JP5815507B2

JP5815507B2 - １−メチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの精製のためのプロセス

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Publication number: JP5815507B2
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Description

本発明は、殺菌剤の産生において、中間体として有用である、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を含む化合物の産生のプロセスにおける改善に関する。より具体的には、本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを含む化合物を処理する方法に関する。

前記３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＤＦＰＡ−式Ｉの化合物）は、殺菌剤の産生のために使用することができ、これは、例えば、国際公開特許第ＷＯ０３／７４４９１号、第ＷＯ０４／３５５８９号、第ＷＯ０３／７０７０５号、第ＷＯ０７／１７４５０号、第ＷＯ０６／１２０２１９号、および第ＷＯ０６／８７３４３号に説明されている。

殺菌剤は、一般的に大量に産生される。例えば、殺菌剤であるクロロタロニルは、２００５年に、２３，０００メートルトンを上回る量で産生されている。殺菌剤が産生される規模を考慮すると、産生プロセスへのいかなる改善も、大幅な費用の節約となり得る。

ＤＦＰＡは、多くの殺菌剤の産生における重要な中間体である。ＤＦＰＡの合成のための方法は、例えば、上記の文書、および国際公開特許第ＷＯ２００８／１４５２５７号といった他のものから既知である。しかしながら、ＤＦＰＡの産生のための既知のプロセスは、殺菌活性成分の産生において、後のプロセスへ進めるための最適な純度の生成物を常にもたらすわけではない。特に、我々は、ＤＦＰＡに存在する不純物が、対応する酸塩化物を作製する際、および殺菌剤の産生のさらなる下流プロセスにおいて、ターリングの問題を引き起こす可能性があることを見出した。酸塩化物の産生のためのプロセスは、例えば、国際公開特許第ＷＯ０４／３５５８９号に説明されている。

我々は、驚くべきことに、ＤＦＰＡのエステル前駆体を塩基で処理することが、ＤＦＰＡから対応する酸塩化物を作製する際に、ターリングを実質的に低減することを見出した。

したがって、本発明は、式ＩＩＩの化合物を処理するためのプロセスであって、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させるステップと、その後、式ＩＩＩの化合物および塩基を分離するステップと、を含む、プロセスを提供する。

式ＩＩＩの化合物を得、式ＩＩＩの化合物をＤＦＰＡおよびその類似体に変換するためのプロセスは、例えば、国際公開特許第ＷＯ２００８／１４５２５７号に説明されている。

式ＩＩＩの化合物は、水と非混和性である有機溶媒に容易に溶解し、かつそれ自体で水と非混和性である。したがって、例えば、アルカリ水といった、水溶性である塩基を使用することは、式ＩＩＩの化合物および塩基が、相分離によって簡便に分離することを可能にする。

したがって、さらなる実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を、例えば、洗浄するといった、処理するための方法であって、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
ａ）式ＩＩＩの化合物を水性塩基と接触させるステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物および塩基を分離するステップと、を含む、方法を提供する。

式ＩＩＩの化合物および塩基は、水相を除去することによって、分離することができる。これは、例えば、水相および有機相の重力分離の後、水相の除去によって、達成することができる。かかる技術は、当業者に公知である。

塩基は、水溶液として式ＩＩＩの化合物に添加されてもよく、または、塩基および水が、式ＩＩＩの化合物に別々に添加されてもよく、例えば、水を添加した後に、塩基を添加してもよい。好ましくは、塩基は、水溶液として式ＩＩＩの化合物に添加される。使用される水の量は、好ましくは、良好な混合効率を可能とするのに十分な量である。当業者は、この目的のための水の好適な量を容易に選択することができるであろう。

塩基の量は、好ましくは、式ＩＩＩの化合物の著しい加水分解を引き起こすことなく、多量の不純物が除去されるように選択される。例えば、使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の量に対して、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３モル当量未満、またはさらには０．２モル当量未満の塩基であってもよい。使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の量に対して、０．００１、０．０１、０．０５、０．０９モル当量を上回る、または０．１モル当量を上回る塩基であってもよい。例えば、使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の量に対して、０．０５から１モル当量の塩基、例えば、式ＩＩＩの化合物に対して、０．０５から０．９、０．０５から０．８、０．０５から０．７、０．０５から０．６、０．０５から０．５、０．０５から０．４、０．０５から０．３、０．０５から０．２モル当量の塩基、例えば、式ＩＩＩの化合物に対して、０．１から０．８、０．１から０．７、０．１から０．６、０．１から０．５、０．１から０．４、０．１から０．３、または０．１から０．２モル当量の塩基であってもよい。好ましくは、使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物に対して、０．１から０．５モル当量、例えば、０．１から０．３モル当量の塩基である。

