呋喃溶解，加入10.9g（67.5mmol）羰基二咪唑和3.4g（22.5mmol）DBU，加热回流（温度为66℃左右）反应6h，减压蒸除溶剂，向剩余物加入100ml水，用二氯甲烷（100ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物8.2g，收率：78%。
实施例6
将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯加入到250ml三口瓶中，用100ml四氢呋喃溶解，加入18.2g（112.5mmol）羰基二咪唑和3.4g（22.5mmol）DBU，加热回流（温度为66℃左右）反应6h，减压蒸除溶剂，向剩余物加入水（100ml），用二氯甲烷（100×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物8.6g，收率：81%。
实施例7
将5.0g（11.3mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到100ml三口瓶中，用80ml甲苯溶解，加入5.5g（33.9mmol）羰基二咪唑和1.72g（11.3mmol）DBU，加热回流（温度为110℃左右）反应3h，TLC监控反应完全。减压蒸除溶剂，向剩余物加入100ml水，用二氯甲烷（80ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物3.85g，收率：73%。
实施例8
将5.0g（11.3mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到100ml三口瓶中，用60ml DMF溶解，加入9.1g（56.5mmol）羰基二咪唑和1.72g（11.3mmol）DBU，加热到150℃反应2h，TLC监控反应完全。减压蒸除溶剂，向剩余物加入100ml水，用二氯甲烷（80ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物3.65g，收率：70%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种结构如式I所示化合物的制备方法，其中，R为C1-C4烷基，其特征在于，结构如式II所示的化合物与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯在非质子性溶剂中发生缩合环化反应，生成式I所示化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为C1或C2烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量比为1:1～5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氧六环或DMF。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-20℃~150℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0℃~100℃。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃~70℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应体系中还包含有机碱。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为DBU、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242305A (zh) * | 2013-05-11 | 2013-08-14 | 威海迪之雅制药有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| CN103554031A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-02-05 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 阿齐沙坦中间体的制备方法 |
| CN103588764A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-19 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体 |
| CN103588765A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-19 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 |
| CN103880830A (zh) * | 2013-03-22 | 2014-06-25 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿齐沙坦的新合成方法 |
| CN104119279A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-10-29 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 制备2-乙氧基-1-{[2`-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-1h-苯并咪唑-7-羧酸的新方法 |
| CN104230910A (zh) * | 2014-09-16 | 2014-12-24 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1067890A (zh) * | 1991-06-27 | 1993-01-13 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物，其制备及应用 |
-
2012
- 2012-07-04 CN CN201210230667.1A patent/CN102731491B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1067890A (zh) * | 1991-06-27 | 1993-01-13 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物，其制备及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHRISTOPHER G. LEVINS ET AL: "Efficient Phosphonium-Mediated Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 10, no. 9, 9 April 2008 (2008-04-09), pages 1755 - 1758 * |
| SHUJI KITAMURA ET AL: "Orally Active GPIIb/IIIa Antagonists: Synthesis and Biological Activities of Masked Amidines as Prodrugs of 2-[(3S)-4-[(2S)-2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-3-(2-methoxy-2- oxoethyl)-2-oxopiperazinyl]acetic Acid", 《CHEM. PHARM. BULL.》, vol. 49, no. 3, 31 December 2001 (2001-12-31), pages 268 - 277 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103880830A (zh) * | 2013-03-22 | 2014-06-25 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿齐沙坦的新合成方法 |
| CN103880830B (zh) * | 2013-03-22 | 2017-01-18 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种阿齐沙坦的合成方法 |
| CN103242305A (zh) * | 2013-05-11 | 2013-08-14 | 威海迪之雅制药有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| CN103242305B (zh) * | 2013-05-11 | 2018-02-27 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| CN103554031A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-02-05 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 阿齐沙坦中间体的制备方法 |
| CN103588764A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-19 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体 |
| CN103588765A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-19 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 |
| CN103588765B (zh) * | 2013-11-11 | 2016-01-13 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 |
| CN104119279A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-10-29 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 制备2-乙氧基-1-{[2`-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-1h-苯并咪唑-7-羧酸的新方法 |
| CN104119279B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-01-02 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 制备2‑乙氧基‑1‑{[2’‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1h‑苯并咪唑‑7‑羧酸的方法 |
| CN104230910A (zh) * | 2014-09-16 | 2014-12-24 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法 |
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