CN103588764A - 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,具体涉及阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体。本发明提供了一种合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,另外,本发明还提供了一种阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体及其制备方法。本发明在合成过程中,先引入阿齐沙坦酯的醇片段,先形成阿齐沙坦酯的部分,再合成环合结构片段,反应过程中避免了阿齐沙坦酸结构中羰基二咪唑结构存在活性氢发生副反应导致的产率降低的问题,反应产率得到了大幅提高,使得成品纯化更为容易,特别适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体。
背景技术
阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil、INN、代码TAK-491)是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂,具有降压和中枢神经作用。为阿齐沙坦的前体药物,2010年4月28日,日本武田制药公司(Takeda)所研发的该药物完成了三期临床试验,2011年获得美国FDA批准,该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂,可单独使用或与其它降血压药物一起使用,被视作坎地沙坦酯的下一代产品。
现有技术,例如专利CN1946717,CN102344415和CN102731491中,阿齐沙坦酯的制备均是如下式所示,先制备获得阿齐沙坦酸后制备成酯,
这种反应路线中,由于阿齐沙坦酸结构中羰基二咪唑结构存在活性氢,成酯的过程中很容易发生副反应,副产物增加且收率过低。
发明内容
为解决以上问题,本发明提供新的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,解决合成阿齐沙坦酯收率低,副产物多的问题。
合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,具体包括如下步骤:
1)、将式(5)所示的化合物水解获得式(4)所示的化合物:
R3是烷基、芳基或芳烷基;
2)、将式(4)所示的化合物与式(6)所示的化合物反应,制备获得式(3)所示的化合物:
其中,X是离去基团;
3)、将式(3)所示的化合物与羟胺反应,制备获得式(2)所示的化合物:
4)、将式(2)所示的化合物合环反应制备获得阿齐沙坦酯或其盐:
进一步的,所述的步骤1)式(5)的R3是甲基、乙基、丙基、苯基或苯甲基。
进一步的所述的步骤2)中的式(6)化合物中X为卤素或羟基,步骤2)是在碱性试剂存在,有机溶剂的条件下进行。
进一步的,所述式(6)化合物中X为氯,步骤2)在碳酸钾和丙酮体系中进行反应。
更进一步的,所述步骤4)为将式(2)所示的化合物与氯甲酸酯反应并关环制备获得阿齐沙坦酯或其盐;或将式(2)所示的化合物与羰基二咪唑、碳酸酯、碳酸酯酸酐或光气反应制备获得阿齐沙坦酯或其盐。
另外,本发明还提供了一种阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体。
式(3)所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体:
另外,本发明还提供了一种阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法。
式(3)所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,包括如下步骤:
a、将式(5)所示的化合物水解获得式(4)所示的化合物:
R3是烷基、芳基或芳烷基;
b、将式(4)所示的化合物与式(6)所示的化合物在碱性试剂存在,有机溶剂的条件
下进行反应,制备获得式(3)所示的化合物:
X是离去基团,X为卤素或羟基。
进一步的,所述式(6)化合物中X为氯,步骤b是在碳酸钾和丙酮体系中进行。
本发明所述的阿齐沙坦酯的盐包括但不限于钠盐、钾盐,所述的成盐反应是本领域常规技术,也可参考CN1946717中所述的方法。
本发明在合成过程中,先引入阿齐沙坦酯的醇片段,先形成阿齐沙坦酯的部分,再合 成环合结构片段,反应过程中避免了阿齐沙坦酸结构中羰基二咪唑结构存在活性氢发生副反应导致的产率降低的问题,反应产率得到了大幅提高,使得成品纯化更为容易,特别适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明,均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂,如无特殊说明均为市场购得。
所述百分比浓度若无特别说明均为质量/体积(W/V)百分比浓度或体积/体积(V/V)百分比浓度。
式(5),R3是烷基、芳基或芳烷基,为市场购得。
实施例1
1)式(4)化合物的制备
向500mL反应釜中加入159g甲醇、24.2g式(5)甲酯化合物,搅拌10分钟,滴加入10%氢氧化钠溶液,滴完加热回流反应2小时。降至室温,加入500g水,2N盐酸调pH值至中性,析出固体,过滤,水洗,干燥得式(4)化合物,收率95.6%。
2)式(3)化合物的制备
将式(4)化合物16.2g,碳酸钾8.8g加入丙酮200mL中,缓慢滴加入式(6)化合物6.0g,加完室温搅拌反应10小时。过滤除去不溶物,母液浓缩至干得式(3)化合物,收率86.2%。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.43(3H,m),2.07(3H,m),4.64(2H,m),4.92(2H,s)5.54(2H,d),6.93(2H,d),7.20(1H,m),7.30(1H,m),7.45(6H,m),7.71(1H,d),3)式(2)化合物的制备
盐酸羟氨53.2g,碳酸氢钠85.3g加入二甲亚砜400mL中,常温搅拌1小时,加入式(3)化合物18.8g,加热至90℃反应24小时,加入800ml水,2N盐酸调pH值至中性,析出固体,过滤水洗,干燥得式(2)化合物,收率90.1%。
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.43(3H,m),2.07(3H,m),4.64(2H,m),4.92(2H,s)5.54(4H,d),6.93(2H,d),7.20(1H,m),7.30(1H,m),7.45(6H,m),7.71(1H,d),9.19(1H,s)
4)阿齐沙坦酯的制备
将式(2)化合物15.2g加入二甲基亚砜200mL中,加入羰基二咪唑6.1g,加热至50℃反应2小时,冷至室温,加入200mL水,搅拌析出固体,过滤,水洗,干燥得阿齐沙坦酯, 收率98.2%g。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.45(3H,m),2.18(3H,m),4.54(2H,m),4.92(2H,s)5.66(2H,d),6.98(2H,d),7.12(1H,m),7.20(2H,m),7.38(1H,d),7.56(1H,d),7.83(3H,m),7.85(1H,d)。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,其特征在于:所述的步骤1)式(5)的R3是甲基、乙基、丙基、苯基或苯甲基。
3.根据权利要求1所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,其特征在于:所述的步骤2)中的式(6)化合物中X为卤素或羟基,步骤2)是在碱性试剂存在,有机溶剂的条件下进行。
4.根据权利要求3所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,其特征在于:所述式(6)化合物中X为氯,步骤2)在碳酸钾和丙酮体系中进行反应。
5.根据权利要求1-4任一所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法,其特征在于:所述步骤4)为将式(2)所示的化合物与氯甲酸酯反应并关环制备获得阿齐沙坦酯或其盐;或将式(2)所示的化合物与羰基二咪唑、碳酸酯、碳酸酯酸酐或光气反应制备获得阿齐沙坦酯或其盐。
8.权利要求7所述式(3)所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,其特征在于:所述式(6)化合物中X为氯,步骤b是在碳酸钾和丙酮体系中进行。
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