例えば、水性塩基を使用する際、式ＩＩＩの化合物への添加の前の水相における塩基強度は、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、８％、５％、４％、３％未満、または２％未満であってもよい。使用される塩基強度は、０．０１％、０．１％、０．３％、０．８％を上回る、またはさらには１％を上回ってもよい。好ましくは、塩基強度は、１５％未満である。例えば、塩基強度は、０．０１％から５０％、０．０１から３０％、０．１から２５％、０．１から１５％、０．５から１５％の範囲であってもよい。塩基強度は、塩基および水の合計質量で除算した、塩基の質量を指す。

例えば、水性塩基を使用する際、式ＩＩＩの化合物への添加の前の水相における塩基の濃度は、１２．５Ｍ、１０Ｍ、７．５Ｍ、５Ｍ、２．５Ｍ、２Ｍ、１．５Ｍ、１Ｍ、０．５Ｍ未満、または０．２５Ｍ、または０．１Ｍ未満であってもよい。使用される塩基の量は、０．００１Ｍ、０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍを上回る、例えば、０．１Ｍを上回ってもよい。濃度は、０．０１Ｍから１２．５Ｍ、０．０１から８Ｍ、０．１Ｍから５Ｍ、０．１から３．５Ｍ、または０．５Ｍから３Ｍの範囲であってもよい。

塩基は、好ましくは、水溶性塩基、例えば、アルカリといった、水非混和性塩基である。塩基は、好ましくは、無機塩基である。例えば、塩基は、水に溶解した際、水酸化物イオンを形成するものである。好ましくは、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｓｒ、およびＢａ、特にＮａまたはＫのうちのいずれかの塩である。塩基は、炭酸塩または水酸化物塩、好ましくは、水酸化物塩であってもよい。具体的な例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、特にＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。通常、一種のみの塩基が採用されるが、本方法は、二種以上の塩基を使用して実施されてもよい。

式ＩＩＩの化合物は、溶媒および式ＩＩＩの化合物を含む溶液として提供されてもよい。溶媒は、好ましくは、水非混和性有機溶媒である。「水非混和性」という用語は、本発明に係るプロセスの条件下で、有機溶媒が水と混合される際、２つの分離液相が形成されることを意味する。

好適な有機溶媒としては、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、任意にハロゲン化された炭化水素溶媒、またはエーテル溶媒が挙げられる。前記定義において、ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素、および／または塩素である。「任意にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒」の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンが挙げられる。トルエン、および混合キシレンを含む、キシレンが好ましい。

「ケトン溶媒」の例は、メチルイソブチルケトンである。「任意にハロゲン化された炭化水素溶媒」の例は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、および四塩化炭素であり、より好ましいものは、シクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサンである。好ましい「エーテル溶媒」は、ジオキサンである。

式ＩＩＩの化合物を塩基と接触させるステップは、式ＩＩＩの化合物を塩基と混合するステップを含むことができる。本プロセスがバッチプロセスである際、混合は、例えば、機械的スターラーを使用して達成することができる。本プロセスが連続プロセスである際、混合は、例えば、静的混合器を使用して達成することができ、例えば、式ＩＩＩの化合物は、塩基が式ＩＩＩの化合物に添加された後、またはその間に、一連の静的撹拌器を介して送給されてもよい。上で言及したとおり、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物および水非混合性有機溶媒を含む溶液として、提供されてもよい。

例えば、混合することを含む、接触させるステップは、−２５から８０℃、例えば、０から６０℃、例えば、１０から４０℃、例えば、１５から３５℃、例えば、１５から３０℃、例えば、２０から３０℃の範囲の温度で実施することができる。接触させるステップは、周囲温度で簡便に実施されてもよい。

例えば、混合することを含む、接触させるステップの継続時間は、１秒を上回る、例えば、１分を上回る、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００分を上回る、またはさらには１１０分を上回ってもよい。例えば、混合するステップの継続時間は、１秒から４８時間、１から５００分、１から３００分、１から２００分、１０から１５０分、例えば、３０から１５０分であってもよい。

本方法は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。

本発明のさらなる態様において、式ＩＩＩの化合物を、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
アルカリ水で洗浄するステップを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様において、式ＩＩＩの化合物を洗浄する方法を提供し、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
ａ）式ＩＩＩの化合物および水非混和性有機溶媒を含む溶液を提供するステップと、
ｂ）水性塩基を前記溶液に添加するステップと、
ｂｂ）水相と有機相とを混合するステップと、
ｂｂｂ）水相を除去するステップと、を含み、
塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３であり、
ステップｂ）の混合物における塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の量に対して、０．１から０．５モル当量である。

本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物の産生のためのプロセスにおいて、反応物として使用するための式ＩＩＩの化合物を精製する方法を提供し、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）

（式中、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
上に記載される式ＩＩＩの化合物を処理するステップを含む。

本発明は、式ＩＩＩの化合物を処理する前に、式ＩＩの化合物を、

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、共に独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）、例えば、国際公開特許第ＷＯ２００８／１４５２５７号に記載されるように、メチルヒドラジンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む、式ＩＩＩの化合物を産生するステップを含むことができ、例えば、式ＩＩの化合物を、水および水非混和性有機溶媒の存在下で、メチルヒドラジンと反応させてもよい。

したがって、本発明のさらなる態様において、
ｉ．式ＩＩＩの化合物を産生するステップであって、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
式ＩＩの化合物を、

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、共に独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
メチルヒドラジンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ｉｉ．上に記載される式ＩＩＩの化合物を処理するステップと、を含む、プロセスを提供する。

本発明は、式ＩＩＩの化合物を処理した後、式Ｉの化合物を産生するステップを含むことができ、

（式中、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
例えば、国際公開特許第ＷＯ２００８／１４５２５７号および第ＷＯ０４／３５５８９号に記載されるように、式ＩＩＩの化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を提供するステップを含む。

式ＩＩＩの化合物の加水分解は、例えば、国際公開特許第ＷＯ２００８／１４５２５７号に記載されるように、
ｃ）
ｃ１）塩基を添加して、式Ｉの化合物のアニオンを形成することと、
ｃ２）酸を添加して、式Ｉの化合物を形成することと、
によって、当該化合物を原位置で鹸化し、式Ｉの化合物の形成をもたらすステップ
を実施することによって、達成することができる。

したがって、さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を産生する方法を提供し、

（式中、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
ｉｉ．上に記載するように、式ＩＩＩの化合物を処理するステップと、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
ｉｉｉ．式ＩＩＩの化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を産生するステップと、を含む。

本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物を産生する方法を提供し、

（式中、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
ｉ．式ＩＩＩの化合物を産生するステップであって、

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、共に独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
メチルヒドラジンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ｉｉ．上に記載される式ＩＩＩの化合物を処理するステップと、
ｉｉｉ．式ＩＩＩの化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を提供するステップと、を含む。

さらなる態様において、本発明は、式ＩＶの化合物を産生する方法を提供し、

（式中、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２であり、
Ａは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される、１つから３つの基によって、それぞれ任意に置換される、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキリデン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１つから３つの置換基によって任意に置換されるフェニルである）

式Ｉの化合物を産生するステップと、

（本発明に従い、式中、Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦＨ_２である）
ｉｖ）式Ｉの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式Ｖの化合物と反応させるステップと、

Ｈ₂Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｄ（Ｖ）
（式中Ａ、Ｂ、およびＤは、式ＩＶの化合物に関して定義されるとおりである）
を、含む。

式ＩＶの化合物は、好ましくは、式ＶＩの化合物（イソピラザム）、式ＶＩＩの化合物（セダキサン）、式ＶＩＩＩの化合物、式ＩＸの化合物（ペンチオピラド）、式Ｘの化合物（ビキサフェン）、式ＸＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＩＩの化合物、または式ＸＩＩＩの化合物である。

ステップｉｖ）は、例えば、国際公開特許第ＷＯ２００４／０３５５８９号または第ＷＯ２００９／１３５８６０号に記載される、既知の方法に従って、実施されてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＳＦ_４、ＤＡＳＴ、デオキソフルオル、または臭化チオニルといった、ハロゲン化剤で処理され、酸ハロゲン、例えば、酸塩化物を提供することができ、次いで、これは、例えば、−１０℃から３０℃で、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはＤＭＦといった溶媒中の、好適な塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＥｔ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、またはＫ_２ＣＯ_３の存在下で、式Ｖの化合物と反応させることができる。

イソピラザム、セダキサン、ペンチオピラド、フルキサピロキサド、およびビキサフェンが、既知の殺菌剤である。式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、国際公開特許第ＷＯ２００７／０４８５５６号から既知であり、式ＸＩＩの化合物は、例えば、国際公開特許第ＷＯ２０１０／０００６１２号から既知であり、式ＸＩＩＩの化合物は、例えば、国際公開特許第ＷＯ２００８／０５３０４４号から既知である。

上記の置換基の定義に挙げるアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。好ましいプロセスにおいて、Ｒ^１および／またはＲ^３は、エチルである。好ましいプロセスにおいて、Ｒ^２は、ＣＦ_２Ｈである。

式ＩＩの化合物は、アルコキシ基−Ｏ−Ｒ^３によって置換される二重結合に関して、２つの異性体、Ｅ−およびＺ−異性体で生じる。双方の異性体またはその混合物は、本発明に係るプロセスにおいて使用することができる。

プロセスステップｉおよびｉｉｉの特定の実施形態を、以下でより詳細に説明する。これらの実施形態は、国際公開特許第ＷＯ２００８／１４５２５７号に説明されるプロセスステップａ）およびｂ）に対応する。

プロセスステップｉ：
ステップｉにおいて、メチルヒドラジンは、式ＩＩの化合物に対して、等モル量で、準等モル量で、または超過して使用することができ、好ましくは、メチルヒドラジンは、等モル量で使用される。したがって、メチルヒドラジン：式ＩＩの化合物のモル比は、好ましくは、１：０．８から１：１．２である。

一実施形態において、メチルヒドラジンは、３５％（ｗ／ｗ）または４０％（ｗ／ｗ）水溶液といった、水溶液の形態で使用される。

好ましくは、溶媒は、上に記載する式ＩＩＩの化合物の処理中に使用されるものと同一である。

式ＩＩの化合物は既知であるか、または、文献内で既知のプロセスと同様に調製することができる。例えば、かかる化合物は、国際公開特許第ＷＯ９３／１１１１７号に記載されるものに基づく、３−オキソ−カルボン酸エステルから調製することができる。

プロセスステップｉは、好ましくは、−２０℃から５０℃、好ましくは、０℃から５０℃、特に１０℃から２５℃の温度範囲で行われる。

プロセスステップｉの反応時間は、一般的に、１５分から４８時間、好ましくは１５分から１８時間、より好ましくは１５分から５時間または１時間から５時間である。前記ステップは、正常圧、上昇圧、または減圧で行うことができる。一実施形態において、前記ステップは、正常圧で行われる。

一実施形態において、塩基は、プロセスステップｉで使用される。塩基は、好ましくは、水酸化物、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨといった無機塩基から選択される。選好される塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨといった水酸化物であり、特に好ましいものは、ＮａＯＨである。

塩基がステップｉで使用される際、式ＩＩの化合物に対して、好ましくは少なくとも１当量の水が反応の開始時に添加され、より好ましくは、少なくとも１０当量の水が添加され、より好ましくは１０から３０当量の水が添加される。

塩基がプロセスステップｉで使用される際、反応の開始時に添加される水と有機溶媒との間のモル比は、好ましくは２０：１から１：２０、より好ましくは１０：１から１：１０である。一実施形態において、前記モル比は、１０：１から１：１である。本発明に係るこのモル比は、ステップｉの縮合反応による、式ＩＩの化合物の消費によって形成される水を含まない。式ＩＩの化合物に対して、最大で１当量の水が形成され得る。

塩基を使用して、ステップｉを実施する実施例は、
−メチルヒドラジンおよび塩基を含む水溶液を調製することと、
−有機溶媒中の式ＩＩの化合物の溶液を調製することと、
−双方の溶液を混合することと、を含む。

前記実施形態において、メチルヒドラジンおよび塩基を含む水溶液は、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の溶液に添加することができ、逆もまた同様である。一実施形態において、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の溶液は、メチルヒドラジンおよび塩基を含む水溶液に添加される。

好ましくは、塩基は、ステップｉにおいて、使用される式ＩＩの化合物に対して、０．１から０．５当量の量で存在する。

別の好ましい実施形態において、プロセスｉは、塩基を添加することなく実施される。本実施形態において、１：０．８から１：１．２、好ましくは１：１のメチルヒドラジン：式ＩＩの化合物のモル比を有することが好ましい。メチルヒドラジンの有機溶媒に対するモル比は、好ましくは１：１から１：２０、より好ましくは１：１から１：５、さらにより好ましくは１：１から１：２である。メチルヒドラジン３５％の有機溶媒に対する質量比は、好ましくは１：１から１：２０、より好ましくは１：１から１：５、さらにより好ましくは１：１から１：１．５である。式ＩＩの化合物の有機溶媒に対するモル比は、好ましくは１：１から１：２０、より好ましくは１：１から１：５、さらにより好ましくは１：２から１：４である。式ＩＩの化合物の有機溶媒に対する質量比は、好ましくは１：１から１：２０、より好ましくは１：１から１：５、さらにより好ましくは１：１から１：２である。

本実施形態において、−２０℃から５０℃、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは０℃から２５℃、および特に１０〜２５℃で本プロセスを実施することが好ましい。

ステップｉで塩基を使用しない場合、３５％（ｗ／ｗ）または４０％（ｗ／ｗ）水溶液といったメチルヒドラジンの水溶液を使用する場合、いかなる余分な水も添加する必要はない。しかしながら、４０％ｗ／ｗのメチルヒドラジンを出発材料として使用する場合、十分な水を添加して、メチルヒドラジンを３５％ｗ／ｗに希釈することが好ましい。

本実施形態に係るステップｉの実施例は、
−水および有機溶媒中にメチルヒドラジンを含む溶液を調製することと、
−有機溶媒中の式ＩＩの化合物の溶液を調製することと、
−双方の溶液を混合することと、を含む、プロセスステップである。

前記実施形態において、メチルヒドラジンを含む溶液は、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の溶液に添加することができ、逆もまた同様である。一実施形態において、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の溶液は、メチルヒドラジンを含む溶液に添加される。

プロセスステップｉｉｉ：
プロセスステップｉｉｉ、式ＩＩＩの化合物の加水分解は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を単離することなく行ってもよい（式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物は、原位置で使用される）。これは、特に殺菌剤の大規模産生を考慮すると、大幅な費用の節約をもたらす。ステップｉｉｉは、ステップｃ）、例えば、ｃ１）（アルカリ鹸化）またはステップｃ２）（酸鹸化）に説明されるとおりに行うことができる。

プロセスステップｃ１）：
ステップｃ１）は、２つのサブステップ：ｉ）塩基を添加することによる、式Ｉの化合物のアニオン（「アニオン」）の形成、およびｉｉ）後に酸を添加することによる、式Ｉの化合物（「遊離酸」）の形成に分割することができる。

塩基は、好ましくは、水酸化物、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨといった、無機塩基から選択される。選好される塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨといった水酸化物であり、特に好ましいものは、ＮａＯＨである。

アニオン形成のための塩基の好適な量は、例えば、式ＩＩＩの化合物に対して、少なくとも１当量、好ましくは１から５当量、より好ましくは１から３当量である。

アニオンの形成は、好ましくは、４０℃から１００℃、特に４０℃から７０℃の温度範囲で行われる。アニオン形成の反応時間は、一般的に、１５分から４８時間、好ましくは１５分から１８時間、より好ましくは１５分から５時間または１から５時間である。前記アニオン形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。

アニオンの形成後、前記アニオンは、典型的に、反応混合物の水相に存在する。本発明の好ましい実施形態において、水相は、酸を添加する前に、有機相から単離される。

本発明の一実施形態において、酸を添加して、水相のｐＨを７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下の値に調節する。

好適な酸は、塩酸もしくは硫酸といった無機酸、または、ギ酸、酢酸、もしくはプロピオン酸といった有機酸である。無機酸が選好され、塩酸が特に選好される。

酸は、好ましくは、５０℃から９５℃、特に８０℃から９５℃の温度範囲で添加される。

遊離酸の形成の反応時間は、一般的に、１５分から４８時間、好ましくは１５分から１８時間、より好ましくは１５分から５時間または１から５時間である。前記遊離酸の形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。

塩基は、塩基の量が、式ＩＩの化合物の量に対して、少なくとも１当量、好ましくは１から５当量、より好ましくは１から３当量で存在するように、アニオン形成のために添加される。

酸を添加して、水相のｐＨを７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下の値に調節することができる。

プロセスステップｃ２）：
プロセスステップｃ２）において、式Ｉの化合物（「遊離酸」）は、酸鹸化によって直接形成される。

ステップｃ２）で使用される酸は、典型的に、塩酸もしくは硫酸といった無機酸、または、ギ酸、酢酸、もしくはプロピオン酸といった有機酸である。無機酸が選好され、塩酸が特に選好される。

酸の好ましい量は、式ＩＩＩの化合物に対して、少なくとも０．０１当量、より好ましくは０．０１から５当量、さらにより好ましくは１から５当量、最も好ましくは１から３当量である。

遊離酸の形成は、好ましくは、４０℃から１００℃、特に４０℃から６０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、一般的に、１５分から４８時間、好ましくは１５分から１８時間、より好ましくは１５分から５時間または１から５時間である。前記遊離酸の形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。

プロセスステップｃ１）またはｃ２）の実施後の式Ｉの化合物の単離：
上に説明する典型的なプロセス条件の下、式Ｉの化合物は沈殿し、プロセスステップｃ１）またはｃ２）を実施した後に、容易に単離することができる。これは、典型的に、冷却、その後、濾過することによって行われる。

メチルヒドラジンは、水性希釈形態で使用することができ、これは、実質的に純粋な形態でメチルヒドラジンを使用することよりも、有害性が少ない。

図１ａおよび１ｂは、実施例Ｐ１およびＰ２に従って産生された３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のクロマトグラムを示す。図１ａは、エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが塩基で処理されていない、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のクロマトグラムを示す。図１ａおよび１ｂは、実施例Ｐ１およびＰ２に従って産生された３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のクロマトグラムを示す。図１ｂは、表１の実験２に従って、エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが塩基で処理される、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のクロマトグラムを示す。矢印は、不純物に対応するピークの位置を示す。不純物に対応するピークは、図１ｂに示されるクロマトグラムには存在しないことが分かる。不純物に隣接した大きなピークは、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に対応する。

実施例Ｐ１：エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製
５０．０ｇのキシレンおよび４．７ｇの水に希釈した０．２５モルのメチルヒドラジン４０％の溶液を調製した。１００．０ｇのキシレン中、０．２５モルの２−［１−エトキシ−メト−（Ｚ）−イリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルの溶液を、２０〜２５℃の温度で３０〜６０分にわたって、メチルヒドラジンに添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応塊の相を分離した。

実施例Ｐ２：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
Ｐ１で得た有機相に、１９ｇの水および０．５１モルのＮａＯＨ３０％を添加し、６０〜６５℃に加熱した。反応塊を６０〜６５℃で４５分撹拌した。反応混合物の相を６０〜６５℃で分離した。アルカリ水相（生成物相）を、８０〜８５℃の２０．０ｇの水および０．５４モルのＨＣｌ３２％の溶液に添加した。反応塊を５〜１０分にわたって８０〜８５℃で撹拌した。懸濁液を８０〜８５℃から０〜５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、結晶を４２．５ｇの水で２回洗浄した（０℃、置換洗浄）。生成物を減圧下６０℃で乾燥させた。

実施例３：エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを塩基で洗浄する効果
ゲル浸透クロマトグラフィを使用して、実施例Ｐ２の生成物におけるオリゴマー不純物の存在を検出した。保持時間５．９３′でのピークは、生成物の色に強く相関し、かつ後の化学反応におけるターリングおよび性能問題に相関する、不純物に起因する。このピークの低減は、実施例Ｐ２に従う３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製の前に、表１に示される実施例Ｐ１の生成物（エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート）を洗浄することによって達成された。

「初期塩基強度」は、エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートへの添加の前の水溶液における塩基の強度を指す。

「塩基量（モル当量）」は、エチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのモル量に対する、塩基のモル量を示す。

保持時間５．９３′での関心対象のピークは、％ｗ／ｗとして報告され、隣接する主ピーク、即ち、式Ｉの化合物の応答係数を使用して較正される。

表１において、説明される洗浄のすべては、約２０〜２５％の濃度のキシレン中のエチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの粗溶液で行った。この処理は、４０〜１２０分間、周囲温度で、説明される塩基を使用して行われた。分析は、実施例Ｐ２に従って、その後に産生された式Ｉの生成物で行われる。

対照（表１の実験１）および処理された材料（表１の実験２）のクロマトグラムを、図１ａおよび１ｂに示す。

塩基によるエチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの処理はまた、その後に産生された式Ｉの生成物の色における、視覚的改善ももたらす。表２は、塩基で処理されたエチル３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートから産生された、式Ｉの生成物の色の定性的評価を示す。

また、純度の増加は、ＨＰＬＣを使用して確認されてもよい。

比較実施例：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のナトリウム塩のキシレン洗浄
少量の実施例Ｐ２の生成物のナトリウム塩の粗水溶液を、同量のキシレンで簡単に洗浄した。次いで、相を分離した。キシレン相はほぼ無色のままであったが、水相は色の変化がなく、オリゴマー除去がなかったことを示す。

Claims

式ＩＩＩの化合物をアルカリ水で洗浄するためのプロセスであって、

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
ａ）水性塩基を水溶液として式ＩＩＩの化合物に添加するか、あるいは塩基および水を式ＩＩＩの化合物に別々に添加することにより、式ＩＩＩの化合物を水性塩基と接触させるステップと、
ｂ）水相を除去することにより、前記式ＩＩＩの化合物および前記塩基を分離するステップと、を含む、プロセス。
ステップａ）で使用される塩基の量は、前記式ＩＩＩの化合物の量に対して、１モル当量以下である、請求項１に記載のプロセス。
ステップａ）で使用される塩基の量は、前記式ＩＩＩの化合物の量に対して、０．１から０．５モル当量である、請求項１または２に記載のプロセス。
前記塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩である、請求項１から３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記塩基は、水酸化物または炭酸塩である、請求項４に記載のプロセス。
式Ｉの化合物の産生のためのプロセスにおいて、反応物として使用するための式ＩＩＩの化合物を精製する方法であって、

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）

（式中、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
請求項１から５のいずれか１項に定義されるように、式ＩＩＩの化合物を洗浄するステップを含む、方法。
ｉ．式ＩＩＩの化合物を産生するステップであって、

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
式ＩＩの化合物を、

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、共に独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
メチルヒドラジンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ｉｉ．請求項１から６のいずれか１項に定義されるように、式ＩＩＩの化合物を洗浄するステップと、
ｉｉｉ．前記式ＩＩＩの化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を産生するステップと、

（式中、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
を含む、プロセス。
ｉ．式ＩＩＩの化合物を産生するステップであって、

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
式ＩＩの化合物を、

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、共に独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
塩基を添加することなくメチルヒドラジンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ｉｉ．請求項１から６のいずれか１項に定義されるように、式ＩＩＩの化合物を洗浄するステップと、
を含む、プロセス。
式ＩＶの化合物を産生する方法であって、

（式中、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈであり、
Ａは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される、１つから３つの基によって、それぞれ任意に置換される、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１つから３つの置換基によって任意に置換されるフェニルである）
請求項７に定義されるように、式Ｉの化合物を産生するステップと、

（式中、Ｒ²は、ＣＦ₂Ｈである）
ｉｖ）前記式Ｉの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式Ｖの化合物と反応させるステップと、

（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、前記式ＩＶの化合物に関して定義されるとおりである）
を含む、方法。
前記式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物（イソピラザム）、式ＶＩＩの化合物（セダキサン）、式ＶＩＩＩの化合物、式ＩＸの化合物（ペンチオピラド）、式Ｘの化合物（ビキサフェン）、式ＸＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＩＩの化合物、または式ＸＩＩＩの化合物である、請求項９に記載のプロセス。
Ｒ¹は、エチルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載のプロセス。